RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CANDESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 8 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartan cilexetil ............................................................................................................................ 8 mg

Hydrochlorothiazide ......................................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé.

Excipients: chaque comprimé contient 110,9 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés jaunes, tachetés, ronds, biconvexes gravés « M » sur une face et « CH1 » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose recommandée de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide 8 mg/12,5 mg est de 1 comprimé par jour.

Une titration de la dose de chaque composé (candésartan cilexetil et hydrochlorothiazide) est recommandé. En fonction de la situation clinique, un passage direct de la monothérapie à candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être envisagé. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé en cas de passage de l'hydrochlorothiazide en monothérapie à candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide.

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être administré chez l'adulte dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le candésartan cilexetil ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie ou le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide à une dose inférieure.

L'effet antihypertenseur est en grande partie atteint dans les 4 semaines après le début du traitement.

Mode d'administration

Voie d'administration: orale.

Le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide doit être administré une fois par jour au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau).

Populations particulières

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une adaptation de dose est recommandée chez les patients à risque d'hypotension, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétion volémique (une dose initiale de 4 mg de candésartan cilexetil peut être envisagée chez ces patients).

Patient insuffisant rénal

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1,73 m² de surface corporelle (SC)) avant le traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexetil est de 4 mg chez ces patients).

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m² SC) (voir rubrique 4.3).

Patient insuffisant hépatique

Un ajustement posologique du candésartan cilexetil est recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée avant le traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (la posologie initiale recommandée de candésartan cilexetil est de 4 mg chez ces patients).

Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou une cholestase (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique (enfants et adolescents de moins de 18 ans)

La tolérance et l'efficacité du candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées. Aucune donnée n'est disponible.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l'un des principes actifs, à l'un des excipients ou aux substances dérivées des sulfamides. L'hydrochlorothiazide est un dérivé des sulfamides.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir section 4.4 et 4.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min pour 1,73 m² de surface corporelle ).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Hypokaliémie et hypercalcémie résistantes.

· Goutte.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse

Les ARAII et les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé de l'arrêter. Si une réadministration du traitement par diurétique est nécessaire, il est recommandé de protéger les zones du corps exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Les diurétiques de l'anse sont préférés aux thiazidiques dans cette population. Quand Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est utilisé chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique est recommandée.

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Sténose des artères rénales

D'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), sont susceptibles d'induire une élévation de l'urémie et de la créatininémie chez les patients qui présentent une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère rénale d'un rein unique. Un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Réduction volémique intravasculaire

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire et/ou une déplétion sodée, comme il a été décrit avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Ces anomalies devront par conséquent être corrigées avant l'administration de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide.

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un ARAII, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie ou d'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du système rénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère et nécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substances vasopressives.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, car des altérations même discrètes de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent accélérer la survenue d'un coma hépatique. Aucune expérience clinique n'est disponible avec Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructive hypertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale hémodynamiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, l'utilisation de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide n'est pas recommandée pour cette population.

Equilibre électrolytique

Comme pour tous les patients traités par diurétiques, une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques doit être effectuée à intervalles réguliers. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (hypercalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie et alcalose hypochlorémique).

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'élimination urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement par diurétiques thiazidiques avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

L'hydrochlorothiazide provoque une élimination rénale de potassium dose-dépendante pouvant causer une hypokalémie. Cet effet de l'hydrochlorothiazide semble être moins important en association avec le candésartan cilexetil. Le risque d'hypokaliémie peut être accru chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, les patients avec une diurèse excessive, les patients ayant un apport oral inapproprié d'électrolytes et les patients prenant en même temps des corticoïdes ou de l'hormone corticotrope (ACTH).

L'utilisation d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone suggère que l'administration concomitante de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel ou d'autres substances susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (comme l'héparine sodique) peut induire une augmentation de la kaliémie (hyperkaliémie). Cette utilisation concomitante n'est donc pas recommandée (voir section 4.5). Les facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie incluent l'insuffisance rénale et/ou l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré.

