Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calcique).

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, lisse, ovale et biconvexe, dont les dimensions sont d’environ 15,6 mm x 8,3 mm.

ATORVASTATINE RATIOPHARM est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté pour diminuer les taux élevés de cholestérol total (total-C), de cholestérol LDL (LDL-C), d’apolipoprotéine B, et de triglycérides chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire dont une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux Types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire ou à d’autres mesures non-pharmacologiques n’est pas suffisante.

ATORVASTATINE RATIOPHARM est également indiqué pour diminuer les taux de cholestérol total et de LDL-C chez les patients adultes présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en association à d’autres traitements hypolipidémiants (par exemple l’aphérèse des LDL-C) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients adultes considérés à risque élevé de survenue d’un premier évènement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en association aux traitements correctifs des autres facteurs de risque.

Le patient devra suivre un régime alimentaire hypocholestérolémiant standard avant de commencer un traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM et devra poursuivre ce régime pendant toute la durée du traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM.

La posologie devra être adaptée individuellement en fonction des taux initiaux de LDL-C, de l’objectif thérapeutique et de la réponse au traitement de chaque patient.

La posologie initiale usuelle est de 10 mg une fois par jour. L’adaptation posologique devra être effectuée en respectant un intervalle d’au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

La majorité des patients est contrôlée par ATORVASTATINE RATIOPHARM 40 mg une fois par jour. Un effet thérapeutique est observé après deux semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte sous 4 semaines. L'effet se maintient en cas de traitement prolongé.

Le traitement des patients sous ATORVASTATINE RATIOPHARM sera initié à une posologie de 10 mg par jour. La posologie sera ensuite adaptée de manière individuelle toutes les 4 semaines jusqu’à 40 mg par jour. Ensuite, la posologie pourra être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg par jour ou un chélateur des acides biliaires pourra être associé à 40 mg d’atorvastatine par jour.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la posologie d’atorvastatine varie de 10 à 80 mg par jour (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément aux autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse du LDL cholestérol) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg/jour. Une posologie plus élevée peut être nécessaire pour atteindre les objectifs cibles du LDL-cholestérol (LDL) fixés par les recommandations en vigueur.

ATORVASTATINE RATIOPHARM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ATORVASTATINE RATIOPHARM est contre-indiqué chez les patients présentant une pathologie hépatique en cours (voir rubrique 4.3).

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont identiques à celles observées dans la population générale

L'utilisation pédiatrique doit être mise en œuvre seulement par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être suivis régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans ou plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour, et peut être augmentée jusqu’à 20 mg par jour. Cette augmentation de dose doit être effectuée en fonction de la réponse et de la tolérance des patients pédiatriques au traitement. Les données de sécurité des patients pédiatriques traités avec une dose supérieure à 20 mg, soit environ 0.5 mg/kg, sont limitées.

L’expérience est limitée chez les enfants âgés de 6 à 10 ans (voir rubrique 5.1). L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans.

D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

ATORVASTATINE RATIOPHARM est un médicament pour administration orale. Chaque dose quotidienne d’atorvastatine est administrée une fois par jour et peut être prise à tout moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

· présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients de ce médicament.

· atteints d’une pathologie hépatique évolutive ou présentant des augmentations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.

· chez les femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de mesures contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).

Des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées avant l’initiation du traitement puis régulièrement par la suite. Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d’une altération hépatique doivent passer des épreuves fonctionnelles hépatiques.

Les patients présentant un taux de transaminases sériques élevé doivent être surveillés jusqu’à la résolution des anomalies.

En cas d’augmentation persistante du taux de transaminases dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), une diminution de la posologie ou l’arrêt du traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM est recommandé (voir rubrique 4.8).

ATORVASTATINE RATIOPHARM doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d’alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Etude SPARCL).

Dans une analyse à posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d’AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par rapport aux patients sous placebo. Ce risque élevé est particulièrement observé chez les patients ayant fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire avant le début de l’étude. Chez les patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel de survenu d’AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant d’initier le traitement (voir rubrique 5.1).

