RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 09/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

XYZALL 0,5 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution buvable contient 0,5 mg de dichlorhydrate de lévocétirizine.

Excipients:

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,675 mg/ml

Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 mg/ml

Maltitol 0,4 g/ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la rhinite allergique (incluant la rhinite allergique persistante) et de l'urticaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une seringue pour administration orale est insérée dans le conditionnement. Le volume approprié de solution buvable est mesuré avec la seringue et versé dans une cuillère ou dilué dans un verre d'eau.

La solution doit être prise par voie orale, immédiatement après dilution, au cours ou en dehors des repas.

Adultes et enfants à partir de 12 ans :

5 mg par jour, soit 10 ml de solution buvable en une seule prise.

Sujets âgés :

Un ajustement de la dose est recommandé chez le sujet âgé s'il présente une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique "insuffisant rénal" ci-dessous).

Enfants de 6 à 12 ans :

5 mg par jour, soit 10 ml de solution buvable en une seule prise.

Enfants de 2 à 6 ans :

2,5 mg par jour en 2 prises de 1,25 mg, soit 2,5 ml de solution buvable 2 fois par jour.

En l’absence de données suffisantes chez l’enfant de moins de 2 ans, l’administration de lévocétirizine n’est pas recommandée dans cette tranche d’âge (voir rubrique 4.4).

Bien que des données cliniques soient disponibles chez l’enfant de 6 mois à 12 ans (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2), ces données sont insuffisantes et ne permettent pas de recommander l’administration de la lévocétirizine chez l’enfant de moins de 2 ans (voir également rubrique 4.4).

Insuffisant rénal :

L’intervalle entre les prises doit être ajusté selon la fonction rénale comme indiqué dans le tableau ci-après.

Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (Cl_cr) du patient en ml/min. La Cl_cr (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de la créatinine sérique (en mg/dl) selon la formule suivante :

[140 - âge (années)] x poids (kg)

Cl_cr = ----------------------------------------------- x (0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal :

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale, la dose sera ajustée individuellement en fonction de la clairance rénale du patient et de son poids. Il n'y a pas de données spécifiques chez les enfants atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisant hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le patient atteint d'insuffisance hépatique isolée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale, un ajustement de la dose est recommandé (voir "Insuffisant rénal" ci-dessus).

Durée de traitement

La rhinite allergique intermittente (définie par la présence de symptômes moins de 4 jours par semaine ou pendant moins de 4 semaines) sera traitée en fonction de la pathologie et de son historique. Le traitement peut être arrêté une fois les symptômes disparus et repris à la réapparition des symptômes. En cas de rhinite allergique persistante (définie par la survenue de symptômes plus de 4 fois par semaine et pendant plus de 4 semaines), un traitement continu peut être proposé au patient en période d'exposition allergénique.

L’expérience clinique acquise avec 1 comprimé à 5 mg de lévocétirizine par jour s’étend sur une durée de 6 mois de traitement. Avec la cétirizine (forme racémique), il existe une expérience clinique allant jusqu'à un an de traitement pour l'urticaire chronique et la rhinite allergique chronique.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité (allergie) à la lévocétirizine, aux dérivés de la pipérazine, au parahydroxybenzoate de méthyle, au parahydroxybenzoate de propyle ou à l'un des autres excipients.

Insuffisance rénale sévère avec une clairance à la créatinine inférieure à 10 ml/min.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La prudence est recommandée en cas d'ingestion d'alcool (voir rubrique 4.5).

Le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

XYZALL 0,5 mg/ml, solution buvable contient du maltitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Bien que des données cliniques soient disponibles chez l’enfant de 6 mois à 12 ans (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2), ces données sont insuffisantes et ne permettent pas de recommander l’administration de la lévocétirizine chez l’enfant de moins de 2 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études réalisées avec la cétirizine (forme racémique) n'ont révélé aucune interaction cliniquement significative (avec la phénazone, la pseudoéphédrine, la cimétidine, le kétoconazole, l'érythromycine, l'azithromycine, le glipizide et le diazépam). De ce fait, aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec la lévocétirizine (en particulier, pas d’étude avec les inducteurs du CYP3A4).