Chez les patients qui présentent un risque d'hyperkaliémie, la kaliémie et l'équilibre électrolytique doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement.

Bien que cela n'ait pas été documenté avec le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide, un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque et/ou rénale.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été démontrée avec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. Un diabète sucré latent peut se manifester pendant un traitement par un dérivé thiazidique. Une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides a été observée au cours d'un traitement par des diurétiques thiazidiques. Cependant, avec la dose de 12,5 mg contenue dans cilexetil-hydrochlorothiazide, des effets minimes ont été observés. Les diurétiques thiazidiques augmentent l'uricémie et peuvent favoriser la survenue d'une crise de goutte chez les patients à risque.

Sportifs

Ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par des médicaments, agissant sur ce système, y compris les ARAII a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénale aiguë. Comme avec les autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pression artérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébro-vasculaire athéroscléreuse peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique mais sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d'autres médicaments sur l'efficacité de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide

L'effet antihypertenseur de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide peut être augmenté par d'autres antihypertenseurs.

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide peut être potentialisée par d'autres médicaments associés à une perte potassique et par une hypokaliémie (par exemple d'autres diurétiques hypokaliémiants, des laxatifs, de l'amphotéricine, de la carbénoxolone, de la pénicilline G sodique et des dérivés de l'acide salicylique).

L'utilisation d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone suggère que l'administration concomitante de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel ou d'autres substances susceptibles d'augmenter les taux sériques de potassium (comme l'héparine sodique) peut induire une augmentation de la kaliémie.

L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques favorise l'apparition des effets cardiotoxiques potentiels des digitaliques et des antiarythmiques. Une surveillance périodique de la kaliémie est recommandée en cas d'administration de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide avec ces médicaments ainsi qu'avec les médicaments suivants susceptibles d'induire des torsades de pointes:

· Antiarythmiques de classe Ia (tels que quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

· Antiarythmiques de classe III (tels qu'amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

· Certains antipsychotiques (tels que thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

· Autres (tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

L'administration concomitante de corticostéroïdes ou de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) peut accroître le risque d'hypokaliémie.

L'absorption simultanée d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques peut être un facteur aggravant de l'hypotension orthostatique.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (par ex des inhibiteurs sélectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et des AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d'antagonistes d'ARAII et d'AINS peut augmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériques de potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l'initiation du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

L'administration d'un AINS réduit les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est réduite en présence de colestipol ou de colestyramine.

Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine et le bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et la vitesse de vidange gastrique.

Effets de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide sur d'autres médicaments

L'effet des myorelaxants non dépolarisants (tels que tubocurarine) peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.

En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou de vitamine D doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie en fonction des résultats.

L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

Le traitement par des diurétiques thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse artérielle aux amines vasopressives (ex.: l'adrénaline) mais pas suffisamment pour exclure un effet vasopresseur.

L'hydrochlorothiazide peut augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, particulièrement en cas d'administration de fortes doses de produits de contraste iodés.

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'hydrochlorothiazide. Un effet similaire a aussi été rapporté avec les ARAII. L'utilisation du candésartan et de l'hydrochlorothiazide avec du lithium n'est pas recommandée. Si l'association est indispensable, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

La biodisponibilité du candésartan n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Aucune interaction cliniquement significative entre l'hydrochlorothiazide et la prise d'aliments n'a été observée.

Les composés ayant été évalués dans les études de pharmacocinétique clinique sont la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide et la nifédipine. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée dans ces études.

Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications liées à la goutte.

Le traitement concomitant par le baclofène, l'amifostine, des antidépresseurs tricycliques ou des neuroleptiques peut renforcer l'effet antihypertenseur et induire une hypotension artérielle.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées disponibles concernant le risque d'utilisation des ARAII, cependant un risque similaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments.

A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Candésartan:

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide au cours de l'allaitement, Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide est déconseillé; il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide:

L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à des doses fortes produisent une diurèse intensive; ils peuvent inhiber la sécrétion de lait. L'utilisation du candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du candésartan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite ou l'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avec Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques contrôlés portant sur le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide étaient légers et transitoires.

