Résumé des Caractéristiques du Produit

· Réversion des effets hypnotiques et sédatifs d’une anesthésie générale induite et/ou maintenue par des benzodiazépines chez des patients hospitalisés.

· Réversion d’une sédation par benzodiazépines lors d’interventions à but diagnostique et thérapeutique chez des patients en ambulatoire ou hospitalisés.

· Pour la réversion de la sédation induite par les benzodiazépines chez l’enfant à partir de 1 an.

En soins intensifs

· Pour neutraliser les effets centraux des benzodiazépines, afin de rétablir une respiration spontanée.

· Pour le diagnostic et le traitement des intoxications ou surdosage avec principalement ou uniquement des benzodiazépines.

4.2. Posologie et mode d'administration

Flumazenil Teva doit être administré par voie intraveineuse par un anesthésiste ou un médecin expérimenté.

Flumazenil Teva peut être administré en injection ou en perfusion (Instructions pour la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6).

Flumazenil Teva peut être utilisé de façon concomitante avec d’autres mesures de réanimation.

Ce médicament est à usage unique. Il doit faire l’objet d’un contrôle visuel avant utilisation et ne doit être utilisé que si la solution est claire et sans particules.

Adultes :

Anesthésie

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg administrée par voie IV en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n’est pas obtenu dans les 60 secondes, une dose supplémentaire de 0,1 mg peut être injectée et renouvelée par intervalles de 60 secondes, jusqu’à la dose maximale de 1,0 mg. La dose totale habituelle est de 0,3 à 0,6 mg, cependant des variations interindividuelles peuvent être observées en fonction de la dose de benzodiazépines administrée et des caractéristiques du patient.

Soins intensifs

Si la somnolence revient, une perfusion intraveineuse de 0,1 à 0,4 mg/h peut être utile. La vitesse de la perfusion doit être ajustée individuellement en fonction du degré de conscience désiré.

Si l’état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas d’amélioration significative après administration de doses répétées, il faut présumer que l’intoxication n’est pas dû à des benzodiazépines.

La perfusion devra être arrêtée toutes les six heures afin de vérifier si la sédation réapparaît.

Afin d’éviter les symptômes de sevrage chez les patients traités de façon prolongée avec de fortes doses de benzodiazépines en soins intensifs, la dose de flumazénil doit être adaptée individuellement et l’injection doit être lente (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

En l’absence de donnée sur l’utilisation du flumazénil chez les patients âgés, il faut considérer que cette population est généralement plus sensible aux effets des médicaments et doit donc être traitée avec la prudence requise.

Enfants de plus de 1 an

Pour la réversion de la sédation induite par les benzodiazépines chez des enfants de plus de 1 an, la dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg (jusqu’à 0,2 mg), administrée par voie IV en 15 secondes. Si un degré de conscience satisfaisant n’est pas obtenu après 45 secondes, d’autres injections de 0,01 mg/kg (jusqu’à 0,2 mg par injection) peuvent être administrées et répétées à intervalles de 60 secondes, si nécessaire (au maximum 4 administrations supplémentaires) jusqu’à une dose totale maximale de 0,05 mg/kg ou 1 mg en fonction de la dose la plus faible. La dose doit être ajustée individuellement en fonction de la réponse du patient. Aucune donnée n’est disponible concernant la sécurité et l'efficacité de l'administration répétée de flumazénil chez les enfants en cas de réapparition de la sédation.

Enfants de moins de 1 an

Les données sur l’utilisation du flumazénil chez les enfants âgés de moins d’un an sont insuffisantes. Par conséquent le flumazénil ne doit être administré chez les enfants de moins d’un an seulement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Patients insuffisant rénal ou hépatique

Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique, l’élimination du flumazénil peut être retardée (voir rubrique 5.2) et par conséquent un ajustement prudent de la dose est recommandé. Il n’est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients insuffisants rénaux.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au flumazénil ou à l'un des excipients.

· Patients ayant reçu des benzodiazépines pour une pathologie présentant un risque vital (par exemple, contrôle de la pression intracrânienne ou état de mal épileptique).

· Dans les cas des intoxications mixtes associant des benzodiazépines avec des antidépresseurs tricycliques et/ou tétracycliques, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par les effets protecteurs des benzodiazépines.

