Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 04/02/2014

DEXAMBUTOL-INH, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'éthambutol ................................................................................................................. 400 mg

Isoniazide ........................................................................................................................................ 150 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient: amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire ou extra-pulmonaire.

· Traitement de la primo-infection tuberculeuse symptomatique.

· Traitement des infections à mycobactéries atypiques sensibles (sensibilité déterminée par la CMI). Le traitement des infections à mycobactéries atypiques repose sur une association d'antibiotiques actifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Règles générales du traitement de la tuberculose.

Le traitement curatif de la tuberculose doit respecter les principales règles suivantes:

· un traitement bien conduit et bien suivi est avec, la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel;

· le traitement ne doit être administré qu'après preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.
Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera de la culture.

· Un traitement efficace doit:

o associer 3 antituberculeux (traitement d'attaque) jusqu'aux résultats de l'antibiogramme et pendant au moins deux mois pour éviter l'émergence d'une résistance, puis deux antituberculeux (traitement d'entretien).

o associer 4 antituberculeux en cas d'antécédent de tuberculose traitée ou de rechute.

o la phase d'attaque peut être poursuivie jusqu'à 3 mois si le résultat de l'antibiogramme n'est pas disponible.

o utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides à des doses efficaces, mais adaptées pour éviter tout surdosage).

o être administré en une seule prise quotidienne, de manière continue et pendant au moins 6 mois en cas de tri-ou-quadri-thérapie initiale de deux mois incluant au moins la rifampicine et le pyrazinamide; de 9 mois en cas de trithérapie initiale de deux mois n'incluant pas ces deux antibiotiques.

Posologie

Adulte

Isoniazide: la posologie habituelle en l'absence du dosage de son taux sanguin est:

4 à 5 mg/kg/j.

Ethambutol: la dose habituelle est:

15 à 20 mg/kg/j.

Elle peut être portée à 25 mg/kg/j:

· en cas de rechute

· en cas de résistance du bacille de Koch aux autres antibiotiques.

Cette dose ne doit être prescrite que pendant une courte durée (inférieure ou égale à 2 mois) en fonction des indications et nécessite une surveillance accrue du patient (voir rubrique 4.4 Précautions d'emploi).

Enfant

Les doses recommandées chez l’enfant pour chaque substance active prise isolément sont les suivantes :

	Dose usuelle journalière
Isoniazide	10 (10-15) mg/kg, sans dépasser la dose de 300 mg/j
Ethambutol	20 (15‑25) mg/kg

Compte tenu des recommandations posologiques pour chaque anti-tuberculeux, DEXAMBUTOL-INH comprimé pelliculé n’apparait pas adapté à une utilisation chez l’enfant considérant la dose requise pour chaque substance active composant le comprimé.

DEXAMBUTOL-INH comprimé pelliculé ne devrait être utilisé chez l’enfant à partir de 6 ans que dans certains cas particuliers après un examen attentif des doses journalières recommandées pour chacun des composants.

· Insuffisant rénal:

Clairance de la créatinine (ml/mn)	Posologie journalière éthambutol
> 100 entre 70 et 100 < 70	15 à 20 mg/kg/j 15 mg/kg/j 10 mg/kg/j
sous hémodialyse le jour de la dialyse	5 mg/kg/j 7 mg/kg/j

Dans ce cas, il est souhaitable d'adapter la posologie après dosage sérique du produit.

L'association d'isoniazide et d'éthambutol tiendra compte de l'insuffisance rénale, du stade du traitement et du taux sérique d'isoniazide à la troisième heure.

Mode d'administration

La forme comprimé est réservée aux adultes et aux enfants à partir de 6 ans.

Ce médicament sera administré par voie orale en une prise unique quotidienne.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas:

· d'hypersensibilité connue à l'éthambutol et à l'isoniazide,

· de névrite optique,

· d'insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament est contre indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

Ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement et en association avec la carbamazépine et le disulfirame.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· En cas d'insuffisance rénale, adapter la posologie de l'éthambutol en fonction de la clairance de la créatinine, en raison du risque de surdosage par accumulation.