Le nombre d'interruptions de traitement pour cause d'effets indésirables était similaire avec le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (3,3 %) et le placebo (2,7 %).

Dans une analyse poolée des données d'essais cliniques, les réactions indésirables associées à candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide suivantes ont été signalées en fonction d'une incidence d'effets indésirables liés au candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide supérieure d'au moins 1 % à l'incidence observée avec le placebo.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de cette section sont les suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à <1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à 1<1 000) et très rare (<1/10 000):

Les effets indésirables suivants associés au candésartan cilexetil ont été observés lors de l'expérience post-commercialisation:

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées lors d'une monothérapie par hydrochlorothiazide, généralement à des doses supérieures ou égales à 25 mg:

Biologie

Des hausses de l'uricémie, de la glycémie et du taux sérique d'ALAT (SGPT) ont été signalées un peu plus souvent avec le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (taux bruts: 1,1 %, 1 % et 0,9 % respectivement) qu'avec le placebo (0,4 %, 0,2 % et 0 % respectivement).

Des baisses mineures du taux d'hémoglobine et des augmentations du taux sérique d'ASAT (SGOT) ont été observées chez les patients qui bénéficiaient d'un traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide. Des hausses de la créatininémie, de l'urémie et de la kaliémie ainsi qu'une baisse de la natrémie ont également été observées.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les manifestations attendues d'un surdosage avec le candésartan cilexetil sont une hypotension symptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Des cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexetil) indiquent que les patients se sont rétablis sans incident particulier.

La principale manifestation d'un surdosage en hydrochlorothiazide est une perte aigüe de fluides et électrolytiques. Des symptômes tels qu'étourdissements, hypotension artérielle, soif, tachycardie, arythmies ventriculaires, sédation/altération de la conscience et crampes musculaires peuvent également être observés.

Traitement

Aucune information spécifique n'est disponible à propos du traitement d'un surdosage avec le candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide. Cependant, les mesures suivantes sont suggérées.

L'induction de vomissements ou un lavage gastrique peuvent être envisagés dans certains cas. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit être instauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit être placé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant une solution saline isotonique. L'équilibre acide et électrolytique doit être vérifié et corrigé si besoin. Des médicaments sympathomimétiques peuvent être administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse. La quantité d'hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse est inconnue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques

Code ATC: C09DA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension et d'autres affections cardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse de l'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT₁).

Le candésartan cilexetil est une prodrogue rapidement transformé en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT₁, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucune activité agoniste.

Le candésartan n'a pas d'influence sur l'enzyme de conversion ou d'autres systèmes enzymatiques habituellement associés à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Comme il n'y a aucun effet sur la dégradation des kinines, ou sur le métabolisme d'autres substances, telle la substance P, il est peu probable que la prise d'ARA II soit associée à une toux. Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'incidence de la toux était plus faible chez les patients traités par candésartan cilexetil. Le candésartan cilexetil n'agit sur aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT₁) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.

Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire étaient évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui était suivie pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patients recevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autre traitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle était réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation, les évènements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du sodium principalement au niveau du tubule distal; il stimule l'excrétion de sodium, de chlorure et d'eau. L'élimination rénale de potassium et de magnésium augmente de façon dose-dépendante, alors que la réabsorption du calcium s'élève. L'hydrochlorothiazide provoque une réduction du volume plasmatique et du liquide extracellulaire, réduisant ainsi le débit cardiaque et la pression artérielle. La réduction des résistances périphériques contribue à diminuer la pression artérielle au cours d'un traitement au long cours.

De vastes études cliniques ont montré que le traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires.

Le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont des effets antihypertenseurs additifs.

Chez les patients hypertendus, Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide entraîne une diminution dose-dépendante prolongée de la pression artérielle, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y a pas d'argument en faveur d'une hypotension importante ou exagérée après administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Après administration d'une dose unique de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé. L'administration, une fois par jour, de candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide induit une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures, avec peu de différence entre les effets maximum et minimum pendant l'intervalle de dosage. Dans des essais randomisés en double aveugle, l'incidence des événements indésirables, et notamment de la toux, était plus faible dans le groupe traité par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide par rapport au groupe traité par des inhibiteurs de l'ECA associés à l'hydrochlorothiazide.

