RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/02/2014
ACTILYSE 2 mg, poudre et solvant pour solution injectable et perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de poudre contient:
2 mg d'altéplase (correspondant à 1 160 000 UI).
L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois.
L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le tPA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution injectable et perfusion.
La poudre se présente sous la forme d'un gâteau de lyophilisation blanc à jaune pâle.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse.
Le flacon de 2 mg est la seule présentation recommandée pour l'utilisation dans cette indication.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par l'altéplase devra être instauré aussitôt que possible après l'apparition des symptômes.
Les recommandations suivantes concernant la posologie doivent être appliquées:
Une dose d'altéplase, allant jusqu'à 2 mg administrée jusqu'à deux fois pour toute occlusion, peut être utilisée pour restaurer la perméabilité de cathéters à orifice, à lumière unique ou multiple, y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse, devenus dysfonctionnels en raison d'une occlusion d'origine thrombotique.
La reconstitution d'une concentration finale de 1 mg d'altéplase par ml est recommandée pour une utilisation dans cette indication. Chez les patients pesant au moins 30 kg, une dose totale de 2 mg d'altéplase dans 2 ml de solution reconstituée doit être instillée dans le cathéter veineux central obstrué.
Chez les patients de poids inférieur à 30 kg, le volume de la solution reconstituée devant être instillé dans le cathéter veineux central obstrué doit correspondre à 110 % du volume de la lumière interne du cathéter. La dose totale d'altéplase ne doit pas dépasser 2 mg. Ainsi, pour un cathéter doté d'un volume interne de 1,0 ml, la dose totale d'Actilyse devra être de 1,1 mg pour un volume de 1,1 ml.
Si la perméabilité du cathéter n'est pas restaurée après 120 minutes de contact avec la première dose, une deuxième dose équivalente peut être instillée.
Méthode pour restaurer la perméabilité d'un cathéter:
La solution reconstituée doit être instillée dans le dispositif d'accès veineux central ne fonctionnant pas correctement.
Le flacon de 2 mg est la seule présentation recommandée pour l'utilisation dans cette indication. Pour les instructions avant la reconstitution préalable à l'administration, voir rubrique 6.6.
1. Reconstituer le contenu d'un flacon d'injection pour obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase par ml. Pour les cathéters dont la lumière est de volume supérieur à 2 ml, la solution reconstituée peut être encore diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin d'injecter le volume désiré, à savoir, pour un cathéter doté d'un volume interne de 2,5 ml, la dose totale d'Actilyse devra être de 2,0 mg dans un volume de 2,5 ml.
2. Instiller la dose appropriée d'Actilyse dans le cathéter veineux central obstrué.
3. Après 30 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative d'une aspiration de sang. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l'étape 6. Sinon, poursuivre à l'étape 4.
4. Après 120 minutes de contact, évaluer la perméabilité du cathéter par la tentative d'une aspiration de sang et du contenu du cathéter. Si la perméabilité est rétablie, se reporter à l'étape 6. Sinon, poursuivre à l'étape 5.
5. Si la perméabilité du cathéter n'est pas rétablie après la première dose, une seconde dose équivalente doit être instillée. Répéter la procédure en commençant par l'étape 1. Si après une seconde dose d'altéplase la perméabilité n'est toujours pas rétablie, envisager le remplacement du cathéter.
6. Si la perméabilité du cathéter a été restaurée, aspirer 4-5 ml de sang chez les patients pesant au moins 10 kg, ou 3 ml chez les patients pesant moins de 10 kg, afin de retirer ACTILYSE et le caillot résiduel, et irriguer lentement le cathéter avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi dans le traitement thrombolytique des cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l’hémodialyse.
Mises en garde et précautions générales :
L’administration concomitante d’héparine avec ACTILYSE n’a pas mis en évidence une amélioration du taux de restauration de la fonction du cathéter et est déconseillée. Si l’héparine est considérée nécessaire pour empêcher une nouvelle occlusion, celle-ci doit être administrée séparément après la restauration de la fonction du cathéter.
Un dysfonctionnement du cathéter peut être provoqué par un certain nombre de causes autres que la formation d’un thrombus, telles qu’un mauvais positionnement du cathéter, une défaillance mécanique, une constriction due à une suture et des dépôts lipidiques ou des précipités de médicaments à l’intérieur de la lumière du cathéter. En raison du risque de lésions de la paroi vasculaire ou d’affaissement de la paroi des cathéters souples, il ne faut pas procéder par aspirations vigoureuses lors des tentatives visant à déterminer l’existence d’une occlusion de cathéter. Toute pression excessive doit être évitée lorsque ACTILYSE est instillé dans le cathéter. Une telle force pourrait provoquer la rupture du cathéter ou l’expulsion du caillot dans la circulation.
