RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/11/2013
TEGLUTIK 5 mg/ml, suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Riluzole .............................................................................................................................................. 5 mg
Pour 1 ml de suspension buvable
Excipients à effets notoire : 1 ml de suspension buvable contient 570 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Suspension homogène légèrement brune et opaque après agitation manuelle
4.1. Indications thérapeutiques
Les essais cliniques ont montré que le riluzole augmente la survie des patients atteints de SLA (voir rubrique 5.1).
La définition de la survie était : patient vivant, non intubé pour ventilation mécanique assistée et non trachéotomisé.
Aucune action thérapeutique de TEGLUTIK sur les fonctions motrices, la fonction respiratoire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteurs n’a été mise en évidence. TEGLUTIK n’a pas montré d’effet bénéfique aux stades avancés de la SLA.
L’efficacité et la sécurité d’emploi de TEGLUTIK n’ont été étudiées que dans la SLA. Par conséquent, le riluzole ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’une autre forme de maladie du motoneurone.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie quotidienne recommandée chez l'adulte ou la personne âgée est de 100 mg (50 mg toutes les douze heures). Aucun bénéfice supplémentaire significatif ne peut être attendu à posologie supérieure.
Il est recommandé de prendre 10 ml de suspension deux fois par jour (10 ml de suspension correspondent à 50 mg de riluzole).
Populations particulières
Enfants : l’usage de TEGLUTIK n’est pas recommandé chez l’enfant, en l’absence de données sur l'efficacité et la sécurité d’emploi du riluzole dans les maladies neurodégénératives de l'enfant ou de l'adolescent.
Insuffisants rénaux : l’usage de TEGLUTIK n’est pas recommandé chez les insuffisants rénaux en raison de l’absence d’étude à dose répétée réalisée chez ce type de patients (voir rubrique 4.4).
Personnes âgées : compte tenu des données pharmacocinétiques, il n’y a pas de recommandation particulière pour l’utilisation de TEGLUTIK dans cette population.
Patients avec insuffisance hépatique : (voir rubrique 4.3, rubrique 4.4, et rubrique 5.2).
Mode d'administration
La suspension peut être administrée par voie orale. Une dilution dans un liquide n'est pas nécessaire.
La suspension s'administre au moyen d'une seringue graduée.
Se reporter à la rubrique 6.6 pour des instructions sur la manipulation du produit.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.
· Maladie hépatique ou taux de transaminases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement.
· Femme enceinte ou allaitante.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le riluzole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique, ou chez les patients présentant une légère élévation des transaminases sériques (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale), de la bilirubine et/ou des gamma-glutamyl transférases (GGT). Une perturbation de plusieurs paramètres hépatiques (en particulier taux de bilirubine élevé) doit faire déconseiller l’utilisation de riluzole (voir rubrique 4.8).
Du fait du risque d’hépatite, le taux de transaminases sériques, dont les ALAT (SGPT), doit être contrôlé avant la mise sous traitement et pendant la durée du traitement par le riluzole. Les ALAT doivent être dosées tous les mois pendant les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois pendant la première année et périodiquement ensuite. Ce suivi devra être plus fréquent chez les patients dont le taux d’ALAT s'élève sous traitement.
Le traitement par le riluzole devra être interrompu si les taux d’ALAT augmentent jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale ou au-delà. Les effets d'une réduction posologique ou d'une réadministration ultérieure chez les patients dont le taux de ALAT a atteint ou dépassé 5 fois la limite supérieure de la normale, ne sont pas connus.
Toute réadministration du riluzole chez ces patients est donc déconseillée.
Neutropénie :
Les patients doivent être avertis qu’il convient d’informer leur médecin de toute maladie fébrile. La survenue d’une maladie fébrile doit entraîner un contrôle de la numération formule sanguine et une interruption du traitement par riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).
Pneumopathie interstitielle :
Des cas de pneumopathie interstitielle, dont certains sévères, ont été rapportés chez des patients traités par le riluzole (voir rubrique 4.8). Une radiographie pulmonaire doit être effectuée en cas d'apparition de symptômes respiratoires tels qu’une toux sèche et/ou une dyspnée, et l'administration du riluzole doit être arrêtée immédiatement si des aspects suggèrent une pneumopathie interstitielle (opacités pulmonaires diffuses bilatérales par exemple). Dans la majorité des cas rapportés, les symptômes ont disparu après l’arrêt du médicament et un traitement symptomatique.
