Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 10/03/2014

MELOXICAM ZENTIVA 15 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Méloxicam ........................................................................................................................................ 15 mg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Comprimé jaune clair, rond, biconvexe, à bords biseautés, portant sur une face la mention B et 19 de part et d'autre de la barre de cassure et rien sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës d'arthrose.

Traitement symptomatique au long cours de la polyarthrite rhumatoïde ou de la spondylarthrite ankylosante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Poussées aiguës d'arthrose: 7,5 mg/jour. En l'absence d'amélioration, en cas de besoin, la posologie peut être augmentée à 15 mg/jour.

Polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante: 15 mg/jour. (Voir aussi «Populations particulières»). En fonction de l'effet thérapeutique, la dose pourra être réduite à 7,5 mg/jour.

NE PAS DEPASSER UNE DOSE JOURNALIERE DE 15 mg.

La dose quotidienne doit être prise en une seule fois, avec de l'eau ou un autre liquide, pendant un repas.

La nécessité du traitement symptomatique et son efficacité thérapeutique pour le patient doivent être réévaluées périodiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose.

Populations particulières:

Patients âgés et patients particulièrement exposés aux effets indésirables (voir rubrique 5.2):

En traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante chez le sujet âgé, la dose recommandée est de 7,5 mg par jour. Chez les patients particulièrement exposés aux réactions indésirables, commencer le traitement par 7,5 mg par jour (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale (voir rubrique 5.2):

En cas d'insuffisance rénale sévère traitée par dialyse, ne pas dépasser 7,5 mg par jour.

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (soit des patients avec une clairance de la créatinine de plus de 25 ml/min) (Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère non dialysée, voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2):

Aucune réduction de posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).

Enfants et adolescents de moins de 15 ans:

MELOXICAM ZENTIVA ne doit pas être administré chez l'enfant de moins de 15 ans.

Ce médicament existe sous d'autres dosages qui peuvent être plus appropriés.

4.3. Contre-indications

L'usage de ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· hypersensibilité au méloxicam ou à l'un des excipients, ou hypersensibilité aux molécules d'activité proche telles que autres AINS, acide acétylsalycilique. Le méloxicam ne doit pas être administré aux patients ayant développé des phénomènes d'asthme, de polypes nasaux, d'œdème de Quincke ou d'urticaire après administration d'acide acétylsalycilique ou d'autres AINS,

· antécédents d'hémorragie ou de perforation gastro-intestinale en rapport avec un traitement antérieur par un AINS,

· ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

· insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère non traitée par dialyse.

· hémorragie gastro-intestinale, vasculaire cérébrale ou autre.

· insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il faut être prudent lors de l'administration de MELOXICAM ZENTIVA à des patients atteints d'asthme ou ayant des antécédents d'asthme, car les AINS risquent alors de déclencher un bronchospasme.

L'utilisation concomitante de MELOXICAM ZENTIVA avec d'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation de la dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphe «Hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales» et «Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires» ci-dessous).

En cas d'antécédents d'œsophagite, de gastrite et/ou d'ulcères gastro-duodénaux, il est recommandé de s'assurer de la guérison complète de ces affections avant d'instaurer le traitement par MELOXICAM ZENTIVA. Chez les patients traités par MELOXICAM ZENTIVA et présentant des antécédents de ce type, surveiller systématiquement toute éventuelle apparition de récidives.

Les AINS doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de Crohn) à cause du risque d'exacerbation de leur maladie (voir rubrique 4.8).

Hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier d'hémorragie gastrointestinale et de perforations pouvant être fatales (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé. Chez ces patients, le traitement doit être débuté à la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement par de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et la rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment au début du traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants oraux tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique 4.5).

En cas de survenue d'hémorragies gastro-intestinales ou d'ulcère chez un patient recevant MELOXICAM ZENTIVA, le traitement devra être arrêté.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromes de Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voir rubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. MELOXICAM ZENTIVA devra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Dans de rares cas, les AINS peuvent entraîner une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite, une nécrose médullaire rénale ou un syndrome néphrotique.

Comme avec la plupart des AINS, des élévations occasionnelles des taux sériques de transaminases, des augmentations de la bilirubinémie ou d'autres indicateurs de la fonction hépatique ainsi qu'une augmentation de la créatininémie et de l'acide urique et des troubles d'autres paramètres biologiques ont été observés. Dans la majorité des cas il s'agissait d'anomalies transitoires et discrètes. Si l'anomalie s'avère significative ou persistante, il faut interrompre l'administration de MELOXICAM ZENTIVA et prescrire les examens appropriés.

