RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/10/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol .......................................................................................................................................... 0,5 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté

Dydrogestérone ................................................................................................................................ 2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond biconvexe de couleur jaune avec l'inscription "379" sur une face et "S" sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg ne doit être utilisé que chez les femmes en ménopause confirmée (plus de 12 mois après les dernières règles spontanées).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation de CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg chez l'enfant et l'adolescent n'est pas pertinente.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg est un THS combiné continu pour administration orale.

La posologie est d'un comprimé par jour. CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg doit être pris de manière continue, sans interruption entre les plaquettes.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Initiation du traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg:

Les femmes présentant une ménopause naturelle doivent débuter le traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg au plus tôt 12 mois après leurs dernières règles spontanées. Dans le cas d'une ménopause chirurgicale, le traitement peut débuter immédiatement.

S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un autre traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut commencer n'importe quel jour. Chez les femmes traitées préalablement par un THS cyclique ou continu séquentiel, le traitement doit commencer le jour suivant la fin du traitement précédent.

Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié. Un oubli peut augmenter la probabilité de survenue de spottings ou de métrorragies.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients;

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

· Tumeurs dépendantes des progestatifs connues ou suspectées;

· Hémorragie génitale non diagnostiquée;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Thrombophilie connue (exemple: déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4);

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés aux THS lors du traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d'un risque absolu faible chez les femmes jeunes, la balance bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant. Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées (sévères);

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalées de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée (voir rubrique 4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l'arrêt du traitement.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours ou l'utilisation d'un traitement continu combiné estro-progestatif prévient l'augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de métrorragies ou de «spottings» plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

D'une façon générale, les résultats des études suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives et probablement aussi par des estrogènes seuls. Ce risque augmente avec la durée d'utilisation du THS.

Pour les associations estro-progestatives:

· Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré de façon cohérente une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

Pour les estrogènes seuls:

· L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont rapporté pour la plupart une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein qui est substantiellement plus faible que celui rapporté chez les utilisatrices d'associations estro-progestatives (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5-10 ans) d'un estrogène seul était associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique 4.8). Certaines études, dont la WHI, suggèrent qu'une utilisation prolongée d'un THS combiné estroprogestatif pourrait entraîner un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée quatre à six semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents personnels d'accidents thrombo-emboliques mais ayant des antécédents familiaux (1^er degré) de thromboses à un jeune âge, des examens doivent être proposés après avoir évalué les limites (seulement certaines thrombophilies sont identifiées lors des examens). Si une thrombophilie de nature différente de celle d'un membre de la famille est identifiée ou si une thrombophilie est « sévère » (par exemple déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C ou une association de ces déficits), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ou estrogènes seuls.

Pour les associations estro-progestatives:

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l'utilisation d'un traitement combiné estrogène + progestatif. Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l'utilisation d'estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l'âge.

Pour les estrogènes seuls:

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Les traitements combinés estro-progestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou l'ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison, telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.

· Ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Cette association estro-progestative n'est pas contraceptive. Il doit être conseillé aux patientes en phase de périménopause d'utiliser une contraception non hormonale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, comme les anti-convulsivants (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, A5, A7, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs par la voie du cytochrome P450 3A4.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg peut être pris pendant ou en dehors des repas.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à une association estrogènes + progestatifs. Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'utilisation de l'association estradiol/dydrogestérone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

Allaitement

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg n'a aucun effet ou qu'un d'effet limité sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des essais cliniques et lors du suivi après commercialisation de tous les dosages:

*Pour plus d'information, voir ci-dessous.

Risque de cancer du sein:

Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combiné estro-progestatif pendant plus de 5 ans.

Chez les utilisatrices d'estrogènes seuls, le risque est considérablement inférieur à celui observé chez les utilisatrices des associations estro-progestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation (voir rubrique 4.4).

Les résultats de la plus grande étude randomisée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés:

Etude MWS - Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

^adonnées provenant des taux d'incidence de base dans les pays développés.

Etude américaine WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

*Quand l'analyse était limitée aux femmes qui n'avaient pas utilisé de THS avant l'étude, il n'y avait pas d'augmentation du risque visible pendant les 5 années de traitement; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

^bEtude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d'augmentation du risque de cancer du sein.

Risque de cancer de l'endomètre :

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1000 femmes n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'utilisation d'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

D'après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l'endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée.

L'association d'un progestatif à l'estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l'augmentation de ce risque. Dans l'étude Million Women Study, l'utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8 - 1,2).

Cancer de l'ovaire

L'utilisation prolongée d'estrogènes seuls ou de traitements combinés estro-progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien. Dans l'étude Million Women Study, un cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices a été observé lors de l'utilisation pendant 5 ans d'un THS.

Risque de maladie thrombo-embolique veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Etudes WHI -Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après 5 ans d'utilisation

^cEtude chez les femmes non hystérectomisées.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combinés estro-progestatifs de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d'accident vasculaire cérébral

L'utilisation d'estrogènes seuls et des traitements combinés estro-progestatifs est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d'accident hémorragique n'est pas modifié pendant l'utilisation de THS.

Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou l'ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées - Risque supplémentaire d'accident vasculaire cérébral^d après 5 ans d'utilisation

^dAucune différentiation n'a été faite entre les accidents ischémiques et hémorragiques.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif:

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées

Tumeurs dépendantes des estrogènes, bénignes et malignes, par exemple cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire;

Augmentation de la taille des tumeurs dépendantes des progestatifs (par voir rubrique 4.3).

Affections du système immunitaire

Lupus érythémateux disséminé.

Affections du système nerveux

Probable démence, exacerbation d'une épilepsie.

Affections vasculaires

Maladie thrombo-embolique artérielle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg.

