Résumé des Caractéristiques du Produit

Lévonorgestrel .................................................................................................... 0,1 mg (100 microgrammes)

Ethinylestradiol .................................................................................................. 0,02 mg (20 microgrammes)

Excipients: chaque comprimé contient également 31,76 mg de lactose monohydraté et 19,66 mg de saccharose.

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur la plaquette thermoformée, tous les jours à peu près à la même heure, si besoin avec un peu d'eau. Prendre un comprimé pendant 21 jours consécutifs. Commencer chaque plaquette suivante après une période de 7 jours sans comprimé au cours de laquelle un saignement se produira normalement. Ce saignement débutera généralement le 2^ème ou le 3^ème jour après la prise du dernier comprimé et n'aura peut-être pas fini avant de commencer la plaquette suivante.

Pas de prise antérieure d'un contraceptif hormonal (au cours du dernier mois).

Le premier comprimé doit être pris le 1^er jour du cycle normal de la femme (c'est-à-dire le premier jour des règles). Il est possible de commencer la prise entre le 2^ème et le 5^ème jour mais, pendant le premier cycle, l'utilisation simultanée d'une barrière mécanique sera recommandée pendant les 7 premiers jours de la prise des comprimés.

Relais d'un autre contraceptif hormonal du type combiné (pilule combinée, anneau intravaginal, dispositif transdermique)

La femme doit commencer à prendre Lévonorgestrel/Ethinylestradiol le jour suivant la période habituelle sans comprimé (ou le jour suivant le retrait de l'anneau intravaginal ou du dispositif transdermique) ou le jour suivant le dernier comprimé de placebo du contraceptif oral précédent.

Relais de produits à base de progestogène (pilule progestative ou mini-pilule, injection, implant) ou d'un dispositif intra-utérin (DIU)

La femme peut remplacer la pilule progestative n'importe quel jour (remplacement de l'implant ou du dispositif intra-utérin le jour de son enlèvement; remplacement du produit injectable lorsque l'injection suivante doit être faite). Toutefois, l'utilisation simultanée d'un moyen de contraception non hormonal (barrière mécanique) pendant les 7 premiers jours de l'administration de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol est recommandée.

La femme peut commencer à prendre les comprimés de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol immédiatement. Dans ce cas, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires.

Il sera recommandé à la femme de commencer entre 21 et 28 jours après un accouchement ou un avortement au 2^e trimestre. Si elle commence plus tard, il lui sera recommandé d'utiliser simultanément une barrière mécanique pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés. Si elle a déjà eu des rapports sexuels, il faudra s'assurer d'une absence de grossesse avant de commencer à prendre les comprimés ou bien elle devra attendre ses premières règles.

Lévonorgestrel/Ethinylestradiol contient une très faible dose des deux hormones. Par conséquent, la marge d'efficacité contraceptive est moindre en cas d'oubli d'un comprimé.

Si la femme prend un comprimé avec un retard de moins de 12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas réduite. La femme doit prendre le comprimé dès qu'elle y pense et les comprimés restants seront pris comme d'habitude.

Si elle prend un comprimé avec un retard de plus de 12 heures, l'efficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie. La probabilité de grossesse est d'autant plus élevée que l'oubli est proche de la période habituelle sans comprimés.

Les deux règles de base suivantes s'appliquent en cas d'oubli de prendre des comprimés:

1. La prise des comprimés ne peut jamais être interrompue pendant plus de 7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pour obtenir une suppression suffisante de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Elle devra aussi utiliser simultanément une barrière mécanique (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En cas de rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilité d'une grossesse doit être envisagée. Plus le nombre de comprimés oubliés est élevé et l'oubli proche de la période normale sans comprimé, plus le risque de grossesse sera élevé.

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Si les comprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires. Toutefois, si cela n'est pas le cas ou si plusieurs comprimés sont oubliés, il sera recommandé à la femme d'utiliser une autre méthode de contraception pendant 7 jours.