· L'isoniazide peut provoquer des crises épileptiques en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain privilégié. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentiels en cas de risque.

· Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie coeliaque.

Précautions d'emploi:

· Liée à l'éthambulol
La prescription d'éthambutol devra toujours être précédée d'un examen ophtalmologique comportant une étude de l'acuité visuelle, du champ visuel, de la vision des couleurs et du fond d'œil.
Un deuxième examen oculaire sera pratiqué entre le 15e et le 21e jour de traitement, un troisième au deuxième mois, puis un autre tous les deux mois.
Le moindre signe de névrite optique exigera la suspension immédiate du traitement par l'éthambutol.
Les troubles régressent habituellement en quelques mois. On surveillera tout particulièrement les porteurs de lésions oculaires antérieures, les alcoolo-tabagiques, les diabétiques, les malades traités conjointement par le disulfirame, les anti-inflammatoires, les antipaludéens de synthèse.
Il faut savoir que l'insuffisance rénale et le surdosage sont les deux facteurs essentiels dans la genèse des névrites optiques de l'éthambutol. Il convient donc de vérifier la posologie prescrite et de l'adapter éventuellement en fonction du bilan rénal (urée, créatinémie, clairance à la créatinine). Le bilan rénal sera fait avant traitement.

· Liée àl'isoniazide

o Hépatoxicité: la toxicité hépatique possible de l'isoniazide (en particulier au cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en association avec la rifampicine et le pyrazinamide) doit entraîner une surveillance régulière des fonctions hépatiques: dosage hebdomadaire le premier mois, puis mensuel les mois suivants des transaminases, ou d'autres tests de cytolyse.
Une élévation modérée (< 3 fois la normale) ne nécessite pas l'interruption du traitement. Si l'augmentation du taux des transaminases est plus importante, il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement.

o Neuropathies périphériques:

§ examen clinique neurologique régulier,

§ prudence particulière d'administration chez l'éthylique,
administration de pyrisocine (vitamine B₆.

o Insuffisance rénale sévère: réduire la dose, adapter la posologie à partir de l'isoniazidémie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

· Liées à l'isoniazide

Associations déconseillées

+ Carbamazépine

Augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosages. Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme hépatique de la carbamazépine.

+ Disulfirame

Troubles du comportement et de la coordination.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Aluminium (sels et hydroxydes)

Diminution de l'absorption digestive de l'isoniazide.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).

+ Anesthésiques volatils halogènes

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide, avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, par prudence arrêter le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (décrit pour la prednisolone)

Diminution des taux plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué: augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui de glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des taux plasmatiques de ketoconazole.

Espacer les prises des 2 anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du ketoconazole et adapter éventuellement la posologie.

+ Phénytoïne

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques.

Surveillance clinique et biologique.

+ Rifampicine (et, par extrapolation, autres inducteurs enzymatiques)

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (accélération de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide).

Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.

· Liée à l'éthambutol

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Sels et hydroxydes d'aluminium: diminution de l'absorption digestive de l'éthambutol et de l'isoniazide; prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des antituberculeux (plus de 2 heures si possible).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide et de l'éthambutol. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'isoniazide et de l'éthambutol au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse. Une association avec la pyridoxine est souhaitable du fait de la présence d'isoniazide.

Lorsqu'il est administré en fin de grossesse, ce traitement peut entraîner des hémorragies post-natales chez la mère et l'enfant en raison de la présence de l'isoniazide. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K₁per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces.

Allaitement

L'isoniazide et l'éthambutol sont faiblement liés aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles.

Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte-tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs et les utilisateurs de machine sur les risques de troubles visuels (baisse d'acuité, diminution du champ visuel et dyschromatopsie d'axe rouge-vert) attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Dus à l'éthambutol

· Rarement: troubles oculaires à type de névrite optique axiale ou périaxiale, avec baisse de l'acuité visuelle, scotome central et dyschromatopsie pour le vert et le rouge.