Comme les autres inhibiteurs HMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, altérer les muscles squelettiques et provoquer des myalgies, des myosites voire des myopathies pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, pathologie potentiellement mortelle, caractérisée par une élévation marquée des taux de créatine phosphokinase (CPK) (>10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale.

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant une prédisposition à la rhabdomyolyse. Le taux de CPK doit être mesuré avant de débuter un traitement par une statine dans les situations suivantes :

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool.

· Chez le patient âgé (> 70 ans), la nécessité de ces mesures sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l’utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque du traitement sera effectuée, et une surveillance clinique régulière est recommandée.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas être initié.

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l’interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas d’élévation significative des CPK (> 5 fois la LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s’accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes sont sévères et entrainent une gêne quotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompu en cas d’augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l’atorvastatine est administrée en association à certains médicaments susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de l’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les protéines de transport (par exemple la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la délavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir, le darunavir, etc).

Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, l’érythromycine, l’acide nicotinique et l’ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

Dans le cas où l’association de ces médicaments est nécessaire, le rapport bénéfice / risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine. De même, en cas d’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique n’est pas recommandée, ainsi une suspension temporaire du traitement par l’atorvastatine peut être envisagée au cours d’un traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes observés peuvent inclure une dyspnée, une toux non-productive et une dégradation de l’état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si une pneumopathie interstitielle est suspectée, le traitement par statines devra être interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabètique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

La sécurité relative à la croissance dans la population pédiatrique n'a pas été établie (voir rubrique 4.8).

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des protéines de transport par exemple le transporteur hépatique d’absorption OATP1B1. L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et une augmentation du risque de myopathie. Ce risque pourrait également augmenter en cas d’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire une myopathie, par exemple les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir Tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous).

L’administration concomittante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, et les inhibiteurs de la protéase du VIH dont ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible.

Dans les cas où l’association de ces médicaments s’avère nécessaire, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible doivent être envisagées et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines.

Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une plus faible dose maximale d’atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (par exemple l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine. En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatique OATP1B1), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine après celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatiques sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée (voir Tableau 1).

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, tels que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, tels que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

L’association d’ATORVASTATINE RATIOPHARM et de colestipol entraîne une diminution d’environ 25% des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’ATORVASTATINE RATIOPHARM et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et l’acide fusidique n’a été réalisée. Comme avec d’autres statines, en cas d’association d’atorvastatine et d’acide fusidique, des évènements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées en cas d’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

L’administration concomitante d’ATORVASTATINE RATIOPHARM et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol.

Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement chronique par la warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des quatre premiers jours du traitement, avec un retour à la normale dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seuls de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec un anticoagulant aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis régulièrement en début du traitement afin de s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine ne survient. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, il pourra être surveillé à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par des anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez des patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Les études d’interactions médicamenteuses ont été seulement réalisées chez l’adulte. L’importance des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue. Les interactions mentionnées ci-dessous chez l’adulte et les précautions d’emploi de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

^&Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de l’ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois l’ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).

1 fois/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2 fois/jour = deux fois par jour ; 4 fois/jour = quatre fois par jour

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

^&Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport au médicament seul (par exemple, 0% = pas de modification).

* L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

ATORVASTATINE RATIOPHARM est contre-indiqué au cours de la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d’emploi chez les femmes enceintes n’a pas été établie. Aucun essai clinique contrôlé avec l’atorvastatine n’a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales faisant suite à une exposition intra-utérine à un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ont été rapportés. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le taux fœtal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol, peut être réduit en cas de traitement de la mère par l’atorvastatine. L’athérosclérose est un processus chronique et l’interruption d’un médicament hypolipidémiant pendant la grossesse devrait avoir généralement peu d’effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE RATIOPHARM ne doit pas être utilisé chez pendant la grossesse ni chez une femme envisageant une grossesse ou en cas de grossesse suspectée. Le traitement par ATORVASTATINE RATIOPHARM doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou tant qu’il n’a pas été confirmé que la femme n’est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

L’excrétion de l’atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3). En raison du risque d’effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE RATIOPHARM ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n‘a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

Les effets indésirables présentés ci-après observés avec ATORVASTATINE RATIOPHARM sont issus d'études cliniques et de l'expérience acquise depuis la commercialisation de la molécule.