Le risque d'efficacité réduite est imminent compte tenu de l'approche de la période de 7 jours sans comprimés. Toutefois, il est possible d'empêcher la réduction de l'efficacité contraceptive en modulant la prise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives complémentaires si l'on suit l'une des alternatives ci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctement pendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si cela n'est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première des deux alternatives et d'utiliser simultanément une autre méthode de contraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu'elle y pense, même si cela veut dire qu'elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l'heure habituelle. Elle commencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris le dernier comprimé de la plaquette courante, c'est-à-dire qu'il n'y aura pas d'interruption entre les plaquettes. L'apparition de métrorragies de privation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais des petites pertes sanglantes ou des hémorragies utérines secondaires sont possibles les jours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d'arrêter de prendre les comprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer une période sans comprimés de 7 jours maximum, y compris les jours où elle a oublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquette suivante.

Si plusieurs comprimés ont été oubliés, une méthode de contraception non-hormonale devra être utilisée jusqu'aux métrorragies de privation suivantes.

Si la femme a oublié des comprimés et n'a pas de métrorragies de privation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilité d'une grossesse devra être envisagée. Cette éventualité devra être exclue avant de commencer une nouvelle plaquette.

En cas de vomissements ou de diarrhées sévères pendant les 3 à 4 heures suivant la prise d'un comprimé de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol, il est possible que les substances actives n'aient pas été entièrement absorbées. Dans ce cas, d'autres moyens de contraception devront être utilisés en complément. Les conseils concernant les comprimés oubliés devront également être suivis. Si la femme ne veut pas changer sa prise de comprimés habituelle, elle devra prendre le ou les comprimés supplémentaires provenant d'une autre plaquette. En cas de troubles gastro-intestinaux persistants ou récidivants, d'autres moyens de contraception non-hormonaux devront être utilisés.

Pour retarder les règles, la femme doit continuer avec la plaquette de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol suivante après avoir pris le dernier comprimé de la plaquette actuelle, sans période sans comprimé. Le retardement des règles peut continuer aussi longtemps que désiré jusqu'à la fin de la deuxième plaquette. Pendant le retardement des règles, la femme peut avoir des métrorragies de privation ou des petites pertes sanglantes. La prise régulière de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol 0,1 mg/0,02 mg recommencera après la période habituelle de 7 jours sans comprimé.

Pour avancer ses règles afin qu'elles apparaissent un jour de la semaine autre que celui auquel la femme est habituée, il peut lui être conseillé de réduire la période sans comprimé par le nombre de jours désiré. Plus l'arrêt est court, plus le risque est grand de ne pas avoir des métrorragies de privation et de présenter des petites pertes sanglantes pendant la prise des comprimés de la deuxième plaquette (ce qui est également le cas pour un retardement des règles).

Les contraceptifs oraux de type combiné (COC) ne doivent pas être utilisés dans les conditions suivantes. En cas d’apparition d’une des affections suivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral de type combiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesser immédiatement.

· thrombose veineuse ou antécédents de thrombose veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· thrombose artérielle ou antécédents de thrombose artérielle (notamment infarctus du myocarde), ou symptômes prodromiques de thrombose présents ou antérieurs (par exemple, accident ischémique, transitoire, angine de poitrine) ;

· prédisposition héréditaire ou acquise aux thromboses veineuses ou artérielles, comme une résistance à l’action de la protéine C activée (RAPCA), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S, une hyperhomocystéinémie et des anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique) ;

· accident vasculaire cérébral ou antécédents d’accident vasculaire cérébral ;

· antécédents de migraines accompagnées de symptômes neurologiques focaux ;

· pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à une hypertriglycéridémie sévère ;

· affections hépatiques ou antécédents d’affections hépatiques sévères, tant que les explorations fonctionnelles hépatiques ne se sont pas normalisées (également syndrome de Dubin-Johnson et Rotor) ;

· tumeurs malignes hormonodépendantes connues ou suspectées (par exemple, tumeurs des organes génitaux ou du sein) si elles sont influencées par les hormones sexuelles ;

En présence d’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, les avantages du contraceptif oral et les risques possibles doivent être mis en balance dans chaque cas et discutés avec la patiente avant qu’elle ne commence à utiliser la pilule contraceptive de type combiné. En cas d’aggravation ou d’apparition d’un de ces facteurs de risque, elle devra contacter son médecin qui décidera s’il convient d’arrêter la prise des COC.