L'estradiol et la

dydrogestérone sont deux substances peu toxiques. En théorie, des symptômes tels que nausées, vomissements, somnolence et sensations vertigineuses peuvent survenir en cas de surdosage. Il est peu probable qu'un quelconque traitement spécifique ou symptomatique soit nécessaire.

Ces informations s'appliquent aussi en cas de surdosage chez l'enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION

Code ATC: G03FA14.

Estradiol:

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Dydrogestérone:

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

Information sur les études cliniques:

La diminution des bouffées de chaleur modérées à intenses était statistiquement significative sous CLIMASTON 0,5 mg/2,5 mg comparativement au placebo à partir de la 4^ème semaine. La diminution du nombre de bouffées de chaleur modérées à intenses a continué jusqu'à la fin de la période de traitement, semaine 13.

Dans deux études, une aménorrhée (absence de saignement ou de spotting) a été observée respectivement chez 91 % et 88 % des femmes, entre le dixième et le douzième mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou des spottings sont apparus chez 10 % et 21 % des femmes pendant les 3 premiers mois de traitement et chez 9 % et 12 % des femmes entre le dixième et le douzième mois de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Estradiol:

Après administration orale, l'estradiol micronisé est rapidement absorbé et en grande partie métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol.

La pharmacocinétique lors d'administration répétée d'E2 (estradiol) et d'E1 (estrone) est linéaire. Pour l'E1S (sulfate d'estrone), l'aire sous la courbe à l'état d'équilibre (ASC_0-τ) a été estimée à 79% de l'ASC après administration unique. Les concentrations à l'état d'équilibre étaient atteintes en 11 jours pour l'E2 et ses métabolites E1 et E1S. Le tableau ci-après mentionne les valeurs respectives de la C_max, C_min et celles à l'état d'équilibre pour l'estradiol et ses métabolites:

*Calculé comme ASC (0-tau)/24.

Les rapports estrone/estradiol pour l'aire sous la courbe (ASC) et la C_max sont de l'ordre de 6 à l'état d'équilibre. Les rapports des métabolites E1/E2 et E1S/E2 n'ont pas montré de différences importantes entre l'administration unique et répétée. Les valeurs du T_max pour l'E2, l'E1 et l'E1S sont respectivement de 2, 4 et 3,5 heures. Les demi-vies moyennes d'élimination sont respectivement pour l'estradiol, l'estrone et le sulfate d'estrone de 16, 15 et 15 heures.

Le sulfate d'estrone peut subir un premier passage hépatique. Les principaux composés retrouvés dans les urines sont les glucuronides d'estrone et d'estradiol.

Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.

Dydrogestérone:

Après administration orale de dydrogestérone marquée, en moyenne 63 % de la dose est excrétée dans les urines. L'élimination est complète en 72 heures. Chez l'homme, la dydrogestérone est totalement métabolisée.

Le principal métabolite, la 20 α-dihydrodydrogestérone (DHD), est présent dans l'urine principalement sous forme glucuroconjuguée. Tous les métabolites formés conservent la configuration en 4,6-diène-3-one; il n'y a pas d'hydroxylation en 17α. Ceci explique l'absence d'activité estrogénique et androgénique.

Après administration orale de dydrogestérone, les concentrations plasmatiques de DHD sont plus élevées que celles de la dydrogestérone. Les rapports DHD/dydrogestérone pour l'aire sous la courbe (ASC) et la C_max sont respectivement de l'ordre de 40 et 25. Le tableau ci-après mentionne les valeurs respectives de la C_max, C_min et celles à l'état d'équilibre pour la dydrogestérone et son métabolite DHD:

*Calculé comme ASC (0-tau)/24.

La dydrogestérone est rapidement absorbée. Les valeurs du T_max de la dydrogestérone et de la DHD varient entre 0,5 et 2,5 heures.

Les demi-vies moyennes d'élimination de la dydrogestérone et de la DHD varient respectivement entre 5 et 7 heures et entre 14 et 17 heures.

Contrairement à la progestérone, la dydrogestérone n'est pas éliminée dans les urines sous forme de prégnandiol. Il est ainsi possible de déterminer la production de progestérone endogène par le dosage du prégnandiol urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des doses supraphysiologiques (administrations prolongées) d'estradiol ont été associées au développement de tumeurs dans les organes cibles estrogéno-dépendants chez toutes les espèces de rongeurs étudiées. En outre, en raison de son activité hormonale, l'estradiol révèle des effets embryotoxiques à des doses relativement faibles, et une féminisation de fœtus mâles a été observée.

Les changements observés avec la dydrogestérone dans les études de toxicité animale sont caractéristiques des substances apparentées à la progestérone. Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo avec la dydrogestérone étaient négatifs. Les doses de dydrogestérone administrées chez le rat et la souris étaient suffisantes pour produire des changements hormono-induits mais n'avaient pas de potentiel carcinogène.

Les études de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal chez les lapins ont montré que des doses supraphysiologiques présentent des effets indésirables (diminution du poids du fœtus et légère augmentation de l'incidence des anomalies squelettiques). Ces résultats ont été attribués à une

toxicité maternelle et ne sont pas considérés comme une indication d'effet tératogène. Une étude de développement pré et post-natal avec la dydrogestérone chez le rat a montré une augmentation de la période de gestation et une augmentation potentielle de l'incidence d'hypospadias associée à une infertilité chez les petits rats mâles, à doses élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hypromellose, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage: macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E

172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) en étui carton imprimé.

Boîte de 14, 28, 84 ou 280 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ABBOTT PRODUCTS SAS

42, RUE ROUGET DE LISLE

92150 SURESNES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 492 563-4 ou 34009 492 563 4 1: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 492 564-0 ou 34009 492 564 0 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 492 565-7 ou 34009 492 565 7 0: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 577 831-3 ou 34009 577 831 3 6: 280 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I