· Exceptionnellement: troubles digestifs divers, anorexie, rashs cutanés allergiques, hyperuricémie, leucopénie.

Dus à l'isoniazide

· Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.

· Fièvre, myalgies, arthralgies ou anorexie.

· De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

· Hépatotoxicité: élévation relativement fréquente des transaminases. Rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères.

· L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique.
D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).

· Neurotoxicité: elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine:

o neuropathie périphérique, annoncée par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique;

o troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique: hyperactivité, euphorie, insomnie;

o convulsions, névrite et atrophie optiques ont été rapportées;

o sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté: accès maniaque, délires aigus ou dépressions;

· Réactions d'hypersensibilité: fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatique, lymphadénite, éosinophilie, dyscrasie sanguine;

· Divers: syndrome rhumatoïde, algodystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.

4.9. Surdosage

En cas d'intoxication, l'éthambutol est dialysable.

Pour l'isoniazide, la dose létale est supérieure à 200 mg/kg.

L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre ½ et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations. Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend: lutte contre l'acidose. réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTITUBERCULEUX

(J: Antiinfectieux généraux à usage systémique).

Ethambutol

Antibiotique agissant électivement sur les mycobactéries typiques humaines et bovines (bacilles de la tuberculose) et atypiques. La concentration minimale inhibitrice ou CMI est de 1 µg/ml pour la plupart des souches de bacilles de la tuberculose. A cette concentration, le produit peut être bactéricide sur certaines souches.

L'action sur les mycobactéries atypiques est habituellement modérée mais l'éthambutol potentialise souvent l'action d'autres antibiotiques actifs.

· On retrouve dans le tissu pulmonaire des taux bactéricides pour l'ensemble des souches du bacille de Koch.

· L'éthambutol agit sur les bacilles tuberculeux qu'ils soient extra ou intracellulaires.

· Il n'existe pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux. Les résistances primaires à l'éthambutol sont inférieures à 1 %. Pour éviter l'émergence de résistance acquise en monothérapie, l'éthambutol sera toujours associé à un ou plusieurs antituberculeux.

Isoniazide

Antibiotique bactéricide agissant électivement sur les bacilles de Koch.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Ethambutol

L'absorption digestive est rapide. Le pic plasmatique est atteint au bout de 2 à 3 heures. L'absorption orale est de l'ordre de 75-80 %.

L'absorption n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Elle est, par contre, diminuée de 10 à 30 % en cas de prise d'anti-acides.

L'absorption digestive de l'éthambutol est réduite d'au moins 40 à 50 % chez la majorité des sujets HIV+.

La demi-vie d'élimination est de 9 à 12 heures.

L'éthambutol est éliminé principalement par voie urinaire dans les 24 premières heures qui suivent l'administration orale. L'élimination de l'éthambutol est à 80 % rénale. La part de la clairance métabolique est d'environ 8 à 15 %.

La demi-vie d'élimination augmente donc en cas d'insuffisance rénale.

L'éthambutol se concentre électivement dans les hématies à des taux qui peuvent être deux fois supérieures aux taux sériques. Il diffuse largement et rapidement dans la plupart des tissus et en particulier dans le parenchyme pulmonaire à des concentrations supérieures à la CMI de la plupart des souches de bacilles tuberculeux. Les macrophages alvéolaires peuvent en contenir des concentrations 7 fois supérieures aux concentrations extra-cellulaires.

Ceci explique un volume de distribution de l'ordre de 6 l/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale hydratée (Lévilite), gélatine, amidon de blé, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline (Avicel pH 102).

Pelliculage: copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle (Eudragit L), copolymère d'acide méthacrylique (type B) (Eudragit S), paraffine liquide, talc, macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

S.E.R.P.