RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 08/11/2013
DOXAZOSINE MYLAN LP 4 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient 4,85 mg de mésilate de doxazosine équivalent à 4 mg de doxazosine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé à libération prolongée.
Comprimé pelliculé blanc rond et biconvexe, portant l'inscription "DL" sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
DOXAZOSINE MYLAN LP peut être utilisé chez des patients atteints d'une HBP qu'ils soient hypertendus ou normotendus.
4.2. Posologie et mode d'administration
DOXAZOSINE MYLAN LP peut être pris avec ou sans nourriture.
Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Ils ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés (voir rubrique 4.4).
La posologie recommandée est de 4 mg de doxazosine une fois par jour. Si nécessaire, la posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour. Le délai pour obtenir un effet optimal peut aller jusqu'à 4 semaines.
La dose maximale recommandée est de 8 mg de doxazosine une fois par jour.
Sujets âgés :
La même dose que chez l'adulte est recommandée.
Insuffisance rénale :
Puisque la pharmacocinétique de la doxazosine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance rénale et qu’il n’existe pas de signes indiquant que DOXAZOSINE MYLAN LP aggrave une insuffisance rénale existante, la posologie habituelle peut être utilisée chez ces patients.
Insuffisance hépatique :
Voir rubrique 4.4.
Population pédiatrique :
La sécurité et l’efficacité de la doxazosine dans la population pédiatrique n'ont pas encore été établies.
DOXAZOSINE MYLAN LP est contre-indiqué chez :
· les patients ayant une hypersensibilité connue aux quinazolines (par exemple, prazosine, terazosine, doxazosine), ou à l'un des excipients,
· les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique,
· les patients ayant une hyperplasie bénigne de la prostate associée à une rétention au niveau du haut appareil urinaire, une infection urinaire chronique ou une lithiase vésicale,
· les patients ayant des antécédents d'occlusion gastro-intestinale ou œsophagienne, ou de réduction de tout degré du diamètre de la lumière du tube digestif,
· les patients présentant une hypotension.
La doxazosine est contre-indiquée en monothérapie chez les patients présentant une incontinence par engorgement ou une anurie avec ou sans insuffisance rénale évolutive.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypotension orthostatique/Syncope
Un très faible pourcentage de patients a connu une hypotension orthostatique se manifestant par des étourdissements et une faiblesse, ou, dans de rare cas, par une perte de conscience (syncope), en particulier en début de traitement. Cette réaction est commune à tous les alpha-bloquants. En début de traitement par un alpha-bloquant, les patients doivent être avertis comment éviter les symptômes résultant de l'hypotension orthostatique et des mesures de précaution à prendre devraient-ils se développer.
Au début du traitement avec DOXAZOSINE MYLAN LP les patients doivent prendre des précautions pour éviter les situations compliquées causées par des étourdissements et la faiblesse.
Association avec les inhibiteurs de la PDE-5:
L'administration concomitante des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple, sildénafil, tadalafil, vardénafil) avec la doxazosine peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients. Pour réduire le risque d‘hypotension orthostatique, le patient devra être stable sous traitement alpha-bloquant avant d’instaurer le traitement par un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. En outre, il est recommandé de débuter le traitement par un inhibiteur de la PDE-5 à la dose la plus faible possible et de respecter un intervalle de 6 heures après la prise de la doxazosine. Aucune étude n'a été menée avec cette formulation à libération prolongée de doxazosine.
Utilisation chez des patients présentant une insuffisance hépatique
Comme toute substance active métabolisée totalement par voie hépatique, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). En l’absence d'expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, l'utilisation chez ces patients est déconseillée.
Modifications gastro-intestinales
La réduction marquée du transit gastro-intestinal de DOXAZOSINE MYLAN LP peut influer sur le profil pharmacocinétique et donc l'efficacité clinique du médicament. Comme pour d'autres matériaux non-déformables, des précautions doivent être prises lors de l'administration de DOXAZOSINE MYLAN LP chez les patients présentant une sévère sténose gastro-intestinale préexistante (pathologique ou iatrogène).
De rares cas de symptômes obstructifs chez les patients avec une sténose connue associés à l'ingestion d'un autre médicament à base d'une formulation à libération prolongée non déformable ont été signalés.