Il a été observé une légère diminution de la clairance de la cétirizine (16 %) avec la théophylline en prises répétées (400 mg par jour en une prise), tandis que la biodisponibilité de la théophylline n’est pas modifiée par une administration concomitante de cétirizine.

Lors d'une étude, après administration répétée de ritonavir (600 mg 2 fois/jour) et de cétirizine (10 mg/jour), l'exposition à la cétirizine a été augmentée d'environ 40 % tandis que la biodisponibilité du ritonavir était légèrement diminuée (-11 %) après administration concomitante de cétirizine.

Le taux d’absorption de la lévocétirizine n'est pas diminué par l'alimentation, bien que sa vitesse d'absorption soit réduite.

Chez certains patients sensibles, la prise concomitante d'alcool ou d’autres dépresseurs du système nerveux central avec la cétirizine ou la lévocétirizine pourrait avoir des effets sur le système nerveux central, bien qu'il ait été démontré que la cétirizine (forme racémique) ne potentialise pas les effets de l'alcool.

4.6. Grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées n’est disponible pour la lévocétirizine.

Les études menées chez l’animal n’ont pas révélé d’effet néfaste sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition et le développement post-natal.

La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte ou qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des études cliniques comparatives réalisées avec la lévocétirizine à la posologie recommandée n’ont pas mis en évidence d’altération de la vigilance, du temps de réaction ou de la capacité à conduire.

Cependant somnolence, fatigue et asthénie ont été décrits chez certains patients traités par lévocétirizine. Par conséquent, les patients susceptibles de conduire un véhicule ou de manipuler un outil ou une machine potentiellement dangereux, devront évaluer au préalable leur réponse au traitement.

4.8. Effets indésirables

Etudes cliniques

Au cours d'études cliniques menées chez des femmes et des hommes âgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine (5 mg) et 11,3 % des patients du groupe placebo ont présenté au moins un effet indésirable. 91,6 % de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.

Dans les essais cliniques, le taux de sortie d'essai en raison d'évènements indésirables a été de 1,0 % (9/935 patients) dans le groupe lévocétirizine (5 mg) et de 1,8 % (14/771) dans le groupe placebo.

Au cours des essais cliniques, la lévocétirizine a été administrée à 935 sujets, à la posologie recommandée de 5 mg par jour. Au cours de ces essais, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de 1 % ou plus (fréquent : ≥ 1/100, < 1/10) dans le groupe traité par lévocétirizine ou placebo :

Les effets indésirables tels qu’asthénie et douleur abdominale ont été observés peu fréquemment (peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100).

Un effet sédatif se manifestant notamment par une somnolence, une fatigue ou une asthénie a été observé dans l’ensemble plus fréquemment sous lévocétirizine 5 mg (8,1 %) qu'avec le placebo (3,1 %).

Population pédiatrique

Un total de 159 enfants dont l’âge était compris entre 6 et 11 mois et entre 1 et 6 ans ont été respectivement exposés, au cours de deux études contrôlées menées contre placebo, aux doses de 1,25 mg par jour pendant 2 semaines et de 1,25 mg deux fois par jour. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de 1 % ou plus dans le groupe lévocétirizine ou placebo.

Lors d’études en double aveugle, contrôlées versus placebo chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, un total de 243 enfants ont reçu des doses de 5 mg de lévocétirizine par jour pendant des durées allant de moins de 1 semaine à 13 semaines. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de 1 % ou plus dans le groupe lévocétirizine ou placebo.

Comme indiqué en rubriques 4.2 et 4.4, bien que des données cliniques soient présentées chez l’enfant de 6 mois à 12 ans, ces données sont insuffisantes pour étayer l’administration de lévocétirizine chez l’enfant de moins de 2 ans.

