RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/03/2014
PROGIRON 25 mg, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
La substance active est la progestérone.
Chaque flacon (1,119 ml) contient 25 mg de progestérone (concentration théorique 22,35 mg/ml).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution claire et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
Supplémentation de la phase lutéale dans le cadre d’un programme d’assistance médicale à la procréation (AMP) chez la femme adulte stérile ne pouvant pas utiliser ou tolérer les préparations vaginales.
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
Une injection quotidienne de 25 mg à partir du jour de prélèvement des ovocytes, habituellement jusqu’à 12 semaines d’une grossesse confirmée.
PROGIRON étant indiqué uniquement chez les femmes en âge de procréer, il n’y a pas de recommandations posologiques chez l’enfant et chez la personne âgée.
PROGIRON est administré par injection sous-cutanée (25 mg) ou intramusculaire (25 mg).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucunes données cliniques n’ont été rapportées chez les patientes au-delà de 65 ans.
Patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique
Aucune étude sur l’utilisation de PROGIRON n’a été conduite chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité d’emploi de PROGIRON chez l'enfant de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.
PROGIRON n’est pas indiqué chez l’enfant ou la personne âgée dans la supplémentation de la phase lutéale dans le cadre d’un programme d’assistance médicale à la procréation (AMP) chez la femme stérile.
Mode d’administration
Le traitement avec PROGIRON doit être instauré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement de la stérilité.
PROGIRON est administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
Voie intramusculaire
Choisir une zone du corps appropriée (quadriceps fémoral de la cuisse droite ou gauche). Désinfecter la zone avec un coton, faire une injection profonde (l’aiguille doit former un angle de 90°). Le produit doit être injecté lentement pour éviter d’abîmer les tissus.
Voie sous-cutanée
Choisir une zone du corps appropriée (devant de la cuisse, bas du ventre), désinfecter la zone avec un coton, pincer fermement la peau entre ses doigts et enfoncer l’aiguille avec un angle de 45° à 90°. Le produit doit être injecté lentement pour éviter d’abîmer les tissus.
PROGIRON ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :
· Hypersensibilité à la progestérone ou à l’un des excipients,
· Saignement vaginal non diagnostiqué,
· Avortement manqué ou grossesse extra-utérine,
· Dysfonctionnement ou maladie hépatiques sévères,
· Cancer connu ou suspecté du sein ou de l’appareil génital,
· Accident thromboembolique artériel ou veineux, ou thrombophlébite sévère, en cours ou antécédents,
· Porphyrie,
· Antécédent de jaunisse idiopathique, prurit sévère ou pemphigoïde gravidique pendant la grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des précautions doivent être prises chez les patientes présentant des troubles hépatiques légers à modérés.
Les patientes ayant souffert de dépression doivent être suivies étroitement. La suspension du traitement doit être envisagée si les symptômes s’aggravent.
La progestérone pouvant provoquer un certain degré de rétention d’eau, les pathologies qui pourraient être affectées par ce phénomène (par exemple, l’épilepsie, la migraine, l’asthme, les troubles cardiaques ou rénaux) nécessitent une surveillance étroite.
Une diminution de la sensibilité à l’insuline et par conséquent de la tolérance au glucose a été observée chez un petit nombre de patients prenant des associations estroprogestatives. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu. Pour cette raison, les patients diabétiques doivent être étroitement surveillés au cours d’un traitement progestatif (voir rubrique 4.5).
L’utilisation de stéroïdes sexuels peut également accroître le risque de lésions vasculaires au niveau de la rétine. Pour prévenir ces complications, la prudence est recommandée chez les patientes de plus de 35 ans, les fumeuses et chez celles ayant des facteurs de risque d’athérosclérose. L’utilisation doit être arrêtée en cas d’accidents ischémiques transitoires, d’apparition brutale de céphalées sévères ou de troubles de la vision liés à un œdème papillaire ou une hémorragie de la rétine.
Un arrêt brutal de la prise de progestérone peut entraîner anxiété, humeur maussade, et une sensibilité accrue aux crises d’épilepsie.
