Résumé des Caractéristiques du Produit

Chez l’enfant, il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poids de l’enfant et donc de choisir une présentation adaptée. Les âges approximatifs en fonction du poids sont donnés à titre d’information.

La dose quotidienne de paracétamol recommandée est d’environ 60 mg/kg/jour, à répartir en 4 ou 6 prises, soit environ 15 mg/kg toutes les 6 heures ou 10 mg/kg toutes les 4 heures.

Pour les enfants dont le poids est compris entre 40 et 50 kg (environ de 12 à 15 ans), la dose est de 1 comprimé par prise, à renouveler si besoin au bout de 4 heures, sans dépasser 6 comprimés par jour.

Pour les adultes et les enfants dont le poids est supérieur à 50 kg (à partir d’environ 15 ans) :

La posologie unitaire usuelle est de un à deux comprimés de 500 mg par prise, à renouveler si besoin au bout de 4 heures au minimum en cas de besoin.

La posologie ne doit pas dépasser 3 g de paracétamol par jour, soit 6 comprimés par jour, sans avis médical.

Insuffisance rénale :

En cas d’insuffisance rénale, la dose doit être l'une des suivantes :

Débit de filtration glomérulaire	Dose
10 à 50 ml/min	500 mg toutes les 6 heures
< 10 ml/min	500 mg toutes les 8 heures

Insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou un syndrome de Gilbert, la dose doit être réduite ou l’intervalle entre les prises doit être prolongé.

La dose quotidienne efficace ne devrait pas excéder 60 mg/kg/jour (sans dépasser 2 000 mg/jour) dans les situations suivantes :

· Adultes de moins de 50 kg,

· Insuffisance hépatique légère à modérée, syndrome de Gilbert (ictère non hémolytique familial),

· Alcoolisme chronique,

· Malnutrition chronique,

· Déshydratation.

Doses maximales recommandées : voir rubrique 4.4.

Fréquence d’administration

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations de douleur ou de fièvre :

· Les doses doivent être administrées à intervalles réguliers chez les enfants, y compris la nuit, de préférence toutes les 6 heures et au minimum toutes les 4 heures.

· Chez les adultes, un intervalle minimum de 4 heures doit être observé entre les prises.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance hépatocellulaire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation prolongée ou fréquente n’est pas recommandée. Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre simultanément d’autres produits contenant du paracétamol. La prise de plusieurs doses quotidiennes en une seule fois peut entraîner des dommages hépatiques sévères, mais ne provoque pas de perte de conscience. Il convient toutefois de consulter un médecin immédiatement. L’utilisation prolongée sans supervision médicale peut être nocive. Chez les adolescents traités par une dose quotidienne 60 mg/kg de paracétamol, l’association avec un autre antipyrétique n’est pas justifiée, sauf en cas d’inefficacité.

La prudence est recommandée en cas d’administration de paracétamol à des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, une insuffisance hépatique légère à modérée (y compris le syndrome de Gilbert), une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh > 9), une hépatite aiguë, à des patients sous traitement concomitant par des médicaments affectant les fonctions hépatiques, à des patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une anémie hémolytique, à des patients consommant de l’alcool en quantité excessive, à des patients qui souffrent de déshydratation et à ceux présentant une malnutrition chronique (voir rubrique 4.2).

Les risques associés à un surdosage sont plus importants chez les sujets présentant une hépatopathie alcoolique non cirrhotique. La prudence est de mise dans les cas d’alcoolisme chronique. Chez ces patients, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 2 grammes. La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par paracétamol.

La prudence est conseillée chez les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine, car une légère réaction de type bronchospasme (réaction croisée) a été rapportée avec le paracétamol chez moins de 5% des patients ayant participé aux essais cliniques.

Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient 209,6 mg de sodium par comprimé effervescent. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

L’apparition d’une fièvre importante ou de signes d’une infection secondaire, ou la persistance des symptômes, doit conduire à consulter un médecin.