Depuis la commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et listés ci-dessus, quelques très rares cas d’effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation du produit :

· Troubles du système immunitaire : hypersensibilité (allergie) incluant des réactions anaphylactiques

· Troubles psychiatriques : agressivité, agitation, hallucinations, dépression

· Troubles du système nerveux : convulsions, paresthésie, sensations vertigineuses

· Troubles oculaires : troubles visuels, vision floue

· Troubles cardiaques : palpitations, tachycardie

· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dyspnée

· Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements

· Troubles hépatobiliaires : hépatite

· Troubles rénaux et urinaires : dysurie

· Troubles cutanés et sous-cutanés : œdème angioneurotique, érythème pigmenté fixe, prurit, rash, urticaire

· Troubles musculo-squelettiques et systémiques : myalgie

· Investigations : prise de poids, anomalie du bilan biologique hépatique.

Le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes de surdosage peuvent inclure : chez l’adulte, une somnolence et chez l’enfant, un état d’agitation suivi d’une somnolence.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris en milieu spécialisé. Un lavage gastrique sera envisagé en cas d'ingestion récente. La lévocétirizine n'est pas éliminée efficacement par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihistaminique à usage systémique, dérivé de la pipérazine ; code ATC : R06AE09

La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs périphériques H₁.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizine a une forte affinité pour les récepteurs humains H₁ (Ki = 3,2 nmol/l). La lévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine (Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine des récepteurs H₁ est de 115 ± 38 min. Il a été démontré que le taux d'occupation des récepteurs après administration unique de lévocétirizine est de 90 % après 4 h et de 57 % à 24 h.

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montré une activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.

Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont été étudiées dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, la desloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction érythémato-papuleuse induite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significativement réduit papules et érythème (p < 0,001) avec une intensité maximale dans les 12 premières heures et maintenue pendant 24 h et ce comparativement à la desloratadine et au placebo.

Dans une étude contrôlée contre placebo en chambre d'exposition pollinique, le délai d'action sur les symptômes a été de 1 heure après administration de 5 mg de lévocétirizine.

Les études menées in vitro (chambre de Boyden et technique sur culture cellulaire) montrent que la lévocétirizine inhibe la migration transendothéliale eotaxin-induite des éosinophiles à travers des cellules dermiques et bronchiques. Au cours d’une étude de pharmacodynamie expérimentale menée in vivo chez 14 patients (technique de chambre cutanée) trois effets inhibiteurs principaux ont été mis en évidence dans les premières 6 heures de la réaction induite par une exposition aux pollens : inhibition de la libération de VCAM-1, modulation de la perméabilité vasculaire et diminution du recrutement en éosinophiles.

L’efficacité et la sécurité de la lévocétirizine ont été démontrées au cours de plusieurs études cliniques en double aveugle, contrôlées, comparativement au placebo, chez des adultes présentant une rhinite allergique saisonnière ou perannuelle, ou persistante. La lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes de la rhinite allergique, y compris l'obstruction nasale.

Une étude clinique réalisée sur 6 mois chez 551 patients adultes (dont 276 patients traités par lévocétirizine) présentant une rhinite allergique persistante (symptômes présents 4 jours par semaine pendant au moins 4 semaines consécutives) et sensibilisés aux acariens et aux pollens de graminées a démontré que la lévocétirizine 5 mg était significativement plus efficace que le placebo sur l’amélioration du score symptomatique global de la rhinite allergique sur toute la durée de l’étude, sans tachyphylaxie. Pendant toute la durée de l’étude, la lévocétirizine a significativement amélioré la qualité de vie des patients.

L’efficacité et la sécurité de la lévocétirizine sous forme comprimé ont été démontrées au cours de deux études cliniques contrôlées contre placebo chez des enfants de 6 à 12 ans présentant une rhinite allergique soit saisonnière, soit perannuelle. Dans les deux études, le traitement par lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes et la qualité de vie liée à l'état de santé.