Utilisation chez les patients présentant des cardiopathies aiguës:
Comme avec tout agent antihypertenseur ayant un effet vasodilatateur, la pratique médicale prudente consiste à administrer la doxazosine avec précaution chez les patients présentant les pathologies cardiaques aiguës suivantes :
· œdème pulmonaire secondaire à une sténose aortique ou mitrale,
· insuffisance cardiaque à haut débit,
· insuffisance cardiaque droite due à une embolie pulmonaire ou à un épanchement péricardique,
· insuffisance ventriculaire gauche avec faible pression de remplissage.
Utilisation chez les patients subissant une chirurgie de la cataracte :
Le «syndrome de l'iris flasque peropératoire» (SIFP, une variante du syndrome de la pupille étroite) a été observé pendant l’intervention chirurgicale de la cataracte chez certains patients traités ou ayant été traités antérieurement par la tamsulosine. Des cas isolés ont également été rapportés avec d'autres alpha-1 bloquants et la possibilité d'un effet de classe ne peut être exclue. Le SIFP pouvant majorer les complications pendant une chirurgie de la cataracte, le traitement en cours ou antérieur par des alpha-1 bloquants doit être signalée au chirurgien ophtalmologiste avant l'intervention.
Informations pour les patients :
Les patients doivent être informés que les comprimés de DOXAZOSINE MYLAN LP doivent être avalés entiers et ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés.
Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas s'inquiéter s’ils observent occasionnellement dans leurs selles un reliquat ressemblant à un comprimé. Les comprimés à libération prolongée de DOXAZOSINE MYLAN LP sont entourés d’un enrobage non absorbable, qui contient le médicament, et conçu pour une libération du médicament sur une période prolongée afin que le corps puisse l'absorber. Lorsque ce processus est terminé, l’enveloppe vide du comprimé vide est excrétée.
Un temps de transit anormalement court dans l’appareil digestif (par exemple, après une résection chirurgicale) peut entraîner une absorption incomplète. Etant donné la longue demi-vie de la doxazosine, la pertinence clinique de ce phénomène n'est pas connue.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (par exemple, sildénafil, tadalafil, vardénafil) et de la doxazosine peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir rubrique 4.4). Aucune étude n'a été réalisée avec cette formulation de doxazosine.
La majeure partie de la doxazosine plasmatique se lie aux protéines (98 %). Les données des études in vitro sur du plasma humain indiquent que la doxazosine n'a pas d’effet sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la warfarine, de la phénytoïne ou de l'indométacine. En pratique clinique, la doxazosine a été administrée avec des diurétiques thiazidiques, le furosémide, des bêta-bloquants, des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, des antibiotiques, des antidiabétiques oraux, des uricosuriques, ou des anticoagulants sans interactions médicamenteuses délétères. Cependant, il n’existe pas de données obtenues à partir d’interactions formelles.
La doxazosine potentialise l'action hypotensive des autres alpha-bloquants et des autres agents antihypertenseurs.
Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre placebo menée chez 22 hommes volontaires sains, une dose unique de 1 mg de doxazosine a été administrée au premier jour d'un schéma d’administration de cimétidine orale (400 mg deux fois par jour) d’une durée de 4 jours. Il a été observé une augmentation de 10 % de l'ASC moyenne de la doxazosine, sans modifications statistiquement significatives de la Cmax et de la demi-vie moyennes de la doxazosine. L'augmentation de 10% de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu’elle est co-administrée avec la cimétidine est comprise dans la variation interindividuelle (27%) de l'ASC moyenne de la doxazosine lorsqu’elle est co-administrée avec le placebo.
Grossesse et allaitement
Sans objet.