Les AINS peuvent induire une rétention de sodium, de potassium et d'eau et interférer dans l'effet natriurétique des diurétiques, d'où un risque d'aggravation d'une insuffisance cardiaque ou d'une hypertension (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale fonctionnelle

Les AINS peuvent induire une insuffisance rénale fonctionnelle par réduction de la filtration glomérulaire, en raison de leur action inhibitrice sur l'effet vasodilateur des prostaglandines rénales. Cet effet indésirable est dose-dépendant. Une surveillance étroite de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée lors de l'initiation du traitement ou en cas d'augmentation de la dose chez les patients présentant les facteurs de risque suivants:

· patient âgé,

· traitements concomitants par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes de l'angiotensine II, sartans et diurétiques (voir rubrique 4.5),

· hypovolémie (quelle qu'en soit la cause),

· insuffisance cardiaque congestive (voir rubrique 4.3),

· insuffisance rénale

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l ou score de Child-Pugh ≥10).

Une surveillance particulière doit être apportée chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque due à l'observation de rétention liquidienne et d'œdèmes sous traitement par des AINS. Une surveillance clinique est nécessaire dès le début du traitement en cas d'hypertension artérielle ou d'insuffisance cardiaque. Une diminution de l'effet des médicaments anti-hypertenseurs peut survenir (voir rubrique 4.5).

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez les patients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdème ayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pour MELOXICAM ZENTIVA.

Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou ayant un antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire) ne devront être traités par MELOXICAM ZENTIVA qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'un traitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risques pour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, une hyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut être favorisée en cas de diabète ou lors de traitement concomitant par des médicaments connus pour leur effet hyperkaliémant (voir rubrique 4.5). Une surveillance régulière des taux de potassium est recommandée dans ces cas.

Les effets indésirables sont souvent plus mal tolérés chez les sujets âgés, fragiles ou affaiblis qui nécessitent donc une surveillance accrue. Comme avec les autres AINS, la prudence est de rigueur chez les sujets âgés, dont les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont fréquemment altérées.

En cas d'effet thérapeutique insuffisant, il ne faut pas dépasser la dose maximale recommandée, ni associer le traitement à un autre AINS, en raison du risque d'augmentation de la toxicité sans avantage thérapeutique prouvé. En l'absence d'amélioration après plusieurs jours, le bénéfice du traitement doit être réévalué.

Comme tout AINS, MELOXICAM ZENTIVA peut masquer les symptômes d'une infection sous-jacente.

MELOXICAM ZENTIVA, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour concevoir, ou chez lesquelles des investigations sur la fonction de reproduction sont en cours, un arrêt du traitement par MELOXICAM ZENTIVA doit être envisagé.

Ce médicament est contre indiqué chez les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou un déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

+ Autres AINS, y compris salicylés

L'administration de plusieurs AINS à la fois peut accroître le risque d'ulcères et d'hémorragies gastro-intestinaux, par effet synergique. L'administration simultanée de MELOXICAM ZENTIVA avec d'autres AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4)

+ Anticoagulants

Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine (voir rubrique 4.4).

Une surveillance étroite de l'INR (International Normalised Ratio) est nécessaire si l'association ne peut être évitée.

+ Antiagrégants plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et antagonistes de l'angiotensine II

Les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres agents antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une fonction rénale altérée (par exemple des patients déshydratés ou certains patients âgés), l'association d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner une nouvelle détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. En conséquence, toute association de ce type doit être administrée avec prudence, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être suffisamment hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée lors de l'initiation du traitement concomitant puis à intervalles réguliers (voir aussi rubrique 4.4).

+ Autres antihypertenseurs (par exemple bêta-bloquants):

Comme dans le cas des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une diminution de l'effet anti-hypertenseur des bêta-bloquants peut survenir (due à l'inhibition des prostaglandines à effet vasodilatateur).

+ Ciclosporine

Les AINS peuvent accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine, par le biais d'effets dépendant des prostaglandines rénales. En cas d'association, la fonction rénale doit être surveillée, en particulier chez le sujet âgé.