L'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide a une efficacité similaire, quels que soient l'âge et le sexe des patients.

Il n'existe pas actuellement de données sur l'utilisation de l'association candésartan cilexetil/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une maladie rénale/néphropathie, une réduction de la fonction ventriculaire gauche/insuffisance cardiaque congestive ou en post-infarctus du myocarde.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Candésartan cilexetil

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé en candésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartan est d'environ 40 % après l'administration orale d'une solution de candésartan cilexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport à celle de la même solution orale est d'environ 34 % avec une très faible variabilité. La concentration sérique maximale moyenne (C_max) est atteinte 3 à 4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques de candésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses. Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques de candésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par la prise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99 %). Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal avec une biodisponibilité absolue d'environ 70 %. La prise concomitante de nourriture augmente l'absorption d'environ 15 %. La biodisponibilité diminue chez les patients qui présentent une insuffisance cardiaque ou d'importants œdèmes.

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est d'environ 60 %, le volume apparent de distribution d'environ 0,8 l/kg.

Métabolisme et élimination

Candésartan cilexetil

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voies urinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolisme hépatique - (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'il n'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro, on ne s'attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées. La demi-vie du candésartan reste inchangée (environ 9 h) après administration du candésartan cilexetil en association avec l'hydrochlorothiazide. L'ASC et le pic de concentration sérique augmentent lorsque le candésartan est administré en association avec l'hydrochlorothiazide (de 15 %-18 % et de 23 %-24 % respectivement). Cela n'a aucune importance clinique. Un ajustement posologique supplémentaire des composants individuels est recommandé avant d'instaurer un traitement par candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide (voir section 4.2). Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire de candésartan après administration répétée de l'association versus la monothérapie.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale du candésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué au C¹⁴, environ 26 % de la dose est excrétée dans l'urine sous forme de candésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56 % de la dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10 % sous forme de métabolite inactif.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé; il est excrété pratiquement entièrement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est d'environ 8 heures. Environ 70 % de la dose administrée par voie orale sont éliminés dans les urines en 48 heures. La demi-vie de l'hydrochlorothiazide reste inchangée (environ 8 h) après administration de l'hydrochlorothiazide en association avec le candésartan cilexetil. Il n'y a pas d'accumulation supplémentaire d'hydrochlorothiazide après administration répétée de l'association versus la monothérapie.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Candésartan cilexetil

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC du candésartan sont augmentées respectivement d'environ 50 % et 80 % comparativement à celles des sujets jeunes.

Cependant, la réponse tensionnelle et l'incidence d'événements indésirables sont similaires après l'administration d'une dose donnée de Candésartan cilexetil-hydrochlorothiazide chez les patients jeunes et les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétée d'environ 50 % et 70 % respectivement, mais la demi-vie d'élimination t1/2 n'est pas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale est normale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisance rénale sévère sont d'environ 50 % et 110 % respectivement. La t1/2 terminale du candésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisance rénale sévère. Les paramètres pharmacocinétiques du candésartan des patients hémodialysés est similaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

On a observé une augmentation de l'ASC du candésartan de 23 % chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère à modérée.

Hydrochlorothiazide

La demi-vie terminale de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune nouvelle donnée de toxicologie n'a été mise en évidence avec l'association candésartan cilexetil/ hydrochlorothiazide qui ne soit déjà connue pour les substances seules. Dans les études de sécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et sur les paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat, le chien et le singe.

Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Le candésartan a également démontré des effets sur les reins (renouvellement, agrandissement et basophilie des tubules; augmentation des concentrations plasmatiques de l'urée et de la créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de la circulation rénale. L'adjonction de l'hydrochlorothiazide potentialise la néphrotoxicité du candésartan. De plus, le candésartan a entraîné une hyperplasie/une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan et que leur pertinence clinique est faible.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse avec le candésartan.

Les résultats des études de développement fœtal menées chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas été influencés de manière significative par l'adjonction d'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.6).