Les fréquences estimées des effets sont classées selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (≤ 1/10000).

Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructations, pancréatite.

Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Fréquent : myalgies, arthralgies, douleurs aux extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleurs dorsales.

Rare : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée d’une rupture.

Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie.

Fréquent : anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase.

Comme pour les autres inhibiteurs de l’HGM-CoA réductase, des augmentations des taux sériques des transaminases ont été rapportés chez des patients traités par ATORVASTATINE RATIOPHARM. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires et n’ont pas nécessité d’interruption de traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) ont été observées chez 0,8 % des patients traités par ATORVASTATINE RATIOPHARM. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la LSN a été observée chez 2,5 % des patients traités par ATORVASTATINE RATIOPHARM, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase lors d’essais cliniques.

Des taux sériques supérieurs à dix fois la LSN ont été rapportés chez 0,4 % des patients traités par ATORVASTATINE RATIOPHARM (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour certaines statines :

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

La base de données cliniques de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 249 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 14 patients étaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 228 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans.

Fréquent : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine.

Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez l’enfant sont attendus identiques à ceux chez l’adulte. L’expérience concernant la sécurité à long terme dans la population pédiatrique est actuellement limitée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage d’ATORVASTATINE RATIOPHARM. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d’accompagnement doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l’importante liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l’atorvastatine.

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l’enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol hépatique sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l’HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastatine augmente également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le recapture et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres traitements hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de Chol-T (30 % à 46 %), de LDL- C (41 % à 61 %), de l’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du Chol-T, du LDL-C-et de l’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de huit semaines et comportant une phase d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne en pourcentage du LDL-C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Dans l’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), l’effet sur l’athérosclérose coronarienne d’un traitement hypolipidémiant intensif avec 80 mg d’atorvastatine a été comparé à celui d’un traitement hypolipémiant standard avec 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) au cours d’une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai clinique multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de -0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Les effets de l’atorvastatine ont été significatifs comparativement à ceux de la pravastatine (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’'un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue d’infarctus du myocarde non fatal, ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL-C diminué à une valeur moyenne de 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à une valeur moyenne de 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur initiale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit la cholestérolémie totale moyenne de 34,1 % (pravastatine : -18,4 %, p < 0,0001), la triglycéridémie de 20 % (pravastatine : -6,8 %, p < 0,0009) et le taux moyen d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : -22,0 %, p < 0,0001).

L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles. Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l'effet d'un traitement hypolipidémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n’est pas établie.

L’étude MIRACL a été réalisée chez 3 086 patients ayant reçu 80 mg d’atorvastatine (atorvastatine n=1538 patients dans le groupe atorvastatine; placebo n=1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde à onde non-Q ou angor instable). Le traitement a été initié au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par 80 mg/jour d’atorvastatine a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatal, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048), principalement due à une réduction de 26 % des ré-hospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p = 0,018). Les différences observées pour chacun des critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %). Le profil de sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL est cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

L'effet de l'atorvastatine sur les évènements coronaires mortels et non mortels a été évalué lors d’une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, l’ étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde, ni d'angor traité, et présentaient des taux de Chol-T ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, Chol-T/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

Tous les patients inclus n’étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Évènement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu¹ (%)

Valeur de p

Décès d’origine coronaire et IDM non fatal

Total des évènements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation

Total des évènements coronariens

36 %

20 %

29 %

100 vs 154

389 vs 483

178 vs 247

1,1 %

1,9 %

1,4 %

0,0005

0,0008

0,0006

¹Sur la base de la différence des taux d’évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3ans.

La diminution de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; peut être en raison du faible nombre d'évènements dans ce sous groupe.

