Résumé des Caractéristiques du Produit

Flutamide .................................................................................................................................... 250,00 mg

1 comprimé 3 fois par jour toutes les 8 heures si possible, en traitement continu.

Dans les cas d’altération de la fonction hépatique, le traitement chronique par Eulexine doit être utilisé uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfice / risque. Des tests de la fonction hépatique doivent être pratiqués avant le début du traitement. Si les transaminases sériques du patient sont deux à trois fois supérieures aux valeurs normales, le traitement par Eulexine ne doit pas être instauré.

Des cas d’anomalies des transaminases, de jaunisse cholestatique, de nécrose hépatique et d’encéphalopathie hépatique ont été rapportés avec l’utilisation d’Eulexine. Ainsi, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés (voir rubrique 4.8.). Les atteintes hépatiques sont généralement réversibles après l’arrêt du traitement. Cependant, des cas de décès suite à une atteinte hépatique grave associée à l’utilisation d’Eulexine ont été rapportés. Des tests biologiques appropriés de la fonction hépatique doivent être pratiqués une fois par mois chez tous les patients pendant les 4 premiers mois puis régulièrement ou dès l’apparition du premier symptôme / signe de dysfonctionnement hépatique (par ex. prurit, urine foncée, anorexie persistante, jaunisse, sensibilité au niveau du quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux inexpliqués). Le traitement par Eulexine doit être interrompu si le patient présente des signes biologiques d’atteinte hépatique ou de jaunisse clinique en l’absence de métastases hépatiques confirmées par biopsie, ou si les transaminases sériques sont deux à trois fois supérieures aux valeurs normales chez les patients sans signes pathologiques.

Eulexine doit être utilisé prudemment chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Eulexine peut entraîner des taux plasmatiques élevés en testostérone et en œstradiol, ce qui peut donner lieu à une rétention liquidienne. Dans les cas graves, ceci peut donc entraîner un risque accru d’angor et d’insuffisance cardiaque. Par conséquent, Eulexine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire. Eulexine peut aggraver les œdèmes ou les gonflements de chevilles chez les patients sujets à ces affections.

Une hausse du taux d’œstradiol peut prédisposer aux événements thromboemboliques.

Eulexine 250 mg, comprimé est indiqué uniquement chez les patients de sexe masculin. Des mesures contraceptives doivent être adoptées durant le traitement.

Les hommes recevant un traitement prolongé par Eulexine en l’absence de castration chimique ou chirurgicale doivent se soumettre à un spermogramme effectué à intervalle régulier.

En cas de cyanose, rechercher une méthémoglobinémie et une sulfhémoglobinémie. Le traitement sera interrompu si la méthémoglobinémie est supérieure à 5 % ou si la sulfhémoglobinémie est supérieure à 1 %.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né.

Aucune interaction n’a été observée entre Eulexine et le leuproréline. Cependant, en cas d’association d’Eulexine avec un agoniste de la LHRH, les effets indésirables éventuels de chaque médicament doivent être pris en compte.

Un allongement du temps de prothrombine a été observé chez des patients recevant un traitement par anti-vitamine K (AVK) après le début d’un traitement par Eulexine. Une surveillance rapprochée du temps de prothrombine ou INR (International Normal Ratio) est donc recommandée et un ajustement de la posologie d’AVK peut s’avérer nécessaire en cas de prise concomitante d’Eulexine.

Des cas d’augmentation des concentrations de théophylline plasmatique ont été rapportés.

L’administration concomitante avec d’autres médicaments potentiellement hépatotoxiques doit être instaurée uniquement après une évaluation attentive du rapport bénéfice/ risque.

En raison des toxicités hépatiques et rénales potentielles connues du produit, il convient d’éviter toute consommation excessive d’alcool.

Aucune étude n’a été réalisée chez la femme enceinte ou allaitante. Dans les études chez l’animal, la toxicité de reproduction est liée à l’activité anti-androgène de ce principe actif (voir rubrique 5.3)

Eulexine peut être néfaste au fœtus en cas d’administration à une femme enceinte. Dans les études sur la reproduction menée chez l’animal, la toxicité du flutamide a été associée à l’activité anti-androgène de cette molécule. Une baisse de la survie à 24 heures a été observée chez la progéniture de rates traitées par flutamide à des doses de 30, 100 ou 200 mg/kg/jour (environ 3, 9 et 19 fois la dose humaine) pendant la gestation. Une légère augmentation de variations minimes du développement des sternèbres et des vertèbres a été observée chez les fœtus des rates aux deux doses les plus élevées. Une féminisation des mâles est également apparue aux deux doses les plus élevées. Une baisse du taux de survie a été observée chez la progéniture de lapins recevant la dose la plus élevée (15 mg/kg/jour, soit l’équivalent de 1,4 fois la dose humaine). Aucune étude n’a été menée chez la femme enceinte ou allaitante. Par conséquent, la possibilité qu’Eulexine nuise au fœtus en cas d’administration à une femme enceinte ou qu’il soit présent dans le lait maternel des femmes allaitantes doit être considéré.