+ Corticoïdes

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastrointestinale (voir rubrique 4.4)

+ Dispositifs intra-utérins

Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des dispositifs intra-utérins. Cette diminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins préalablement rapportée pour des traitements par AINS nécessite toutefois d'être confirmée.

Interactions pharmacocinétiques (effet du méloxicam sur la pharmacocinétique d'autres médicaments)

+ Lithium

Les AINS augmentent la lithiémie par diminution de l'excrétion rénale de lithium qui peut atteindre des valeurs toxiques. L'administration concomitante de lithium et d'AINS n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si cette association ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithiémie est nécessaire lors de l'initiation, au cours et à l'arrêt du traitement par MELOXICAM ZENTIVA.

+ Méthotrexate

Les AINS peuvent réduire l'excrétion tubulaire du méthotrexate entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques en méthotrexate. En conséquence, l'administration d'AINS n'est pas recommandée chez les patients traités par de fortes doses de méthotrexate (plus de 15 mg/semaine) (voir rubrique 4.4).

Ce risque d'interaction entre les AINS et le méthotrexate doit également être pris en compte chez les patients traités par des doses plus faibles de méthotrexate, en particulier, en cas d'altération de la fonction rénale.

En cas d'association, une surveillance de la numération sanguine et de la fonction rénale sont nécessaires. Des précautions particulières s'imposent en cas d'administration simultanée du méthotrexate et de l'AINS sur trois jours consécutifs, en raison du risque de toxicité liée à l'augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate.

Bien que la pharmacocinétique du méthotrexate (15 mg/semaine) ne soit pas significativement modifiée par l'administration concomitante de MELOXICAM ZENTIVA, il faut tenir compte du risque d'augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate en cas d'administration d'AINS (voir ci-dessus) (voir rubrique 4.8).

Interactions pharmacocinétiques (effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du méloxicam)

+ Colestyramine

La colestyramine accélère l'élimination de MELOXICAM ZENTIVA en interrompant la circulation entéro-hépatique. Cet effet entraîne une augmentation de la clairance de MELOXICAM ZENTIVA de 50 % et une diminution de la demi-vie à 13 ± 3 heures. Cette interaction présente une significativité clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique directe, présentant une significativité clinique, n'a été détectée avec les antiacides, la cimétidine ou la digoxine.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire ou fœtal. Les données issues des études épidémiologiques, suite à l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au premier stade de la grossesse, suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis. Le risque absolu de malformation cardiaque est augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Ce risque est supposé augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l'incidence de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période d'organogénèse.

A moins d'une nécessité clairement établie, l'utilisation de MELOXICAM ZENTIVA est à éviter au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse.

En cas d'utilisation de MELOXICAM ZENTIVA chez une femme souhaitant concevoir, ou au cours du premier ou du deuxième trimestre de la grossesse, la dose et la durée du traitement doivent être maintenues aussi faibles que possible.

Au cours du troisième trimestre, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer:

· le fœtus

o à une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

o à une altération de la fonction rénale pouvant progresser vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios.

· la mère et l'enfant, à la fin de la grossesse:

o à une augmentation du temps de saignement, un effet anti-agrégant, pouvant survenir même à très faible dose,

o à une inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

En conséquence, MELOXICAM ZENTIVA est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour MELOXICAM ZENTIVA, les AINS sont connus pour passer dans le lait maternel. L'administration de MELOXICAM ZENTIVA est contre-indiquée en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée.

Cependant, compte tenu de son profil pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, il est peu probable que MELOXICAM ZENTIVA affecte l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, en cas de survenue de troubles de la vision, de somnolence, de vertiges ou autres troubles du système nerveux central, il est recommandé de s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

a) Description générale

Les fréquences des évènements rapportées ci-dessous sont basées sur les taux de survenue des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Les données sont issues d'essais cliniques réalisés sur 3750 patients traités par des doses orales quotidiennes de 7,5 ou 15 mg de MELOXICAM ZENTIVA sous forme de comprimés ou de gélules sur des périodes allant jusqu'à 18 mois (durée moyenne de traitement 127 jours).

Les effets indésirables mis en évidence lors de notifications spontanées après la mise sur le marché du produit sont également mentionnés.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (<1/10 000).

b) Tableau des réactions indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie

Peu fréquent: anomalies de la numération-formule sanguine: leucopénie, thrombopénie, agranulocytose (voir section c, Information concernant les réactions indésirables graves et/ou particulièrement fréquentes).