La mortalité totale et cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L'atorvastatine diminue le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L'effet de l'atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1428) soit un placebo (n=1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été:

Evénement

Réduction du risque relatif (%)

Nb. d’évènements (atorvastatine vs placebo)

Réduction du risque absolu¹ (%)

Évènements cardiovasculaires majeurs

(IDM aigu fatal et non fatal, IDM asymptomatique, décès d’origine coronaire aigue, angor instable, pontage coronarien par greffe, angioplastie transluminale percutanée, revascularisation, AVC)

IDM (aigus fatals et non fatals, asymptomatiques)

Accidents vasculaires cérébraux (aigus fatals et non fatals)

37 %

42 %

48 %

83 vs 127

38 vs 64

21 vs 39

3,2 %

1,9 %

1,3 %

0,0010

0,0070

0,0163

¹sur la base de la différence des taux d'évènements survenu après une durée moyenne de 3,9 ans.

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe, de l’âge ou du taux de LDL-C initial du patient.

Une tendance favorable a été observée sur le taux de mortalité (82 décès versus 61 dans les groupes placebo et atorvastatine respectivement, p = 0,0592).

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l'effet de 80 mg d'atorvastatine ou d'un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients étaient des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL-C de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne du suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d'atorvastatine ont diminué de 15% le risque de survenue d'AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuaient la fréquence des accidents ischémiques de 9,2% (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentaient la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC 95 %: 0,27-9,82).

Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC 95 %: 1,71-14,61). Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02). Il est possible que le risque absolu d’AVC soit augmenté chez les patients ayant des antécédents d’infarctus lacunaire et traités par 80 mg d’atorvastatine par jour.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans

Une étude en ouvert de 8 semaines pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérance de l’atorvastatine a été menée chez des enfants et des adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée génétiquement et avec un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L. Un total de 39 enfants et adolescents, âgés de 6 à 17 ans, ont été inclus. La Cohorte A a inclus 15 enfants, âgés de 6 à 12 ans et étant au stade 1 de Tanner. La Cohorte B a inclus 24 enfants, âgés de 10 à 17 ans et étant à un stade de Tanner ≥ 2.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la Cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L à la Semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, Chol-T, VLDL-C et Apo B étaient diminuées à la Semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale doublée.

A la Semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Chol-T étaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo, suivie par une phase en ouvert, 187 garçons et filles pubères, âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=47) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis a été augmentée à 20 mg si le taux de LDL-C était > 3,36 mmol/l. L’atorvastatine a réduit significativement les taux plasmatiques de Chol-T, LDL-C, triglycérides, et apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne du LDL-C atteinte était de 3,38 mmol/l (intervalle : 1,81 - 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93 - 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n=25) a entrainé une réduction significative du LDL-C à la semaine 26 (p<0,05) par rapport au colestipol (n=31).

Une étude d’usage compassionnel chez des patients atteints d’une hypercholestérolémie sévère (incluant l’hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques traités avec de l’atorvastatine, la dose était adaptée en fonction de la réponse (certains sujets ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). L’étude a duré 3 ans : le LDL-cholestérol a été diminué de 36 %.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec de l’atorvastatine chez des enfants âgés de 0 à moins de 6 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie mixte, de l’hypercholestérolémie primaire et de la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations relatives à l’utilisation pédiatrique).

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures.

Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation.

En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de l'atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l’adulte jeune sain, l’effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/L, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l’atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Chol-T a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : Les concentrations de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_maxenviron 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n’ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n‘étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_maxet environ 11 fois pour l’ASC) chez des patients présentant une insuffisance hépatique chronique due à l’alcool (classe B de Child-Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1 : Le recapture hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, fait intervenir le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, un risque de surexposition à l’atorvastatine est possible, pouvant accroître le risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Une altération génétique de la recapture hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l’efficacité sont inconnues.

Des données expérimentales chez l’animal indiquent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fertilité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à des doses élevées d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Pelliculage : hypromellose (E 464), hydroxypropylcellulose, citrate de triéthyle (E 1505), polysorbate 80, dioxyde de titane (E 171).

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVDC-Polyamide/Aluminium/PVC).