Les effets indésirables les plus fréquents associés à Eulexine sont : gynécomastie et/ou tension mammaire, parfois accompagnée d’une galactorrhée. Ces effets disparaissent habituellement dès l’arrêt du traitement ou réduction de posologie.

Eulexine présente un faible potentiel d’atteinte cardiovasculaire. En comparaison au diéthylstilbestrol, cette atteinte s’est avérée significativement inférieure.

Les effets indésirables les plus fréquents relatifs à l’association d’Eulexine et d’un agoniste de la LHRH sont : bouffées de chaleur, baisse de la libido, impuissance, diarrhée, nausées et vomissements. À l’exception des diarrhées, ces effets indésirables sont connus lors du traitement par agonistes de la LHRH à une fréquence comparable.

L’incidence élevée de gynécomastie observée sous Eulexine en monothérapie était nettement inférieure à celle observée sous Eulexine en association. Dans les essais cliniques, aucune différence significative en terme d’incidence de gynécomastie n’a été observée entre les groupes Placebo – et Eulexine - Agoniste de la LHRH.

Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classification des systèmes d’organe	Monothérapie	En association avec un agoniste de la LHRH
Investigations
Fréquent :	Anomalies transitoires de la fonction hépatique
Rare :		Élévation de l’urée sanguine, élévation de la créatinine sérique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare :	Lymphœdème	Anémie, leucopénie, thrombocytopénie
Très rare :		Anémie hémolytique, anémie mégaloblastique, méthémoglobinémie, sulfhémoglobinémie
Affections du système nerveux
Rare :	Sensations vertigineuses, céphalées	Engourdissement, état confusionnel, nervosité
Affections oculaires
Rare :	Vision floue
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare :		Symptômes pulmonaires (par exemple, dyspnée), pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :		Diarrhée, nausées, vomissements
Fréquent :	Diarrhée, nausées, vomissements
Rare :	Troubles abdominaux non spécifiques, brûlure d’estomac, constipation	Troubles abdominaux non spécifiques
Affections du rein et des voies urinaires
Rare :		Symptômes urogénitaux
Très rare :		Modification de la couleur de l’urine en couleur ambre ou vert-jaune
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare :	Prurit, ecchymoses	Rash
Très rare :	Réactions de photosensibilisation	Réactions de photosensibilisation, érythème, ulcères, nécrolyse épidermique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rare :		Symptômes neuromusculaires
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent :	Augmentation de l’appétit
Rare :	Anorexie	Anorexie
Très rare :		Hyperglycémie, aggravation du diabète sucré
Infections et infestations
Rare :	Zona
Néoplasme bénin, malin et non précisé (incluant kystes et polypes)
Très rare :	Cancer du sein chez l’homme*
Affections vasculaires
Très fréquent :		Bouffées de chaleur
Rare :	Bouffées de chaleur	Hypertension
Fréquence indéterminée :		Thromboembolie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent :	Fatigue
Rare :	Œdème, faiblesse, malaise, soif, douleur thoracique	Œdème, irritation au site d’injection
Affections du système immunitaire
Rare :	Syndrome de type lupus
Affections hépatobiliaires
Fréquent :	Hépatite
Peu fréquent :		Hépatite
Rare :		Anomalie hépatique fonctionnelle, jaunisse
Très rare :		Ictère cholestatique, encéphalopathie hépatique, nécrose des cellules hépatiques, hépatotoxicité ayant une issue fatale
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent :	Gynécomastie et/ou douleur mammaire, galactorrhée	Baisse de la libido, impuissance
Peu fréquent :		Gynécomastie
Rare :	Baisse de la libido, réduction de la production de spermatozoïdes
Affections psychiatriques
Fréquent :	Insomnie
Rare :	Anxiété, dépression	Dépression, anxiété

*Quelques cas de tumeurs malignes du sein chez l’homme ont été observés chez des patients prenant des comprimés d’Eulexine. Il s’agissait de cas d’aggravation d’un nodule préexistant initialement décelé trois à quatre mois avant le début de la monothérapie par Eulexine chez un patient présentant une hypertrophie prostatique bénigne. Après excision, celui-ci a été diagnostiqué comme un carcinome intracanalaire peu différencié. L’autre cas observé concernait une gynécomastie et un nodule décelés, respectivement deux et six mois après l’initiation de la monothérapie par Eulexine pour le traitement d’un carcinome prostatique avancé. Neuf mois après l’initiation du traitement, le nodule a été excisé et diagnostiqué comme une tumeur intracanalaire invasive modérément différenciée, de stade T4N0M0, G3.