· En présence de symptômes autonomes (anticholinergiques), neurologiques (anormalités motrices) ou cardiovasculaires causés par une grave intoxication aux tricycliques/tétracycliques, le flumazenil ne doit pas être utilisé pour inverser l'effet des benzodiazépines.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le patient doit être étroitement surveillé pendant une durée appropriée (ECG, pouls, oxymétrie, vivacité et autres signes vitaux tels que la fréquence cardiaque, respiratoire et la tension).

Le flumazenil inverse spécifiquement les effets des benzodiazépines. Par conséquent si le patient ne revient pas à lui, une autre étiologie doit être envisagée.

Quand il est utilisé en anesthésie, à la fin d'une intervention chirurgicale, le flumazénil ne doit pas être administré tant que les effets des myorelaxants périphériques n'ont pas été totalement inversés.

Le flumazénil ayant une durée d'action souvent plus courte que celle des benzodiazépines, une réapparition de la sédation peut survenir. Les patients devront donc rester sous surveillance préférentiellement en soins intensifs jusqu'à ce que les effets des benzodiazépines aient disparu.

Chez les patients à risque, il convient d’évaluer si les avantages de la sédation au moyen de benzodiazépines sont supérieurs aux inconvénients que présente un réveil rapide. Chez certains patients (par exemple, avec problèmes cardiaques), le maintien d'un certain niveau de sédation peut être préférable à un réveil trop rapide.

Une injection rapide de fortes doses (supérieures à 1mg) de flumazénil doit être évitée chez des patients recevant un traitement chronique aux benzodiazépines car cela peut provoquer des symptômes de sevrage.

Chez les patients souffrant d'anxiété préopératoire ou ayant des antécédents de crises d'anxiété chroniques ou occasionnelles, la dose de flumazénil doit être soigneusement adaptée.

La douleur postopératoire doit être prise en compte.

Lors du traitement de malades ayant reçu un traitement prolongé avec des doses élevées de benzodiazépines, le bénéfice de l'utilisation de flumazénil doit être soigneusement pesé face au risque éventuel de symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Si, malgré un ajustement soigneux de la dose, des symptômes de sevrage aux benzodiazépines surviennent, il est possible d'y remédier par l'administration d'une dose individuelle de 5mg de diazepam ou 5mg de midazolam par injection intraveineuse lente.

En raison du risque de réapparition de la sédation et de dépression respiratoire, les enfants préalablement traités par midazolam doivent être surveillés pendant au moins 2 heures après l'administration de flumazénil. En cas de sédation par d'autres benzodiazépines, le temps de surveillance doit être ajusté selon la durée attendue de leur effet.

En l'absence des données suffisantes, le flumazénil ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 1 an sauf si le bénéfice et les risques que présente le traitement (particulièrement dans le cas d'un surdosage accidentel) ont été soigneusement évalués.

L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants dans d'autres indications que la réversion de la sédation car aucune étude contrôlée n'est disponible. Il en va de même pour les enfants de moins de 1 an.

L'emploi de l'antagoniste n'est pas recommandé chez les malades épileptiques qui ont reçu un traitement prolongé par les benzodiazépines. Bien que le flumazénil ait des effets antiépileptiques intrinsèques, l'effet antagoniste brutal peut provoquer des convulsions chez les patients épileptiques.

Chez les patients présentant un traumatisme cranien (et/ou une pression intracrânienne instable) l'administration du flumazénil - pour inverser les effets des benzodiazépines - peut provoquer une augmentation de la pression intracrânienne.

Le flumazenil n'est pas recommandé pour le traitement de la dépendance liée aux benzodiazépines ou pour le traitement du syndrome prolongé de sevrage aux benzodiazépines.

Le flumazénil peut provoquer la survenue d'attaque de panique chez les patients présentant des antécédents.

En raison de la fréquence élevée de la tolérance et de la dépendance aux benzodiazépines chez les patients dépendants de l'alcool ou d'autres substances, le flumazénil doit être utilisé avec prudence.

Ce médicament contient environ 9,3 mg de chlorure sodium par ml de solution injectable de flumazénil (3,7 mg de sodium par ml). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le flumazenil inverse les effets centraux des benzodiazépines par interaction compétitive au niveau des récepteurs: les effets des autres agonistes (autres que les benzodiazépines) agissant sur les récepteurs des benzodiazépines tel que la zopiclone, la triazolopyridazine, notamment, sont aussi déplacés par le flumazénil. Cependant, le flumazénil ne bloque pas l'effet des médicaments qui n'utilisent pas cette voie. Aucune interaction avec d'autres dépresseurs du système nerveux a été observée. Une prudence particulière est nécessaire quand le flumazénil est utilisé dans des cas de surdosage accidentel car les effets toxiques d'autres médicaments psychotropes pris simultanément (en particulier les antidépresseurs tricycliques) peuvent augmenter avec la disparition progressive de l'effets des benzodiazépines.