Avant de commencer un traitement avec PROGIRON, les causes de l’infertilité ou des complications survenant pendant la grossesse doivent avoir été évaluées par un médecin pour la patiente et son partenaire.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Par opposition, le kétoconazole et d’autres inhibiteurs du cytochrome P450-3A4 peuvent diminuer l’élimination de la progestérone et ainsi augmenter sa biodisponibilité.
La progestérone pouvant perturber le contrôle du diabète, un ajustement de la posologie du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
Les progestatifs peuvent inhiber le métabolisme de la ciclosporine, entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine et un risque de toxicité.
L’effet de produits injectables concomitants sur l’exposition à la progestérone par PROGIRON n’a pas été évalué. L’utilisation concomitante avec d’autres médicaments n’est pas recommandée.
PROGIRON est indiqué dans le traitement de certaines formes de stérilité (voir détails en rubrique 4.1).
Grossesse
Il existe des données limitées et non concluantes sur le risque d’anomalies congénitales, incluant les anomalies génitales chez les enfants de sexe masculin ou féminin suite à une exposition intra-utérine pendant la grossesse. Les taux d’anomalies congénitales, avortements spontanés et grossesses extra-utérines observés pendant l’étude clinique ont été comparables au taux d’évènements attendus dans la population générale, cependant l’exposition totale était trop faible pour que l’on puisse en tirer des conclusions.
Allaitement
La progestérone est excrétée dans le lait maternel et PROGIRON ne doit pas être administré pendant l’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
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Classe des systèmes d’organe (MedDRA) |
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100) |
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Affections psychiatriques |
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Changements d’humeur |
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Affections du système nerveux |
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Céphalées |
Vertiges, Somnolence |
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Affections gastro-intestinales |
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Distension abdominale Douleurs abdominales Nausées Vomissements Constipation |
Troubles gastro-intestinaux |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Prurit Eruption cutanée |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Spasme utérin Hémorragie vaginale |
Tensions mammaires Douleurs mammaires Perte vaginale Prurit vulvo-vaginal Gêne vulvo-vaginale Inflammation vulvo-vaginale Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) |
Troubles mammaires |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Réaction locale au point d’injection* |
Hématome au point d’injection Induration au point d’injection Fatigue |
Sensation de chaleur, Malaise Douleur |
*Réactions locales au point d’injection telles qu’irritation, douleur, prurit et gonflement.
Effets liés à la classe
Les troubles suivants, bien que non rapportés par les patients dans les études cliniques conduites avec PROGIRON ont été décrits avec d’autres produits dans cette classe de médicaments.
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Classe des systèmes d’organe (MedDRA) |
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Affections psychiatriques |
Dépression |
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Affections du système nerveux |
Insomnie |
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Affections hépato-biliaires |
Jaunisse |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Troubles menstruels Syndrome de type prémenstruel |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Urticaire, Acné, Hirsutisme, Alopécie |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Prise de poids Réactions anaphylactiques |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
L’administration de progestérone à une posologie trop élevée peut entraîner la somnolence.
En cas de surdosage, il convient d’arrêter PROGIRON, d’initier un traitement symptomatique et une prise en charge appropriés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Code ATC: G03DA04
La progestérone est un stéroïde naturel qui est sécrété par les ovaires, le placenta et les glandes surrénales. En présence d'une imprégnation estrogénique adéquate, la progestérone transforme l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire. La progestérone est nécessaire afin d’augmenter la réceptivité de l'endomètre pour l'implantation d'un embryon. Une fois l'embryon implanté, la progestérone agit pour maintenir la grossesse.
Efficacité clinique et sécurité d’emploi:
Les taux de grossesse en cours après 10 semaines de supplémentation de la phase lutéale avec PROGIRON, à raison de 25 mg/jour (N = 318) chez des patientes ayant bénéficié d’un transfert d’embryon dans une étude de phase III, étaient de 29.25% (95% IC: 24.25 - 34.25).