Des altérations micronodulaires du corps mammaire peuvent peu fréquemment survenir.

Une augmentation de la testostérone sérique peut apparaître au début du traitement par Eulexine seul ; par ailleurs, des bouffées de chaleur et des modifications capillaires peuvent apparaître.

Suite à la commercialisation d’Eulexine, des cas d’insuffisance rénale aiguë, de néphrite interstitielle et d’ischémie myocardique ont été rapportés à une fréquence indéterminée.

Des essais cliniques ont été menés avec le flutamide à des doses allant jusqu’à 1 500 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 36 semaines sans aucun effet indésirable grave rapporté. Ces effets indésirables incluaient gynécomastie, tension mammaire et des élévations des ASAT.

La dose unique de flutamide généralement associée à des symptômes de surdosage ou jugés potentiellement comme menaçant le pronostic vital n’a pas été établi. Comme le flutamide est hautement lié aux protéines plasmatiques, la dialyse ne semble pas être justifiée comme traitement de surdosage.

Comme pour toute prise en charge d’un surdosage, quelque soit le médicament, l’administration de plusieurs médicaments de façon concomitante devra être prise en compte. Une prise en charge adaptée, notamment par la surveillance fréquente des signes vitaux et l’observation étroite du patient, est indiquée. Un lavage gastrique peut être envisagé.

Le flutamide est un anti-androgène pur non stéroïdien. Il agit en bloquant les récepteurs androgéniques prostatiques.

Le flutamide est dépourvu d'action sur les hormones gonadotropes et corticosurrénaliennes.

Le flutamide est rapidement absorbé et métabolisé. Son pic plasmatique est atteint en 2 heures environ. Il est excrété principalement par voie urinaire. 4,2 % seulement de la dose ingérée sont retrouvés dans les fèces après 72 heures.

Le métabolite actif est l'hydroxyflutamide. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 6 heures chez le sujet jeune et de 8 heures chez le sujet âgé.

Le métabolite urinaire majeur est le 2-amino-5-nitro-4 (trifluorométhyl) phénol.

La liaison du flutamide et de l'hydroxyflutamide aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 94%.

Des études animales en vue de déterminer la tolérance après administration de doses répétées ont été réalisées pendant des durées allant jusqu'à 6 semaines, chez le singe, jusqu'à 52 semaines chez le rat et jusqu'à 78 semaines chez le chien. Les doses quotidiennes administrées par voie orale allaient jusqu'à 90 mg/kg chez le singe, jusqu'à 40 mg/kg chez le chien et 180 mg/kg chez le rat, correspondant à 1,5 à 1,8 fois la dose utilisée chez l'homme. Outre une perte de poids et une anorexie, observées dans toutes les espèces animales, des vomissements ont été mis en évidence chez le chien et le singe. Tous les autres examens cliniques se sont avérés normaux. Les autopsies ont montré une réduction du volume de la prostate, des testicules et des vésicules séminales, associée à une suppression de la spermatogénèse correspondant aux effets anti-androgènes du flutamide. On a observé une augmentation du poids du foie chez le rat et le chien et une élévation des transaminases chez le chien, sans modification morphologique correspondante. Chez le rat, on a observé la survenue d'adénomes au niveau des cellules interstitielles testiculaires, liés au médicament (mais non dose-dépendants).

Cet effet est en rapport avec le mécanisme d'action du flutamide et est spécifique de l'espèce.

Dans une étude à long terme chez le rat, on a retrouvé un accroissement dose-dépendant de la fréquence des adénomes ou des carcinomes des glandes mammaires.

L'action du flutamide sur la fertilité et sur le développement de la progéniture a fait l'objet d'études chez le rat. Des études complémentaires de la tératogénicité ont été réalisées chez le lapin. Les effets observés sont dus à l'action anti-androgénique du flutamide. Une extrapolation de ces effets à l'homme n'est pas adaptée dans le cadre de l'indication clinique du produit: cancer de la prostate.

Lactose, laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdale, stéarate de magnésium