· 224 730-2 ou 34009 224 730 2 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC-Polyamide/Aluminium/PVC).

Médicament administré en association et posologie	Atorvastatine
Médicament administré en association et posologie	Dose (mg)	Modification de l’ASC^&	Recommandations cliniques^#
Tipranavir 500 mg 2 fois/jour/ Ritonavir 200 mg 2 fois/jour, 8 jours (jours 14 à 21)	40 mg le 1^er jour, 10 mg le 20^ème jour	↑ 9,4 fois	Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée.
Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable	10 mg 1 fois/jour pendant 28 jours	↑ 8,7 fois
Lopinavir 400 mg 2 fois/jour/ Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 14 jours	20 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	↑ 5,9 fois	Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Clarithromycine 500 mg 2 fois/jour, 9 jours	80 mg 1 fois/jour pendant 8 jours	↑ 4,4 fois
Saquinavir 400 mg 2 fois/jour/ Ritonavir (300 mg 2 fois/jour pour les jours 5 à 7, puis 400 mg 2 fois/jour le jour 8), Pour les jours 5 à 18, 30 min après l’administration d’atorvastatine	40 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	↑ 3,9 fois	Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.
Darunavir 300 mg 2 fois/jour/ Ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 9 jours	10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	↑ 3,3 fois
Itraconazole 200 mg 1 fois/jour, 4 jours	40 mg DU	↑ 3,3 fois
Fosamprénavir 700 mg 2 fois/jour/ ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 14 jours	10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	↑ 2,5 fois
Fosamprénavir 1400 mg 2 fois/jour, 14 jours	10 mg 1 fois/jour pendant 4 jours	↑ 2,3 fois
Nelfinavir 1250 mg 2 fois/jour, 14 jours	10 mg 1 fois/jour pendant 28 jours	↑ 1,7 fois^	Pas de recommandation spécifique.
Jus de pamplemousse, 240 ml 1 fois/jour *	40 mg, DU	↑ 37 %	La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pas recommandée au cours d’un traitement par atorvastatine
Diltiazem 240 mg 1 fois/jour, 28 jours	40 mg, DU	↑ 51 %	Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'initiation d’un traitement ou d’une adaptation posologique du diltiazem.
Erythromycine 500 mg 4 fois/jour, 7 jours	10 mg, DU	↑ 33 %^	Une dose maximale plus faible et une surveillance clinique de ces patients sont recommandées.
Amlodipine 10 mg, DU	80 mg, DU	↑ 18 %	Pas de recommandation spécifique.
Cimétidine 300 mg 4 fois/jour, 2 semaines	10 mg 1 fois/jour pendant 4 semaines	↓ moins de 1 %^	Pas de recommandation spécifique.
Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 ml 4 fois/jour, 2 semaines	10 mg 1 fois/jour pendant 4 semaines	↓ 35 %^	Pas de recommandation spécifique.
Efavirenz 600 mg 1 fois/jour, 14 jours	10 mg pendant 3 jours	↓ 41 %	Pas de recommandation spécifique.
Rifampicine 600 mg 1 fois/jour, 7 jours (prises simultanées)	40 mg DU	↑ 30 %	Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec une surveillance clinique.
Rifampicine 600 mg 1 fois/jour, 5 jours (prises séparées)	40 mg DU	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg 2 fois/jour, 7 jours	40mg DU	↑ 35 %	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.
Fénofibrate 160 mg 1 fois/jour, 7 jours	40mg DU	↑ 3 %	Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Posologie de l’atorvastatine	Médicament co-administré
Posologie de l’atorvastatine	Posologie du médicament (mg)	Modification de l’ASC ^&	Recommandations cliniques
80 mg 1 fois/jour pendant 10 jours	Digoxine 0,25 mg 1 fois/jour, 20 jours	↑ 15 %	Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
40 mg 1 fois/jour pendant 22 jours	Contraceptif oral 1 fois/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Pas de recommandation spécifique
80 mg 1 fois/jour pendant 15 jours	*Phénazone, 600 mg DU	↑ 3 %	Pas de recommandation spécifique