Population pédiatrique :
L’Agence Européenne du Médicament (EMA) a octroyé une dérogation à l’obligation de soumettre des résultats d'études réalisées avec PROGIRON pour tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans l’indication accordée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les concentrations sériques de progestérone ont augmenté suite une administration par voie sous-cutanée (s.c) de 25 mg de PROGIRON à 12 femmes post-ménopausées en bonne santé. Une heure après l’administration d'une seule dose sous-cutanée, la Cmax moyenne était de 50,7 ± 16,3 ng / ml. La concentration sérique de progestérone a diminué de façon mono-exponentielle, et après douze heures suivant l'administration, la concentration moyenne était de 6,6 ± 1,6 ng / ml. La concentration sérique minimale, 1,4 ± 0,5 ng / ml, a été atteinte à la 96ème heure. L'analyse pharmacocinétique a démontré la linéarité des trois doses sous-cutanées testées (25 mg, 50 mg et 100 mg).
Après administration répétée de 25 mg par jour par voie sous-cutanée, les concentrations de l'état d'équilibre ont été atteintes en 2 jours de traitement environ avec PROGIRON. La concentration sérique minimale de 4,8 ± 1,1 ng / ml a été observée avec une ASC de 346,9 ± 41,9 ng * h / mL au 11ème jour.
Distribution
Chez l'homme, 96-99% de la progestérone sont liés aux protéines sériques comme l'albumine (50-54%) ou la corticosteroid binding globulin (CBG) (43-48%), et le reste est libre dans le plasma. En raison de sa liposolubilité, la progestérone passe de la circulation sanguine vers les cellules cibles par diffusion passive.
Biotransformation
La progestérone est principalement métabolisée par le foie et en grande partie en prégnanediols et prégnénolones. Prégnanediols et prégnénolones sont conjugués dans le foie en métabolites glucuronides et sulfates. Les métabolites de la progestérone qui sont excrétés dans la bile peuvent être dé-conjugués et ensuite métabolisés dans l’intestin par la réduction, la déshydroxylation et l’épimérisation.
Elimination
La progestérone est éliminée par voie rénale et biliaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
L’examen local a révélé que les animaux traités avec le véhicule et la progestérone par voie intra-musculaire pendant 7 jours avaient eu une réaction locale faible de type hématome ou une induration rouge du muscle. Une incidence plus élevée d’œdème a été observée chez les animaux traités avec de la progestérone. Ces signes ont été corrélés avec une nécrose locale des tissus et une réponse des macrophages à l'examen histopathologique. Une fibrose modérée était associée à une administration par voie intramusculaire de progestérone injectable après la période d'observation post-traitement de sept jours. Cependant, aucune des modifications histologiques observées n’était marquée ou étendue.
Une étude à long terme a été effectuée en administrant PROGIRON à la dose de 1 mg / kg / jour en sous-cutanée ou de 4 mg / kg / jour en intra-musculaire. Aucun signe toxicologique clinique important n’a été enregistré et les signes mineurs observés étaient généralement similaires à ceux observés chez les animaux recevant le véhicule. L'examen histopathologique des sites d'injection après 28 jours de traitement ont identifié des changements mineurs, ceux-ci étant généralement similaires à ceux observés chez les animaux recevant le véhicule. Après la période d'observation post-traitement (14 jours), il n’y avait pas de changement lié à l'injection de PROGIRON.
Il n'y a pas d'autres données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s'ajoutent à celles déjà mentionnées dans d'autres sections du RCP. Cependant, il doit être gardé à l’esprit que les stéroïdes sexuels comme la progestérone peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs sensibles aux hormones.
Eau pour préparations injectables
Après ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toute solution restante doit être jetée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C. Ne pas réfrigérer ni congeler.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution est à usage unique.
La solution ne doit pas être administrée si elle n’est pas claire et incolore.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
280 rue de Goa
les trois moulins - Parc de Sophia-Antipolis
06600 ANTIBES
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 276 439-7 ou 34009 276 439 7 2 : flacon verre (type I) muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyl) serti d'une capsule aluminium et d'un capuchon 'flipp-off'.Boite de 7.
· 276 440-5 ou 34009 276 440 5 4 : flacon verre (type I) muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyl) serti d'une capsule aluminium et d'un capuchon 'flipp-off'.Boite de 14.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
<{JJ/MM/AAAA}> <{JJ mois AAAA}>
<[A compléter au niveau national]>
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.