En cas de surdosage, un médecin doit être consulté immédiatement même si le patient se sent bien, en raison du risque de dommages hépatiques irréversibles (voir rubrique 4.9).

Interférences avec les tests biologiques

Le paracétamol peut modifier les résultats du dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase. Le paracétamol peut modifier les résultats du dosage de l’acide urique par la méthode à l’acide phosphotungstique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Les substances hépatotoxiques peuvent augmenter la possibilité d’accumulation du paracétamol et de surdosage. Le métabolisme du paracétamol est augmenté chez les patients prenant des médicaments inducteurs enzymatiques, tels que la rifampicine et certains antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone). Des rapports isolés décrivent une hépatotoxicité inattendue chez des patients prenant des médicaments inducteurs enzymatiques et consommant de l’alcool.

Le probénécide provoque une diminution d’un facteur de près de deux de la clairance du paracétamol, en inhibant sa conjugaison avec l’acide glucuronique. Une réduction de la dose de paracétamol devra être envisagée en cas de traitement concomitant par le probénécide.

Le salicylamide peut prolonger le t1/2 d’élimination du paracétamol.

Le métoclopramide et la dompéridone accélèrent l’absorption du paracétamol.

La cholestyramine réduit l’absorption du paracétamol et ne doit donc pas être administrée dans l’heure suivant la prise de paracétamol.

L’utilisation concomitante de paracétamol (4 000 mg par jour pendant au moins 4 jours) avec des anticoagulants oraux peut entraîner de légères variations des valeurs de l’INR (rapport international normalisé) Si c’est le cas, il conviendra de surveiller les valeurs d’INR pendant toute la durée de l’association et après son arrêt.

Isonazide : réduction de la clairance du paracétamol, avec une potentialisation possible de son action et/ou de sa toxicité, par inhibition de son métabolisme hépatique.

Lamotrigine : diminution de la biodisponibilité de la lamotrigine, avec une diminution possible de son effet, en raison d’une induction possible de son métabolisme hépatique

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique du paracétamol. En clinique, les résultats des études épidémiologiques semblent exclure un effet malformatif ou fœtotoxique spécifique du paracétamol. En conséquence, le paracétamol est considéré comme sans danger pendant la grossesse lorsqu’il est utilisé à des doses thérapeutiques normales, pendant une courte durée et après l’évaluation du rapport bénéfice/risque.

Allaitement

Aux doses thérapeutiques, l’administration de ce médicament est possible pendant l’allaitement.

Des précautions doivent toutefois être prises en cas de traitement prolongé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Effet négligeable.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est indiquée à l’aide de la convention ci-après : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à < 1/100) ; rare (1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (estimation impossible à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Fréquence	Système	Symptômes
Rare >1/10 000 à < 1/1 000	Affections hématologiques et du système lymphatique	Affections plaquettaires, affections des cellules souches, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, anémie hémolytique, pancytopénie, methémoglobinémie.
	Affections du système immunitaire	Allergies (sauf angio-œdème).
	Affections psychiatriques	Dépression SAI, confusion, hallucinations.
	Affections du système nerveux	Tremblement SAI, céphalée SAI.
	Affections oculaires	Vision anormale.
	Affections cardiaques	Œdème.
	Affections gastro-intestinales	Hémorragie SAI, douleurs abdominales SAI, diarrhée SAI, nausées, vomissements.
	Affections hépatobiliaires	Fonction hépatique anormale, insuffisance hépatique, nécrose hépatique, ictère.
	Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Prurit, rash, sueur, purpura, angio-œdème, urticaire.
	Troubles généraux et anomalies au site d’administration	État vertigineux (sauf vertige), malaise, pyrexie, sédation, interaction médicamenteuse SAI.
	Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Surdosage et intoxication.
Très rare (< 10 000)	Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Bronchospasme.
	Affections hépatobiliaires	Hépatotoxicité.
	Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Réaction d’hypersensibilité (nécessitant l’arrêt du traitement).
	Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoglycémie.
	Affections du rein et des voies urinaires	Pyurie stérile (urine trouble) et effets secondaires rénaux.