Affections du système immunitaire

Rare: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes

Affections psychiatriques

Rare: troubles de l'humeur, insomnie et cauchemars

Affections du système nerveux

Fréquent: sensation de tête vide, céphalées

Peu fréquent: sensations vertigineuses, acouphènes, somnolence

Rare: confusion

Affections oculaires

Rare: troubles visuels, notamment vision floue.

Affections cardiaques

Peu fréquent: palpitations, insuffisance cardiaque.

Affections vasculaires

Peu fréquent: hypertension (voir rubrique 4.4), bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: crises d'asthme chez certains sujets allergiques à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à d'autres AINS.

Affections gastro-intestinales

Les événements indésirables les plus fréquents sont d'ordre gastro-intestinal.

Fréquent: dyspepsie, nausées et vomissements, douleurs abdominales, constipation, flatulences, diarrhée, méléna, hématémèse.

Peu fréquent: hémorragie gastro-intestinale, ulcères gastro-duodénaux, œsophagite, stomatite (ex. stomatite ulcéreuse).

Rare: perforation gastro-intestinale, gastrite, colite, exacerbation d'une colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4).

Les ulcères gastroduodénaux, les perforations et les saignements gastro-intestinaux, lorsqu'ils surviennent, peuvent parfois être mortels, en particulier chez le sujet âgé (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Rare: hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit, éruption cutané,

Peu fréquent: urticaire

Rare: œdème de Quincke, réactions de photosensibilisation

Très rare: réactions bulleuses telles qu'érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voir rubriques 4.4 et 4.5.)

Rare: insuffisance rénale fonctionnelle aiguë chez les patients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: œdème, y compris œdèmes des membres inférieurs

Effet sur les paramètres biologiques

Peu fréquent: anomalies transitoires des tests biologiques hépatiques (par exemple augmentation des transaminases ou de la bilirubine)

Peu fréquent: anomalies des tests biologiques rénaux (par exemple élévation de la créatinine ou de l'urée sanguine)

c) Information concernant les réactions indésirables graves et/ou fréquentes

Des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités par MELOXICAM ZENTIVA et d'autres médicaments potentiellement myélotoxiques (voir rubrique 4.5).

d) Réactions indésirables qui n'ont pas été observées à ce jour avec le produit mais qui sont généralement considérées comme possibles avec d'autres médicaments de cette classe

Lésions rénales organiques entraînant une insuffisance rénale aiguë: des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndrome néphrotique et de nécrose papillaire rénales ont été signalés (voir rubrique 4.4).

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu aux AINS les symptômes sont limités à une léthargie, somnolence, des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques. En général, ces troubles disparaissent avec un traitement symptomatique. Une hémorragie gastro-intestinale est possible. Un surdosage sévère peut conduire à une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, des perturbations de la fonction hépatique, une détresse respiratoire, un coma, des convulsions, un collapsus cardio-vasculaire et un arrêt cardiaque. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la prise d'AINS à dose thérapeutique. Ce phénomène peut aussi se produire en cas de surdosage.

En cas de surdosage aux AINS, un traitement symptomatique adapté doit être instauré et les fonctions vitales doivent être soutenues.

Lors d'un essai clinique, une accélération de l'élimination de MELOXICAM ZENTIVA a été mise en évidence suite à l'administration par voie orale de cholestyramine (4 g, 3 fois par jour).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: anti-inflammatoires/antirhumatismaux non-stéroïdiens; oxicams,

Code ATC: M01AC06.

MELOXICAM ZENTIVA est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) qui fait partie de la famille des oxicams. Il exerce un effet anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique.

L'effet anti-inflammatoire du méloxicam a été démontré sur des modèles classiques d'inflammation. Comme pour les autres AINS, le mécanisme d'action précis demeure inconnu. Cependant, tous les AINS (y compris le méloxicam) ont au moins un mécanisme d'action commun, l'inhibition de la biosynthèse des prostaglandines, connues pour être des médiateurs de l'inflammation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La résorption gastro-intestinale du méloxicam est bonne, comme le montre sa biodisponibilité absolue élevée (89 %) après administration orale (capsule). Il est établi que les comprimés, la suspension orale et les capsules sont bio-équivalents.