Une prudence particulière est nécessaire en cas d’utilisation pour l’instillation de seringues à faible volume (≤ 1 ml), en particulier si des cathéters à faible volume sont utilisés, comme c’est typiquement le cas dans la population pédiatrique.
Saignements :
L’effet indésirable le plus fréquent associé à tous les thrombolytiques dans l’ensemble des indications autorisées est le saignement. ACTILYSE n’a pas été étudié chez les patients avec un cathéter occlus connus pour présenter des risques d’événements hémorragiques susceptibles d’être associés à l’utilisation de thrombolytiques. La prudence est de rigueur avec les patients présentant des saignements internes actifs ou ayant subi l’une des interventions suivantes dans les 48 heures : chirurgie, accouchement, biopsie percutanée de viscères ou de tissus profonds, ou ponction de vaisseaux non compressibles. La prudence est également de rigueur avec les patients présentant une thrombocytopénie, d’autres anomalies hémostatiques (notamment les anomalies secondaires à une affection hépatique ou rénale sévère), ou tout autre état pour lequel les saignements constituent un risque significatif ou sont susceptibles d’être particulièrement difficiles à prendre en charge en raison de sa localisation, ou présentant un risque élevé de complications emboliques (par ex., thrombose veineuse localisée près du cathéter). Des cas de décès et d’invalidité permanente ont été signalés chez des patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral et d’autres événements hémorragiques graves lors d’une administration de doses pharmacologiques d’un thrombolytique.
En cas de survenue d’un saignement grave localisé à un emplacement critique (par exemple, intracrânien, gastro-intestinal, rétropéritonéal, péricardique), le traitement par ACTILYSE doit être arrêté et le produit retiré du cathéter.
Infection :
L’utilisation d’ACTILYSE chez les patients dont les cathéters sont obstrués par des thrombi infectés est susceptible de libérer des micro-organismes dans la circulation générale, conduisant à une septicémie.
Comme pour toutes les opérations de cathétérisme, une technique d’asepsie doit être soigneusement maintenue et un traitement antibiotique adapté doit être utilisé si nécessaire.
Hypersensibilité :
La formation d’anticorps chez les patients qui ont reçu une ou plusieurs doses d’altéplase pour restaurer la perméabilité des cathéters veineux centraux occlus n’a pas été étudiée. Bien qu’une concentration plasmatique physiologiquement active ne soit pas atteinte, une hypersensibilité peut apparaître. Des réactions anaphylactoïdes associées à l’administration d’ACTILYSE 2 mg peuvent être causées par une hypersensibilité à la substance active altéplase, à la gentamicine (un résidu du procédé de fabrication présent à l’état de traces), ou à l’un des excipients. Le bouchon du flacon de poudre d’ACTILYSE 2 mg contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut entraîner des réactions allergiques.
En cas d'apparition d'une réaction anaphylactoïde, l’instillation doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le risque hémorragique est augmenté en cas d'administration de dérivés coumariniques, d'anticoagulants oraux, d'antiagrégants plaquettaires, d'héparine non fractionnée ou d'héparine de bas poids moléculaire, ou d'autres inhibiteurs de la coagulation (avant, pendant l'administration d'ACTILYSE ou dans les 24 heures suivant le traitement).
Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d'une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse ou l'allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.
On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait maternel.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
Dans les essais cliniques menés dans le traitement des cathéters occlus avec Actilyse, les effets indésirables suivants ont été observés:
Infections et infestations
Peu fréquent: septicémie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
· Peu fréquent : complications liées au cathéter,
· Rare : fièvre.
En général, tous les effets indésirables retrouvés lors d'une administration systémique d'Actilyse sont également susceptibles de survenir dans le traitement des cathéters occlus dans les cas où Actilyse atteint la circulation générale (notamment hémorragies, embolies, réactions d'hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes, diminution de la pression artérielle, nausées, vomissements, augmentation de la température corporelle).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Non modifié
Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation.
Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par ACTILYSE.
Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé ou de sang frais est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: THROMBOLYTIQUES, Code ATC: B01AD02.
L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine.
En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l'altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu'à environ 60 % à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80 % au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine diminuent environ jusqu'à des taux de 20 % et 35 % respectivement quatre heures après le traitement mais augmentent à nouveau par la suite jusqu'à plus de 80 % au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s'observe que chez un petit nombre de patients.