Insuffisance rénale :
Aucune étude à dose répétée n’a été réalisée chez les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
Excipients :
Ce médicament contient du sorbitol liquide (E420) ; ce médicament ne doit donc pas être prescrit aux patients qui présentent des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'y a pas eu d'études cliniques évaluant les interactions du riluzole avec d'autres médicaments.
Des études in vitro utilisant des préparations à base de microsomes hépatiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isoenzyme impliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs du CYP 1A2 (dont la caféine, le diclofenac, le diazépam, la nicergoline, la clomipramine, l’imipramine, la fluvoxamine, la phénacétine, la théophylline, l’amitriptyline et les quinolones) peuvent potentiellement diminuer le taux d’élimination du riluzole, tandis que les inducteurs du CYP 1A2 (dont la fumée de cigarette, la nourriture fumée au charbon de bois, la rifampicine et l’oméprazole) pourraient augmenter le taux d’élimination du riluzole.
TELGLUTIK est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) en cas de grossesse (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas d’expérience clinique d’utilisation du riluzole chez la femme enceinte.
TELGLUTIK est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) chez la femme qui allaite (voir rubrique 5.3). Le passage du riluzole dans le lait maternel humain n'est pas connu.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous et classés selon la fréquence définie par la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être pas estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : anémie
Fréquence indéterminée: neutropénie sévère (voir rubrique 4.4)
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : réaction de type anaphylactique, angioedème
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie buccale et somnolence
Affections cardiaques
Fréquent : tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées
Fréquent : diarrhée, douleur abdominale, vomissements
Peu fréquent : pancréatite
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : anomalies des paramètres biologiques hépatiques*. L’élévation des alanineaminotransférases apparaissait généralement dans les trois premiers mois du traitement par riluzole. Elle a été habituellement transitoire et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale après 2 à 6 mois malgré la poursuite du traitement. Ces élévations peuvent être associées à un ictère. Chez les patients des études cliniques (n=20) présentant une élévation des ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement a été interrompu et leur niveau est revenu à une valeur inférieure à 2 fois la LSN dans les 2 à 4 mois dans la plupart des cas (voir rubrique 4.4).
Fréquence indéterminée : hépatite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : asthénie
Fréquent : douleur
* les données d’études indiquent que les patients asiatiques peuvent être plus susceptibles de présenter des anomalies des tests biologiques hépatiques- 3,2% (194/5995) des patients asiatiques et 1,8% (100/5641) des patients caucasiens.
L'exposition totale au riluzole en suspension buvable et en comprimés était bioéquivalente, mais la Cmax du riluzole en suspension buvable était environ 20 % plus élevée (voir rubrique 5.2).
Un risque plus élevé d'événements indésirables ne peut pas être exclu, en rapport avec la dose ou l’exposition au riluzole (par ex. vertiges, diarrhée, asthénie et augmentation de l'ALT).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de Santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. www.ansm.sante.fr.
Il n’existe pas d’antidote spécifique ou d’information sur le traitement d’un surdosage en riluzole.
En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, code ATC : N07XX02.
Bien que la pathogénèse de la SLA ne soit pas totalement élucidée, il semble que le glutamate (principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire liée à la maladie.
Le riluzole agirait par inhibition de processus glutamatergiques. Le mécanisme d’action est incertain.
Essais cliniques
Dans un essai randomisé, 155 patients ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant une durée de 12 à 21 mois. La survie, telle que définie ci-dessus (second paragraphe de la rubrique 4.1), a été significativement augmentée chez les patients recevant le riluzole comparativement au groupe placebo. La médiane de survie a été de 17,7 mois pour les patients recevant le riluzole contre 14,9 mois pour le groupe placebo.