Fécondité
Les études animales ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles traités par la doxazosine. Cet effet a été réversible deux semaines après l’arrêt du médicament (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les fréquences sont présentées selon la convention suivante :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1000, < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1000
Très rare : <1/10 000
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
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Base de données MedDRA des classes de système d’organe |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Infections et infestations |
Fréquent |
Infections respiratoires, infections urinaires |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très rare |
Leucopénie, thrombopénie |
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Affections du système immunitaire |
Peu fréquent |
Réaction allergique médicamenteuse |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Peu fréquent |
Anorexie, goutte, augmentation de l'appétit |
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Affections psychiatriques |
Peu fréquent |
Anxiété, dépression, insomnie |
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Très rare |
Agitation, nervosité |
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Affections du système nerveux |
Fréquent |
Etourdissements, céphalées, somnolence |
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Peu fréquent |
Accident vasculaire cérébral, hypoesthésie, syncope, tremblements |
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Très rare |
Vertiges orthostatiques, paresthésies |
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Affections oculaires |
Très rare |
Vision trouble |
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Fréquence indéterminée |
Syndrome de l'iris flasque per-opératoire (voir rubrique 4.4) |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Fréquent |
Vertiges |
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Peu fréquent |
Acouphènes |
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Affections cardiaques |
Fréquent |
Palpitations, tachycardie |
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Peu fréquent |
Angor, infarctus du myocarde |
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Très rare |
Bradycardie, arythmies |
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Affections vasculaires |
Fréquent |
Hypotension, hypotension orthostatique |
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Très rare |
Bouffées vasomotrices |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Fréquent |
Bronchite, toux, dyspnée, rhinite |
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Peu fréquent |
Epistaxis |
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Très rare |
Bronchospasme |
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Affections gastro-intestinales |
Fréquent |
Douleurs abdominales, dyspepsie, sécheresse buccale, nausées |
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Peu fréquent |
Constipation, diarrhée, flatulences, vomissements, gastro-entérite |
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Affections hépatobiliaires |
Peu fréquent |
Anomalies des paramètres hépatiques |
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Très rare |
Cholestase, hépatite, ictère |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Fréquent |
Prurit |
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Peu fréquent |
Rash |
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Très rare |
Alopécie, purpura, urticaire |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Fréquent |
Dorsalgies, myalgies |
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Peu fréquent |
Arthralgies |
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Très rare |
Crampes, faiblesse musculaire |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Fréquent |
Cystite, incontinence urinaire |
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Peu fréquent |
Dysurie, hématurie, pollakiurie |
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Très rare |
Troubles mictionnels, nocturie, polyurie, augmentation de la diurèse |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Fréquent |
Impuissance |
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Très rare |
Gynécomastie, priapisme |
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Fréquence indéterminée |
Ejaculation rétrograde |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquent |
Asthénie, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, œdème périphérique |
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Peu fréquent |
Algies, œdème facial |
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Très rare |
Fatigue, malaise |
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Investigations |
Peu fréquent |
Prise de poids |
Les données concernant l’effet d'un surdosage sont limitées. Une syncope est survenue chez un adulte à jeun ayant pris 16 mg de doxazosine. Un enfant de 13 ans a présenté une intoxication modérée après ingestion d’une dose maximale de 40 mg de doxazosine.
Symptômes
Céphalées, étourdissements, inconscience, syncope, dyspnée, hypotension, palpitations, tachycardie, arythmies. Nausées, vomissements. Eventuellement hypoglycémie, hypokaliémie.
Traitement
Lavage gastrique et charbon activé, si nécessaire. En cas d'hypotension : mettre la tête en position basse, administrer des liquides intraveineux et des vasopresseurs si nécessaire (noradrénaline ou éphédrine par exemple). Administrer un traitement symptomatique selon les besoins.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L'administration de doxazosine à des patients atteints de symptômes d'hyperplasie bénigne de la prostate entraîne une amélioration significative de la dynamique urinaire et des symptômes associés, probablement grâce au blocage sélectif des récepteurs adrénergiques alpha situés au niveau des muscles de la prostate, de la capsule prostatique et du col vésical.
Il est établi que la doxazosine bloque efficacement les récepteurs adrénergiques alpha 1 de sous-type 1A qui représentent plus de 70 % des sous-types de récepteurs adrénergiques dans la prostate. Ceci explique l'effet de la doxazosine chez les patients atteins d'hyperplasie bénigne de la prostate.
la doxazosine a démontré une efficacité et innocuité persistantes dans le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate à long terme.
Lorsque la doxazosine est utilisée aux doses recommandées, des effets mineurs ou aucun effet sur la pression artérielle sont observés chez les patients normotendus.