Cathéters veineux centraux occlus y compris ceux utilisés dans l'hémodialyse
Lors de deux études cliniques, plus de 1 100 patients, principalement adultes, présentant des problèmes de dispositifs d'accès veineux central ne fonctionnant pas correctement ont été traités par l'altéplase. Les taux de rétablissement de la fonction du cathéter ont été compris entre 74 % et 77 % après une dose et entre 87 % et 90 % après deux doses d'altéplase. Dans les études portant sur les cathéters utilisés dans l'hémodialyse faisant appel à des durées comprises entre plus de 2 heures et le temps écoulé jusqu'à la séance de dialyse suivante, des taux de rétablissement comparables ont été rapportés.
Dans une étude portant sur 310 enfants, le taux global de rétablissement de la fonction du cathéter de 83 % a été similaire au taux observé chez les adultes après deux doses maximum d'altéplase. Un total de 432 patients âgés de moins de 17 ans ont reçu une dose pouvant atteindre 2 mg d'altéplase pendant deux administrations maximum dans des essais pivots évaluant la perméabilisation des cathéters. Les résultats globaux de sécurité et d'efficacité ont été similaires chez les patients pédiatriques et adultes.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique: 550-680 ml/min).
La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma.
Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.
Lorsqu' Actilyse est administré pour la restauration des dispositifs d'accès veineux centraux ne fonctionnant pas correctement conformément aux instructions, les taux plasmatiques circulants d'altéplase ne devraient pas atteindre des concentrations pharmacologiques. Si une dose de 2 mg d'altéplase est administrée par injection en bolus directement dans la circulation générale (plutôt qu'être instillée dans le cathéter), la concentration d'altéplase circulant devrait revenir à des limites indétectables dans les 30 à 60 minutes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les essais de toxicité subchronique chez le rat et le singe n'ont pas mis en évidence d'effet inattendu.
Les tests de mutagenèse n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
Aucun effet tératogène n'a été observé après perfusion intraveineuse de doses pharmacologiquement actives chez la femelle gestante. L'administration de plus de 3 mg/kg/jour a induit une embryotoxicité (mortalité embryonnaire, retard de croissance) chez la lapine. Aucun effet sur le développement péri et post-natal et sur les paramètres de la fertilité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour chez le rat.
Arginine
Acide phosphorique dilué
Polysorbate 80.
Solvant:
Eau pour préparations injectables.
Le pH de la solution reconstituée est 7,3 ± 0,5.
La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml.
En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée.
Actilyse ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments (y compris avec l'héparine).
Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures à 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre:
Flacons (verre stérile) de 2 ml, munis de bouchons stériles (butylé, siliconé, gris) avec un capuchon de type « flip-off » (aluminium/plastique).
Solvant:
Pour la présentation de 2 mg, l'eau pour préparations injectables est conditionnée dans des ampoules en verre stérilisées de 5 ml. Les flacons d'eau pour préparations injectables sont fermés par un bouchon (caoutchouc) avec un capuchon (aluminium/plastique) de type « flip-off ».
Boîtes:
5 flacons contenant 93 mg de poudre pour solution injectable et perfusion.
5 ampoules contenant 2,2 ml d'eau pour préparations injectables.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Le flacon de 2 mg d'altéplase n'est pas adapté à une utilisation dans les indications d'infarctus du myocarde, d'embolie pulmonaire ou d'accident vasculaire cérébral ischémique (en raison d'un risque de sous-dosage important).
Le flacon de 2 mg doit toujours être reconstitué à une concentration finale de 1 mg d'altéplase/ml.
A cette fin, le volume total de solvant fourni doit être introduit à l'aide d'une seringue dans le flacon contenant la poudre d'Actilyse.
Avant l'administration et dans des conditions rigoureuses d'asepsie, dissoudre l'altéplase (2 mg) dans un volume d'eau pour préparations injectables conformément au tableau suivant, afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase/ml:
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Flacon d'ACTILYSE |
2 mg |
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Concentration finale |
Volume d'eau pour préparations injectables à ajouter à la poudre sèche |
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Concentration finale |
2.2 ml |
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(b) 2 mg d'altéplase/ml |
Non recommandé |
La solution reconstituée doit alors être instillée dans le dispositif d'accès veineux central ne fonctionnant pas correctement. Elle peut être diluée davantage avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg/ml. Il n'est pas recommandé de diluer la solution reconstituée au moyen d'eau pour préparations injectables ou d'un soluté sucré (dextrose par exemple).
ACTILYSE ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (dont l'héparine) dans le même cathéter.
Pour les incompatibilités, voir rubriques 6.2.
Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être agité doucement jusqu'à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d'empêcher la formation de mousse.
La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l'absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant l'administration.
La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée doit être jetée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE
14 RUE JEAN-ANTOINE DE BAIF
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 574 194-2 ou 34009 574 194 2 4: poudre en flacon (verre) + 2,2 ml de solvant en ampoules (verre) - boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.