Dans une étude dose-réponse, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés en quatre groupes : riluzole 50, 100 ou 200 mg/jour et placebo, et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par 100 mg/jour de riluzole, la survie a été significativement augmentée par rapport à celle des patients recevant le placebo. L'effet du riluzole à la dose de 50 mg/jour n'a pas été statistiquement différent du placebo, l’effet du riluzole à la dose de 200 mg/jour a été comparable à l’effet observé avec 100 mg/jour. La médiane de survie a été d’environ 16,5 mois pour les patients recevant le riluzole 100 mg/jour contre 13,5 mois pour le groupe placebo.
Dans un essai en groupe parallèle, réalisé en vue d’évaluer l’efficacité et la tolérance du riluzole chez des malades à un stade avancé de la maladie, la durée de survie et les fonctions motrices n’ont pas été significativement différentes dans le groupe recevant le riluzole et dans le groupe placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60 %.
Dans un essai randomisé en double-aveugle contre placebo, réalisé en vue d'évaluer l'efficacité et la tolérance du riluzole chez des patients japonais, 204 malades ont reçu soit du riluzole à la dose de 100 mg/ jour (50 mg deux fois par jour), soit du placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l'efficacité a été évaluée sur l'incapacité à se déplacer seul, sur l'atteinte fonctionnelle des membres supérieurs, la trachéotomie, le recours à la ventilation assistée, l'alimentation par sonde gastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie dans le groupe de patients traités par riluzole n'a pas été significativement différente de celle du groupe placebo.
Cependant, la puissance de cette étude à détecter des différences entre les groupes de traitements était faible. Une méta-analyse incluant cette étude et celles décrites plus haut montre un effet du riluzole par rapport au placebo moins marqué sur la survie, mais les différences sont toujours statistiquement significatives.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations plasmatiques augmentent de façon linéaire avec la dose et le profil cinétique est indépendant de la dose. Après administration répétée (50 mg de riluzole 2 fois par jour pendant 10 jours), la concentration plasmatique du riluzole inchangé double et l'état d’équilibre est atteint en moins de 5 jours.
Absorption
Le riluzole est rapidement absorbé après administration orale et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 60 à 90 minutes (Cmax = 173 ± 72 (DS) ng/ml). Environ 90 % de la dose sont absorbés. La biodisponibilité absolue du riluzole est de 60 % ± 18 %.
La prise de nourriture riche en graisses réduit la vitesse et le niveau d'absorption du riluzole (diminution de la Cmax de 44 % et de l'aire sous la courbe de 17 %).
Une étude de bioéquivalence a montré que l'exposition au riluzole en comprimés à 50 mg était équivalente à celle du riluzole en suspension buvable à 5 mg/ml. (Rapport 106,84 % ; IC 90 % 96,98–117,71 %). Le riluzole est plus rapidement absorbé après administration de suspension buvable (Tmax d'environ 30 minutes), avec une Cmax environ 20 % supérieure à celle de l'administration de riluzole en comprimés (Rapport 122,32 % ; IC 90 % 103,28–144,88 %) (voir rubrique 4.8).
Distribution
Le riluzole se distribue largement dans l'ensemble de l’organisme et traverse la barrière hématoencéphalique.
Son volume de distribution est d’environ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 97 %, le riluzole étant lié essentiellement à l'albumine sérique et aux lipoprotéines.
Métabolisme
Le riluzole sous forme inchangée est le composant principal retrouvé dans le plasma. Il est fortement métabolisé par le cytochrome P 450 puis subit une glucuronidation. Des études in vitro sur préparations de cellules de foie humain ont montré que le cytochrome P 450 1A2 est la principale isoenzyme impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans les urines sont trois dérivés phénoliques et un dérivé uréido. Du riluzole inchangé est également retrouvé.
La voie metabolique principale du riluzole est une oxydation initiale par le cytochrome P 450 1A2, donnant le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en dérivés O- et N- glucuronides.
Elimination
La demi-vie d'élimination est de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans les urines.
L'excrétion urinaire totale représente environ 90 % de la dose. Les glucuronides représentent plus de 85 % des métabolites retrouvés dans les urines. Seulement 2 % d’une dose de riluzole sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Populations à risque
Insuffisants rénaux : après administration orale d’une dose unique de 50 mg de riluzole, il n’y a pas de différence significative entre les paramètres cinétiques obtenus chez des patients insuffisants rénaux modérés ou sévères (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml.min-1) et des volontaires sains.