A des concentrations/doses très hautes, le candésartan et l'hydrochlorothiazide ont montré une activité génotoxique. Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquent que le candésartan et l'hydrochlorothiazide n'exercent probablement aucune activité mutagène ou clastogène dans des conditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité pour les deux composés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, carmellose calcique, monostéarate de glycérol, hydroxypropyl cellulose, oxyde de fer jaune (E172), amidon de maïs, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

La durée de conservation dans le conditionnement en flacon HDPE après ouverture est de 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ne pas retirer le dessicant contenu dans le flacon.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC / aluminium).

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquette thermoformée transparente (PVC/Aluminium).

7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquette formée à froid (Aluminium/Aluminium).

30 ou 90 comprimés en flacon blanc opaque (HDPE) avec un bouchon à vis blanc opaque, avec du coton absorbant et un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 419 547-2 ou 34009 419 547 2 6 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 548-9 ou 34009 419 548 9 4 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC / aluminium).

· 419 549-5 ou 34009 419 549 5 5 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 550-3 ou 34009 419 550 3 7 : 15 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 552-6 ou 34009 419 552 6 6 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 553-2 ou 34009 419 553 2 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 554-9 ou 34009 419 554 9 5 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 555-5 ou 34009 419 555 5 6 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 556-1 ou 34009 419 556 1 7 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 557-8 ou 34009 419 557 8 5 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 419 558-4 ou 34009 419 558 4 6 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 580 429-8 ou 34009 580 429 8 0 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 580 430-6 ou 34009 580 430 6 2 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA – aluminium - PVC/aluminium).

· 274 129-0 ou 34009 274 129 0 5 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 7 comprimé(s).

· 274 130-9 ou 34009 274 130 9 4 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 10 comprimé(s).

· 274 131-5 ou 34009 274 131 5 5 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 14 comprimé(s).

· 274 132-1 ou 34009 274 132 1 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 15 comprimé(s).

· 274 133-8 ou 34009 274 133 8 4 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 28 comprimé(s).

· 274 134-4 ou 34009 274 134 4 5 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 30 comprimé(s).

· 274 135-0 ou 34009 274 135 0 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 50 comprimé(s).

· 274 136-7 ou 34009 274 136 7 4 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 56 comprimé(s).

· 274 137-3 ou 34009 274 137 3 5 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 60 comprimé(s).

· 274 139-6 ou 34009 274 139 6 4 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 84 comprimé(s).

· 274 140-4 ou 34009 274 140 4 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 90 comprimé(s).

· 585 051-3 ou 34009 585 051 3 3 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 98 comprimé(s).

· 585 053-6 ou 34009 585 053 6 2 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC-Aluminium de 100 comprimé(s).

· 274 141-0 ou 34009 274 141 0 7 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 7 comprimé(s).

· 274 142-7 ou 34009 274 142 7 5 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 10 comprimé(s).

· 274 143-3 ou 34009 274 143 3 6 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 14 comprimé(s).

· 274 145-6 ou 34009 274 145 6 5 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 15 comprimé(s).

· 274 146-2 ou 34009 274 146 2 6 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 28 comprimé(s).

· 274 147-9 ou 34009 274 147 9 4 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 30 comprimé(s).

· 274 148-5 ou 34009 274 148 5 5 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 50 comprimé(s).

· 274 149-1 ou 34009 274 149 1 6 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 56 comprimé(s).

· 274 151-6 ou 34009 274 151 6 6 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 60 comprimé(s).

· 274 152-2 ou 34009 274 152 2 7 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 84 comprimé(s).

· 274 153-9 ou 34009 274 153 9 5 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 90 comprimé(s).

· 585 054-2 ou 34009 585 054 2 3 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 98 comprimé(s).

· 585 055-9 ou 34009 585 055 9 1 : plaquette(s) formée(s) à froid Aluminium-Aluminium de 100 comprimé(s).

· 419 559-0 ou 34009 419 559 0 7 : 30 comprimés en flacon (HDPE).

· 419 560-9 ou 34009 419 560 9 6 : 90 comprimés en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.