Dans une étude clinique contrôlée, le traitement par la doxazosine chez des patients avec une dysfonction érectile était associé à une fonction sexuelle améliorée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale de doses thérapeutiques, la doxazosine contenue dans les comprimés de DOXAZOSINE MYLAN LP est bien absorbée, la concentration sanguine maximale étant atteinte progressivement 8 à 9 heures après l’administration. La concentration plasmatique maximale représente environ un tiers de celle obtenue avec la même dose d’une formulation de doxazosine à libération immédiate. Cependant, les concentrations résiduelles à 24 heures sont comparables pour les deux formulations.
Les propriétés pharmacocinétiques de la doxazosine dans DOXAZOSINE MYLAN LP entraînent de plus faibles variations des taux plasmatiques. Le rapport pic/vallée de DOXAZOSINE MYLAN LP correspond à moins de la moitié de celui de la doxazosine à libération immédiate.
A l'état d'équilibre, la biodisponibilité relative de la doxazosine contenue dans DOXAZOSINE MYLAN LP par rapport à la forme à libération immédiate était de 54 % à la dose de 4 mg et de 59 % à la dose de 8 mg.
Les études pharmacocinétiques de DOXAZOSINE MYLAN LP chez des sujets âgés n'ont pas montré de modifications significatives par rapport aux patients plus jeunes.
Biotransformation/ Elimination:
L'élimination plasmatique est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale de 22 heures, ce qui permet une administration quotidienne unique. La doxazosine est fortement métabolisée, moins de 5 % étant excrétés sous forme inchangée.
Les études pharmacocinétiques des comprimés de doxazosine à libération immédiate chez des patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas montré de modifications significatives par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
Il n’existe que des données limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique et sur les effets des médicaments connus pour influer sur le métabolisme hépatique (cimétidine par exemple). Dans une étude clinique menée chez 12 patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une augmentation de 43% de l'ASC et une diminution de 40% de la clairance orale ont été observées après l’administration d’une dose unique de doxazosine. Comme toute substance active métabolisée par voie hépatique, la doxazosine doit être administrée avec une prudence particulière chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4.).
La liaison de la doxazosine aux protéines plasmatiques est d'environ 98%.
La doxazosine est métabolisée essentiellement par O-déméthylation et hydroxylation.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'administration chronique dans l’alimentation (pendant 24 mois) de doxazosine à des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée n'a pas entraîné d’augmentation de l’incidence de tumeurs chez le rat. La dose la plus élevée évaluée dans cette étude a été associée à une valeur de l'ASC (une mesure de l'exposition systémique) représentant environ 8 fois l'ASC chez l'homme. Le médicament n’a pas eu non plus d’effet cancérogène chez la souris.
Mutagenicité
Les études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas révélé de potentiel génotoxique.
Toxicité sur la reproduction
Les études chez le rat ont montré une réduction de la fertilité des mâles traités par la doxazosine à la dose orale de 20 mg/kg/jour (mais pas aux doses de 5 ou 10 mg/kg/jour), avec une valeur de l’ASC représentant environ 4 fois l’ASC chez des sujets recevant des doses de 12 mg/jour. Cet effet a été réversible deux semaines après l’arrêt du médicament.
Il n’existe pas de données concernant les effets de la doxazosine sur la fertilité masculine.
La doxazosine n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.
Oxyde de polyéthylène, cellulose microcristalline, povidone, butylhydroxytoluène (E321), α-tocophérol, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique.
Pelliculage :
Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1/1) dispersion à 30 %, silice colloïdale anhydre, macrogol, dioxyde de titane (E171).
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 15, 28, 30, 50 x 1, 60, 90, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
mylan sas
117 allée des parcs
69800 saint-priest
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 216 533-7 ou 34009 216 533 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 216 534-3 ou 34009 216 534 3 4 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 216 536-6 ou 34009 216 536 6 3 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 216 537-2 ou 34009 216 537 2 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 216 538-9 ou 34009 216 538 9 2 : 50 x 1 comprimé sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 216 540-3 ou 34009 216 540 3 5 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 580 627-4 ou 34009 580 627 4 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
· 580 628-0 ou 34009 580 628 0 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.