RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/09/2013
FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 50 mg, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Folinate de calcium ....................................................................................................................... 54,00 mg
Quantité correspondant à acide folinique .......................................................................................... 50,00 mg
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Lyophilisat pour usage parentéral.
4.1. Indications thérapeutiques
· Correction des anémies mégaloblastiques iatrogéniques dues aux inhibiteurs de la dihydrofolate réductase: pyriméthamine, triméthoprime et éventuellement salazopyrine.
· Prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate dans le traitement des leucémies et des tumeurs malignes.
· Prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie I.M. ou I.V.
· Corrections des anémies mégaloblastiques iatrogéniques:
o chez l'adulte, la dose quotidienne de 5 mg pendant la durée d'administration de l'agent responsable de l'anémie mégaloblastique est habituellement suffisante;
o chez l'enfant, la posologie est de 5 mg tous les 2 à 4 jours.
· Prévention des accidents toxiques par le méthotrexate à doses intermédiaires ou élevées: les schémas posologiques dépendent des doses de méthotrexate administrées.
Doses intermédiaires (soit ≤ 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients à fonction rénale normale pour l'âge):
Administration de 25 mg/m2 d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela pendant une durée de 48 heures.
Doses élevées (soit > 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est normale ou < 1,5 g/m2 de méthotrexate chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure aux valeurs attendues pour l'âge):
Administration de 50 mg/m2 d'acide folinique toutes les 6 heures, et cela jusqu'à ce que:
· chez les sujets à fonction rénale normale, la concentration plasmatique de méthotrexate soit inférieure à 10-7 M;
· chez les sujets à fonction rénale altérée, il y ait disparition du méthotrexate circulant.
Dans tous les cas, cette prévention doit être débutée au plus tard 6 heures après la fin de la perfusion de méthotrexate.
Le maintien d'une diurèse alcaline suffisante doit toujours être assuré.
· Prévention et traitement des carences en folates:
5 mg par jour d'acide folinique.
· Hypersensibilité connue au folinate de calcium ou à l'un des excipients.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à une carence en vitamine B12
· En cas d'administration concomitante ou de co-prescription d'un antimitotique ou d'un cytotoxique : voir rubrique 4.6.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Général
Le traitement par le folinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
De nombreux médicaments cytotoxiques inhibiteurs, directs ou indirects de la synthèse de l'ADN entraînent une macrocytose (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). Une telle macrocytose ne relève pas d'un traitement par acide folinique.
Folinate de calcium/méthotrexate
Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps sauf dans le cas de protocoles particuliers.
Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.
Le folinate (lévofolinate) de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de folinate de calcium.
Des doses excessives de folinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le folinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du folinate de calcium augmente, plus l'efficacité du folinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.
Dans le cadre de la prévention des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate, la survenue de vomissements doit impérativement conduire à administrer l'acide folinique par voie parentérale.
La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.
Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ 5-Fluorouracile, tegafur, capécitabine
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5 -fluorouracile.
En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes.
Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du folinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.
En cas de co-prescription avec un antimitotique ou un cytotoxique, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.
Allaitement
Le passage du folinate de calcium dans le lait maternel n'a pas été évalué.
L'utilisation de ce médicament sera contre-indiquée pendant l'allaitement en cas d'administration concomitante d'un antimitotique ou d'un cytostatique.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Affections du système immunitaire
Très rare (<0,01%) : réactions allergiques incluant des réactions d’hypersensibilité (urticaire, œdème de Quincke et choc anaphylactoïde ou anaphylactique).
Troubles psychiatriques
Rare (0,01-0,1 %) : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.
Troubles gastro-intestinaux
Rare (0,01-0,1 %) : troubles gastro-intestinaux après de fortes doses.
Troubles neurologiques
Rare (0,01-0,1 %) : augmentation de la fréquence des crises chez les épileptiques (voir aussi rubrique 4.5).
Troubles généraux et réactions au site d'injection
Peu fréquent (0,1-1 %) : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de folinate de calcium.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Sécheresse de la peau, érythème.
Affections oculaires
Conjonctivite, larmoiement.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Toxicité hématologique modérée.
Cependant, des quantités excessives de folinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.
Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile / folinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile doivent être suivies.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique.
Code ATC : V03AF03
L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre. Le lévofolinate de calcium, forme lévogyre (L), est la forme active du racéminque DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.
L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique.
Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré-réduite de H4- folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique.
Le lévofolinate et le folinate de calcium en intraveineux peuvent être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui-ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La forme active de l'acide folinique est la forme l. Dans le composé racémique (d,l), 50 % de la dose administrée est active. Par dosage microbiologique, le pic plasmatique de l'acide folinique est obtenu en 30 minutes après administration intramusculaire avec une biodisponibilité relative de près de 100 %. 35 à 40 % de la dose administrée d'acide folinique est transformée en son métabolite actif, le 5 méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demi-vie terminale de l'acide folinique sous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes alors que celui de la forme inactive (d) est beaucoup plus long entre 6 et 8 h. Le temps de demi-vie terminal du 5-méthyl-tétrahydrofolate est d'environ 3 h.
L'excrétion de l'acide folinique est majoritairement rénale sous forme de 5 et 10 formyl-tétrahydrofolates inactifs.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité embryofœtale ont été réalisées chez le rat et le lapin aux doses de 500 mg puis 1250 mg/m2/j de folinate de calcium. A ces deux doses sont observées des anomalies viscérales doses dépendantes dans les deux espèces.
Chlorure de sodium, solution d'hydroxyde de sodium.
En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C et à l'abri de la lumière.
La solution reconstituée est à utiliser immédiatement.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Lyophilisat en flacon (verre brun), bouchon (chlorobutyle), capsule (Aluminium). Boîte de 1
Lyophilisat en flacon (verre brun), bouchon (chlorobutyle), capsule (Aluminium). Boîte de 10
Lyophilisat en flacon (verre brun), bouchon (chlorobutyle), capsule (Aluminium). Boîte de 25.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Voie intraveineuse ou voie intramusculaire.
Reconstituer extemporanément à l'aide de 5 ml d'eau ppi.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LABORATOIRE AGUETTANT
1, RUE ALEXANDER FLEMING
69007 LYON CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 348 642-8: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 1.
· 348 643-4: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 10.
· 349 043-0: poudre en flacon (verre brun). Boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament non soumis à prescription médicale.