Après une prise orale unique de méloxicam, les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont atteintes dans un délai de 2 heures avec la suspension et de 5-6 heures avec les formes orales solides (capsules et comprimés).

Après administration répétée, l'état d'équilibre est atteint au bout de 3 à 5 jours. En cas de prise une fois par jour, l'écart entre les concentrations plasmatiques maximales et minimales est relativement faible: les valeurs de C_min et C_max à l'état d'équilibre sont de 0,4 et 1,0 µg/ml à la dose de 7,5 mg et de 0,8 et 2,0 µg/ml à la dose de 15 mg. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de méloxicam sont atteintes dans un délai de 5 à 6 heures avec le comprimé, la capsule et la suspension orale. Après un traitement continu poursuivi pendant plus d'un an, les concentrations de principe actif sont similaires à celles observées immédiatement après l'obtention de l'état d'équilibre. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas le taux de résorption du méloxicam après administration orale.

Distribution

Le méloxicam est très fortement lié aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine (99 %). Il pénètre dans le liquide synovial où ses concentrations représentent environ la moitié des concentrations plasmatiques.

Son volume de distribution est faible (11 litres en moyenne). La variation interindividuelle est d'environ 30-40 %.

Métabolisme

Le méloxicam est largement métabolisé dans le foie. Ses quatre métabolites identifiés dans les urines sont tous dénués d'activité pharmacologique. Le principal métabolite, qui représente 60% de la dose, est le 5'-carboxyméloxicam. Il se forme par oxydation d'un métabolite intermédiaire, le 5'- hydroxyméthylméloxicam, lequel est également excrété mais en moindre proportion (9 % de la dose). Des études menées in vitro indiquent que l'iso-enzyme CYP 2C9 joue un rôle important dans cette voie métabolique et que l'iso-enzyme CYP 3A4 n'intervient que très peu. L'activité peroxydase du patient est probablement responsable de la formation des deux autres métabolites, qui représentent respectivement 16 % et 4 % de la dose administrée.

Elimination

Le méloxicam est essentiellement excrété sous forme métabolisée, pour moitié par voie rénale et pour moitié dans les selles. Moins de 5% de la dose quotidienne sont excrétés sous forme inchangée dans les selles et seules des traces de la molécule mère sont excrétées dans les urines.

En moyenne, la demi-vie d'élimination est d'environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 8 ml/min.

Linéarité/non-linéarité

Après administration orale ou intramusculaire, la pharmacocinétique du méloxicam est linéaire dans la fourchette des doses thérapeutiques allant de 7,5 mg à 15 mg.

Populations particulières

Insuffisance hépatique/rénale

Ni l'insuffisance hépatique, ni l'insuffisance rénale légère ou modérée n'affectent notablement la pharmacocinétique du méloxicam. En cas d'insuffisance rénale terminale, le volume de distribution est augmenté, de sorte que les concentrations de méloxicam libre augmentent, si bien qu'il ne faut pas dépasser une dose journalière de 7,5 mg (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Patients âgés

Chez des patients âgés, la clairance plasmatique moyenne à l'état d'équilibre s'est avérée légèrement inférieure à celle observée chez des patients plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques montrent que le profil toxicologique du méloxicam est identique à celui des autres AINS: ulcères et érosions gastro-intestinaux, nécrose papillaire rénale en cas d'administration chronique de doses fortes, dans deux espèces animales.

Les études menées chez le rat pour évaluer l'effet de l'administration orale sur la reproduction ont montré une diminution du nombre d'ovulations, une inhibition de l'implantation ainsi que des effets embryotoxiques (augmentation de la fréquence des fausses couches) aux doses de 1 mg/kg et plus, qui sont toxiques pour la mère. Les études menées chez le rat et le lapin à propos de la toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé d'effet tératogène aux doses orales allant jusqu'à 4 mg/kilo chez le rat et 80 mg/kilo chez le lapin.

Exprimées en mg/kilo, les doses qui induisaient ces effets représentaient 5 à 10 fois la dose utilisée en clinique (7,5 - 15 mg, patient de 75 kg). Comme avec tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, on a signalé des effets fœtotoxiques en fin de gestation. Aucun signe de mutagénicité n'a été observé in vitro ou in vivo. Aucun risque de cancérogénicité n'a été constaté chez des rats et souris recevant des doses largement supérieures à celles utilisées en clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate de sodium, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1, 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 ou 1000 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.