Personnes âgées : les paramètres pharmacocinétiques de riluzole ne sont pas modifiés après administration répétée (50 mg de riluzole deux fois par jour pendant 4 jours et demi) chez les personnes âgées (> 70 ans).
Dysfonctionnement hépatique : après administration orale d'une dose unique de 50 mg de riluzole, l’AUC de riluzole est multipliée environ par 1,7 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques légers et environ par 3 chez les patients insuffisants hépatiques chroniques modérés.
Origine ethnique : une étude clinique a été conduite chez 16 adultes volontaires sains, de sexe masculin, d’origine japonaise et caucasienne afin d’évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite Nhydroxyriluzole après administration orale bi-quotidienne répétée pendant 8 jours. Le groupe d’origine japonaise a montré une plus faible exposition au riluzole (Cmax 0,85 [IC 90% 0,68-1,08] et une AUC inf 0,88 [IC 90% 0,69-1,13]) que le groupe caucasien et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats demeure inconnue.
Sexe : Une étude de bioéquivalence a été menée pour comparer TEGLUTIK® (suspension buvable) et RILUTEK® (comprimés). Les résultats ont montré une bioéquivalence des deux formulations chez les sujets de sexe féminin, et une exposition supérieure chez les sujets de sexe masculin en termes de Cmax et d'ASC du riluzole.
Aucun impact clinique significatif n'est cependant attendu.
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun potentiel carcinogène n’a été démontré chez le rat et la souris avec le riluzole.
Les études standards de génotoxicité réalisées avec le riluzole ont été négatives. Deux études in vitro réalisées avec le principal métabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs. Sept autres études plus approfondies réalisées in vitro ou in vivo n’ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique pour ce métabolite.
Sur la base de ces données, et en tenant compte des études négatives sur la carcinogénicité du riluzole chez la souris et le rat, l’effet génotoxique de ce métabolite est considéré comme dénué de signification clinique chez l’homme.
Des réductions des paramètres de la lignée rouge et/ou des altérations des paramètres biologiques hépatiques ont été notées de façon inconstante dans les études de toxicité subaiguë et chronique effectuées chez le rat et le singe. Chez le chien, une anémie hémolytique a été observée.
Dans une étude de toxicité conduite chez le rat, une absence de corps jaune ovarien a été notée avec une incidence plus grande dans le groupe traité que dans le groupe témoin. Cette observation isolée n’a été enregistrée dans aucune autre étude ou espèce.
Ces données ont toutes été observées pour des doses 2 à 10 fois supérieures à la dose thérapeutique de 100 mg/jour.
Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une légère altération des fonctions de reproduction et de la fertilité aux doses de 15 mg/kg/jour (supérieure à la dose thérapeutique), ceci étant probablement dû aux effets de sédation et de léthargie.
Chez la rate gestante, un passage du 14C-riluzole à travers la barrière placentaire vers le foetus a été mis en évidence. Chez le rat, le riluzole entraîne une diminution du taux de grossesses et du nombre d'implantations pour des niveaux d’exposition systémique au moins 2 fois supérieurs à l’exposition systémique à la dose thérapeutique chez l’homme. Aucune malformation n’a été observée au cours des études de reproduction chez l’animal.
Chez la rate allaitante, le 14C-riluzole passe dans le lait maternel.
Silicate d'aluminium et de magnésium
Gomme xanthane
Saccharine sodique
Emulsion de siméthicone 30 %
Laurylsulfate de sodium
Ether cétostéarylique de macrogol
Eau purifiée
Après la première ouverture : 15 jours, sans précautions particulières de conservation.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
Voir rubrique 6.3 pour les conditions de conservation après la première ouverture du médicament
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ouvrir le flacon, connecter la seringue d'administration à l'adaptateur pour seringue du flacon ; retourner le flacon et le maintenir inversé ; aspirer lentement le volume de suspension correspondant à la dose recommandée (10 ml correspondent à 50 mg de riluzole).
Après la prise de la suspension, laver soigneusement la seringue avec de l'eau du robinet
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ITALFARMACO S.A
C/SAN RAFAEL
3, POL. IND. ALCOBENDAS
28108 ALCOBENDAS (MADRID)
ESPAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.