Plusieurs études cliniques de plus ou moins longue durée ont été conduites afin d’évaluer la tolérance chez des enfants de moins de 6 ans :

· une étude clinique incluant 29 enfants âgés de 2 à 6 ans ayant une rhinite allergique et traités par lévocétirizine 1,25 mg deux fois par jour pendant 4 semaines

· une étude clinique incluant 114 enfants âgés de 1 à 5 ans ayant une rhinite allergique ou une urticaire chronique idiopathique et traités par lévocétirizine 1,25 mg deux fois par jour pendant 2 semaines

· une étude clinique incluant 45 enfants âgés de 6 à 11 mois ayant une rhinite allergique ou une urticaire chronique idiopathique et traités par lévocétirizine 1,25 mg une fois par jour pendant 2 semaines

· une étude clinique de longue durée (18 mois) incluant 255 sujets atopiques, âgés de 12 à 24 mois à l’inclusion, et traités par lévocétirizine.

Le profil de tolérance était similaire à celui observé dans les études de courte durée réalisées chez des enfants âgés de 1 à 5 ans.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo réalisée chez 166 patients présentant une urticaire chronique idiopathique, 85 patients ont été traités par placebo et 5 mg de lévocétirizine ont été administrés à 81 patients une fois par jour pendant 6 semaines. Le traitement par lévocétirizine a significativement diminué la sévérité du prurit au cours de la première semaine et pendant toute la durée du traitement comparativement au placebo. La mesure sur l’échelle de qualité de vie « Dermatology quality of life Index », a montré un effet significativement supérieur de la lévocétirizine 5 mg par rapport au placebo.

Les études cliniques visant à établir l’effet dans le traitement des manifestations allergiques cutanées ont été conduites chez des sujets atteints d’urticaire idiopathique chronique. La libération d’histamine étant le facteur déclenchant inducteur de manifestations cutanées urticariennes, l’efficacité en traitement symptomatique de la lévocétirizine peut être extrapolée aux autres formes d’urticaire.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie :

L’effet sur les réactions cutanées provoquées par l’histamine n’est pas corrélé avec l’évolution des concentrations plasmatiques.

Les ECG n'ont pas montré d'effet de la lévocétirizine sur l'intervalle QT.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire et indépendante du temps et de la dose avec une faible variabilité interindividuelle. Les profils pharmacocinétiques de la lévocétirizine et de la cétirizine sont identiques. Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption et d'élimination.

Absorption

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée après ingestion orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 0,9 h après la prise. L'état d'équilibre est atteint après 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et 308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg et de doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendante de la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire ; cependant, le pic de concentration est diminué et retardé.

Distribution

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusion tissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de la lévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentrations tissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plus faibles au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine liée aux protéines plasmatiques est de 90 %. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque son volume de distribution est de 0,4 l/kg.

Métabolisme

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieure à 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'un polymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiques sont considérés comme négligeables. Les voies métaboliques comprennent l’oxydation aromatique, la N et O-déalkylation et la conjugaison taurine. Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l’oxydation implique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. La lévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à celles atteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg.

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentiel inhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autres substances, ou vice-versa, est peu probable.

Elimination

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. La demi-vie est plus courte chez le jeune enfant. La clairance corporelle totale apparente moyenne est de 0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et de ses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose absorbée. L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. La lévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Insuffisance rénale

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster la fréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairance de la créatinine, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % par rapport à celle d'un sujet normal. La quantité de lévocétirizine éliminée au cours d'une séance classique d'hémodialyse de 4 heures est inférieure à 10 %.