Une néphrite interstitielle a été signalée à titre anecdotique après l’utilisation prolongée de doses élevées. Quelques cas de nécrolyse épidermique, de syndrome de Stevens-Johnson, d’érythème multiforme, d’œdème du larynx, de choc anaphylactique, d’anémie, d’altération hépatique et d’hépatite, d’altération rénale (insuffisance rénale sévère, hématurie, énurésie), d’effets gastro-intestinaux et de vertiges ont été signalés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Le risque d’intoxication grave peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients ayant une atteinte hépatique, en cas d’alcoolisme chronique et chez les patients en sous-alimentation chronique. Dans ces cas, l’intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et incluent des nausées, des vomissements, une anorexie, une pâleur et des douleurs abdominales.

Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l’adulte et de 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l’enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d’aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu’au coma et à la mort.

Simultanément, une augmentation des taux de transaminases hépatiques, de lactico-déshydrogénase et de bilirubine est observée, ainsi qu’une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaitre 12 à 48 heures après l’ingestion.

Procédure d’urgence

· Transférer immédiatement le patient en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour dosage plasmatique initial du paracétamol.

· Evacuer rapidement le produit ingéré, par lavage gastrique.

· Le traitement classique du surdosage comprend l’administration aussi précoce que possible de l’antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou orale, si possible dans les dix heures suivant le surdosage.

· Traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANALGÉSIQUES et ANTIPYRÉTIQUES ; ANILIDES

Code ATC : N02BE01.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après l’ingestion.

Distribution

Le paracétamol est distribué rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.

Biotransformation

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie, selon 2 voies métaboliques majeures : la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturée aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P450, est la formation d’un intermédiaire réactif (la N-acétyl benzoquinone imine) qui, aux doses thérapeutiques normales, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. En revanche, en cas d’intoxication massive, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.

Élimination

L’élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par les reins en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminée sous forme inchangée.

La demi-vie d’élimination est d’environ 2 heures.

Variations physiopathologiques :

· Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l’élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.

· Sujet âgé : la capacité de conjugaison n’est pas modifiée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études animales examinant la toxicité aiguë, subchronique et chronique du paracétamol chez le rat et la souris, des lésions gastro-intestinales, des modifications de la numération sanguine, une dégénérescence du parenchyme hépatique et rénal et une nécrose ont été observées. Ces modifications sont attribuées d’une part au mécanisme d’action du paracétamol, et d’autre part à son métabolisme. Les métabolites qui sont probablement responsables des effets toxiques et des modifications organiques correspondantes ont également été trouvés chez l’Homme. En outre, lors d’une utilisation à long terme (c’est-à-dire 1 an), de très rares cas d’hépatite agressive chronique réversible ont été décrits dans la plage des doses thérapeutiques maximales. Aux doses subtoxiques, des symptômes d’intoxication peuvent apparaître après une période de 3 semaines d’administration. Par conséquent, le paracétamol ne doit pas être administré sur une période prolongée ou à des doses élevées.

Les études poussées n’ont pas montré de signe d’un quelconque risque génotoxique pertinent du paracétamol dans la plage de doses thérapeutique, c’est-à-dire non toxiques.

Les études à long terme menées chez des rats et des souris n’ont pas indiqué d’effets carcinogènes pertinents aux doses non hépatotoxiques du paracétamol.

Le paracétamol traverse la barrière placentaire. Les études animales et l’expérience clinique n’ont jusqu’à maintenant pas indiqué de potentiel tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre, sorbitol (E420), saccharine sodique, macrogol 6000, povidone K30.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le tube soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

16 comprimés en tube (PP) avec bouchon déshydratant (PE).

8, 16 ou 100 comprimés sous film thermosoudé (aluminium/PE).