Aucun changement dans la pharmacocinétique du flumazénil n'a été observé en association avec le midazolam, le flunitrazépam et le lormétazépam (benzodiazépines). Le flumazenil n'affecte pas la pharmacocinétique de ces benzodiazépines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Bien que les études sur les animaux n'aient pas démontré de toxicité embryonaire ou de tératogénicité, le risque potentiel du flumazénil sur la femme enceinte et son fœtus n'a pas été déterminé (voir rubrique 5.3). En conséquence le flumazénil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la patiente est supérieur aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le flumazénil passe dans le lait maternel. C'est pourquoi l'allaitement doit être interrompu pendant 24 heures après un traitement par flumazénil.

L'utilisation d'urgence du flumazénil pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas contre-indiquée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients ayant reçu du flumazénil pour inverser les effets sédatifs des benzodiazépines doivent être mis en garde contre toute activité nécessitant un effort physique ou mental, l'utilisation de machines ou la conduite de véhicules, au cours des 24 heures qui suivent l'administration de ce produit, l'effet des benzodiazépines pouvant réapparaître.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été résumés dans le tableau ci-dessous avec les fréquences MedDRA. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très fréquent	(≥ 1/10)
Fréquent	(≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent	(≥ 1/1000 à < 1/100)
Rare:	(≥ 1/10000 à < 1/1000)
Très rare	(< 1/10000), inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Système organe

Fréquence	Effets indésirables
Trouble du système immunitaire
Fréquent	Réaction allergique
Troubles psychiatriques
Fréquent	Anxiété*, instabilité émotionnelle, insomnie, somnolence
Troubles du système nerveux:
Fréquent	Vertige, céphalée, agitation*, tremblement, sécheresse de la bouche, hyperventilation, trouble de la parole, paresthésie
Peu fréquent	Convulsions (chez les patients souffrant d'épilepsie ou insuffisants hépatiques sévères, essentiellement après un traitement de longue durée par des benzodiazépines ou abusant de multiples médicaments).
Troubles visuels
Fréquent	Diplopie, strabisme, augmentation des sécrétions lacrymales
Troubles auditifs
Peu fréquent	Audition anormale
Troubles cardiaques:
Fréquent	Palpitations*
Peu fréquent	Tachycardie or bradycardie, extrasystole
Troubles vasculaires:
Fréquent	Rougeur, hypotension, hypotension orthostatique, élévation transitoire de la pression sanguine (au réveil)
Troubles respiratoire, thoraciques et médiastinaux:
Peu fréquent	dyspnée, toux, congestion nasale, douleur thoracique
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent	Nausée (lors d'anesthésie)
Fréquent	Vomissement (lors d'anesthésie), hoquet
Troubles de la peau et des tissus sous cutanés:
Fréquent	sueurs

Troubles généraux et au site d'administration:
Fréquent	Fatigue, douleur au site d'injection
Peu fréquent	Frissons

*Après injection rapide, ne nécessitant pas de traitement

Chez des patients ayant reçu un traitement prolongé par des benzodiazépines le flumazenil peut induire des symptômes de sevrage. Les symptômes sont: tension, agitation, anxiété, confusion, hallucinations, tremblements et convulsions.

En général, le profil d'effets indésirables chez l'enfant ne diffère pas beaucoup de celui des adultes. Lors de l'utilisation de flumazenil pour la réversion d'une sédation vigile, des pleurs anormaux, une agitation et des réactions agressives ont été rapportés.

4.9. Surdosage

Même lorsque le flumazénil est administré par voie intraveineuse à des doses de 100 mg, aucun signe de surdosage n'a été observé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antidotes, code ATC: V03AB25

Le flumazenil, imidazobenzodiazépine, est un antagoniste des benzodiazépines, il bloque par inhibition compétitive, les effets de substances qui agissent au niveau des récepteurs des benzodiazépines. La neutralisation de réactions paradoxales des benzodiazépines a été signalée.

En expérimentation animale, les effets produits par les substances ne présentant pas d'affinité pour les récepteurs des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, les substances GABA-mimétiques et les agonistes des récepteurs de l'adénosine) n'ont pas été modifiés par le flumazénil, mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques des récepteurs des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines ont été bloqués.

Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par le flumazénil injecté par voie intraveineuse (1 à 2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement dans les heures qui suivent selon la demi-vie des produits et le rapport existant entre les doses d'agoniste et d'antagoniste administrées.

Flumazenil peut avoir un effet légèrement agoniste anticonvulsif. Flumazenil a entraîné des symptômes de sevrage, y compris des convulsions chez des animaux recevant un traitement à long terme de flumazénil.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Base faiblement lipophile, le flumazénil a un taux de liaison aux protéines plasmatiques de 50% environ. L’albumine constitue les deux tiers des protéines plasmatiques auxquelles il est lié.

Le flumazénil est largement distribué dans l’espace extravasculaire.

Les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 15 minutes pendant la phase de distribution.

Le volume moyen de distribution lorsque la concentration plateau est atteinte (Vss) est de 0,9 – 1,1 l/kg.

Métabolisme

Flumazenil Teva est principalement éliminé par métabolisme hépatique. L’acide carboxylique a été identifié comme étant le principal métabolite dans le plasma (sous forme libre) et dans l’urine (sous forme libre et conjuguée).

Dans des tests pharmacologiques ce métabolite s’est avéré inactif comme agoniste ou antagoniste des benzodiazépines.

Elimination

Pratiquement pas de flumazénil inchangé est excrété dans l’urine suggérant une dégradation métabolique complète dans l’organisme. Le médicament radiomarqué est totalement éliminé au bout de 72 heures, avec 90 à 95% de radioactivité apparaissant dans les urines et 5 à 10% dans les fèces. L’élimination est rapide, comme le montre la courte demi-vie d’élimination de 40 à 80 minutes. La clairance plasmatique totale du flumazénil est de 0,8 à 1 l/h/kg et peut être attribuée à la clairance hépatique.

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose dans la fourchette des doses thérapeutiques, et jusqu’à 100 mg.

La prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil provoque une augmentation de 50% de la clairance, probablement du fait de l’augmentation postprandiale de la perfusion dans le foie.

Pharmacocinétique chez les groupes de patients particuliers

Personnes âgées

La pharmacocinétique du flumazénil chez les personnes âgées ne diffère pas de celle des jeunes adultes.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, la demi-vie d’élimination du flumazénil est plus longue (augmentation de 70-210%) et la clairance totale est réduite (entre 57 et 74%) par rapport à des volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

La pharmacocinétique du flumazénil n’est pas différente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés par comparaison à des volontaires sains.

Enfants

Chez l’enfant de plus de 1 an, la demi-vie d’élimination est plus courte et plus variable que chez l’adulte. Elle est en moyenne de 40 minutes et généralement comprise entre 20 et 75 minutes. La clairance et le volume de distribution, par kg de poids corporel sont équivalents à celles observées chez l’adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Une exposition prénatale tardive ainsi que postnatale au flumazénil provoque à la fois des altérations du comportement et une augmentation de la densité du récepteur aux benzodiazépines situé au niveau de l'hippocampe chez les rats. Les effets de ces découvertes ne sont pas considérés pertinents quand le produit est utilisé sur une très courte période suivant les instructions.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, édétate disodique dihydraté, acide acétique glacial, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlohydrique (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après ouverture:

Après ouverture le médicament doit être utilisé immédiatement.

Après dilution:

La stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25ºC.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver l'ampoule dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule (verre incolore de Type I) contenant 5 ml de solution injectable / solution à diluer pour perfusion.

Boîte de 1 ou 5 ampoules.

Ampoule (verre incolore de Type I) contenant 10 ml de solution injectable / solution à diluer pour perfusion. Boîte de 1 ou 5 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Lorsque le flumazénil est utilisé en perfusion, il doit être préalablement dilué. Le flumazénil doit être dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9%) ou une solution de glucose de 50 mg/ml (5 %) ou une solution de chlorure de sodium 0,45% + glucose 2,5%. La compatibilité entre le flumazénil et d’autres solutions pour injection n’a pas été établie.

Les solutions pour perfusions intraveineuses doivent être jetées après 24 heures.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 394 568-1 ou 34009 394 568 1 2: 5 ml en Ampoule (verre). Boîte de 5.

· 394 569-8 ou 34009 394 569 8 0: 5 ml en Ampoule. Boîte de 1.

· 394 570-6 ou 34009 394 570 6 2: 10 ml en Ampoule. Boîte de 1.

· 394 571-2 ou 34009 394 571 2 3: 10 ml en Ampoule. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]