Population pédiatrique

Une étude de pharmacocinétique réalisée avec une dose orale unique de 5 mg de lévocétirizine chez 14 enfants âgés de 6 à 11 ans et dont le poids corporel était compris entre 20 et 40 kg, a mis en évidence une concentration maximale (Cmax) et des valeurs d’aires sous la courbe (ASC) environ 2 fois plus élevées que celles observées dans les études cliniques menées chez des volontaires sains adultes. La moyenne des Cmax était de 450 ng/ml, atteinte en 1,2 heure en moyenne. La valeur de la clairance d’élimination totale ajustée en fonction du poids était 30 % plus élevée et la demi-vie d’élimination 24 % plus faible dans cette population pédiatrique que chez l’adulte. Aucune étude de pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez des enfants de moins de 6 ans. Une analyse rétrospective a été réalisée sur une population de 324 patients (181 enfants âgés de 1 à 5 ans, 18 enfants âgés de 6 à 11 ans et 124 adultes âgés de 18 à 55 ans) ayant reçu une ou plusieurs doses de lévocétirizine allant de 1,25 mg à 30 mg. Les résultats de cette analyse indiquent que la concentration plasmatique attendue après administration de 1,25 mg une fois par jour à des enfants âgés de 6 mois à 5 ans est similaire à celle observée chez des adultes recevant une dose de 5 mg une fois par jour.

Population de sujets âgés

Peu de données de pharmacocinétique sont disponibles chez le sujet âgé. Après administration quotidienne de 30 mg de lévocétirizine par voie orale pendant 6 jours chez 9 sujets âgés (de 65 à 74 ans), la clairance d’élimination totale était approximativement 33 % inférieure à celle observée chez l’adulte jeune. Il a été observé que la distribution de la cétirizine (composé racémique) dépendait de la fonction rénale plutôt que de l’âge. Cette observation semble également applicable à la lévocétirizine dans la mesure où la lévocétirizine et la cétirizine sont principalement excrétées par voie urinaire. Ainsi, chez le sujet âgé, la dose de lévocétirizine devra être adaptée en fonction de la clairance rénale.

Profil pharmacocinétique en fonction du sexe

Une analyse des paramètres pharmacocinétiques a été réalisée chez 77 patients (40 hommes, 37 femmes) afin d’établir l’influence du sexe. La demi-vie était légèrement plus courte chez les femmes (7,08 ± 1,72 h) que chez les hommes (8,62 ± 1,84 h) ; cependant, la clairance après administration orale, ajustée en fonction du poids corporel semble comparable chez les femmes (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) et chez les hommes (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). La posologie est identique pour les hommes et les femmes dont la fonction rénale est normale.

Profil pharmacocinétique en fonction de l’origine ethnique

L’influence de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de la lévocétirizine n’a pas fait l’objet d’études spécifiques. Néanmoins compte tenu de l’élimination principalement urinaire de la lévocétirizine et de l’absence de variabilité de la clairance de la créatinine en fonction de l’origine ethnique, il est peu probable que le profil pharmacocinétique varie en fonction de l’origine ethnique. Il n’a pas été observé de variabilité du profil pharmacocinétique de la cétririzine (composé racémique) en fonction de l’origine ethnique.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la lévocétirizine n’a pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique. Chez des patients ayant une atteinte hépatique chronique (cirrhose d’origine hépatocellulaire, cholestatique ou biliaire) recevant une dose unique de 10 ou 20 mg de cétirizine (composé racémique), la demi-vie a été augmentée de 50 % et la clairance était diminuée de 40 % comparativement aux sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium (pour ajustement du pH)

Acide acétique glacial (pour ajustement du pH)

Parahydroxybenzoate de méthyle (E218)

Parahydroxybenzoate de propyle (E216)

Glycérol à 85 %

Maltitol (E965)

Saccharine sodique

Eau purifiée

Arôme Tutti frutti: Triacétine (E1518), benzaldehyde, huile essentielle d'orange, vanilline, butyrate d'éthyle, concentré d'huile essentielle d'orange, acétate d'isoamyle, hexanoate d'allyle, gamma-undecalactone, citral, géraniol, citronellol, alpha-tocophérol (E307).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture: 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun (Type III) de 200 ml et bouchon blanc de sécurité enfant en polypropylène dans un étui contenant une seringue pour administration orale graduée de 10 ml (polyéthylène/polystyrène) et une notice d'information.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

UCB PHARMA S.A.

420 AVENUE ESTIENNE D'ORVES

DEFENSE OUEST

92700 COLOMBES

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 376 538-7 ou 34009 376 538 7 9: 200 ml en flacon (verre brun) avec une seringue pour administration orale (polyéthylène/polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.