Les études épidémiologiques montrent que l’incidence des thromboembolies veineuses (TEV) chez l’utilisatrice de contraceptifs à faible dose d’oestrogène (< 50 µg d’éthinylestradiol) est comprise entre 20 et 40 cas pour 100 000 années-femmes mais cette estimation de risque varie en fonction du progestatif. Comparativement, chez la femme qui n’utilise pas la pilule, l’incidence est de 5 à 10 cas pour 100 000 années-femmes. L’utilisation d’un contraceptif oral combiné augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV), notamment pendant la première année d’utilisation du contraceptif. Toutefois, ce risque accru de TEV pendant l’utilisation d’un contraceptif oral est bien inférieur à celui associé à la grossesse c’est-à-dire 60 cas pour 100 000 grossesses. La TEV est fatale dans 1 à 2 % des cas.

Le risque global absolu (incidence) de TEV pour les contraceptifs oraux de type combiné contenant du lévonorgestrel et 30 µg d’éthinylestradiol est d’environ 20 cas pour 100 000 années-femmes.

Les études épidémiologiques ont également associé l’utilisation de contraceptifs oraux de type combiné et un risque accru d’infarctus du myocarde, d’accident ischémique transitoire et d’accident vasculaire cérébral.

Des thromboses dans d’autres vaisseaux sanguins, par ex. les veines ou artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes, chez des femmes prenant des pilules contraceptives ont été très rarement rapportées. Il n’y a pas de consensus indiquant si la survenue de ces cas est liée à l’utilisation des contraceptifs oraux.

Les symptômes d’événements thrombotiques/thromboemboliques veineux ou artériels ou d’accident vasculaire cérébral peuvent être les suivants :

· douleur thoracique sévère d’apparition brutale, avec ou sans irradiation dans le bras gauche,

· aggravation (augmentation de la fréquence ou de la sévérité) ou première apparition d’une migraine,

· faiblesse ou engourdissement très marqué, affectant brutalement un côté ou l’autre du corps,

La survenue d’un ou plusieurs de ces symptômes peut être un motif d’arrêt immédiat de la prise de LEELOO.

Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez l’utilisatrice de contraceptif oral de type combiné s’accentue avec :

· Des antécédents familiaux (par ex. maladie thromboembolique veineuse dans la fratrie ou chez les parents à un âge relativement jeune). En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la patiente sera adressée à un spécialiste avant de décider d’utiliser des COC.

· L’immobilisation prolongée, une intervention chirurgicale majeure, une opération des jambes ou un traumatisme majeur. Dans ces situations, il est conseillé d’interrompre le traitement par contraceptifs oraux (en cas d’intervention chirurgicale programmée, au moins 4 semaines avant l’opération) et d’attendre 2 semaines après la remobilisation avant de reprendre le traitement. Un traitement antithrombotique doit être envisagé si les contraceptifs oraux n’ont pas été interrompus à l’avance.

Il n’y a pas de consensus en ce qui concerne le rôle éventuel des varices et des thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou l’évolution de la thrombose veineuse.

Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accident vasculaire cérébral chez l’utilisatrice de contraceptifs oraux de type combiné s’accentue avec :

· le tabac (les femmes de plus de 35 ans devront être averties de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser des contraceptifs oraux de type combiné),

· la migraine, notamment migraine accompagnée de symptômes neurologiques focaux,

La présence d’un facteur de risque grave ou de plusieurs facteurs de risque de pathologies respectivement veineuses ou artérielles peut également constituer une contre-indication. L’instauration éventuelle d’un traitement anticoagulant doit également être prise en considération. Les utilisatrices de contraceptifs oraux de type combiné doivent être averties de la nécessité de contacter leur médecin en cas d’apparition de symptômes évoquant une thrombose. La survenue de symptômes de thrombose suspectée ou confirmée impose l’arrêt du traitement. Un autre moyen de contraception approprié peut être envisagé en raison de la tératogénicité du traitement anticoagulant (coumarines).

Le risque accru de thromboembolie pendant le postpartum doit être pris en considération (voir rubrique 4.6).

Les autres troubles médicaux qui ont été associés à des événements vasculaires indésirables comprennent : diabète sucré, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladie intestinale inflammatoire chronique (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) et drépanocytose.

Dans certaines études épidémiologiques, un risque accru de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices au long terme de COC a été rapporté mais la mesure dans laquelle cette observation pourrait être influencée par le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV) n’a pas encore été suffisamment élucidée.

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré que les femmes prenant des COC présentaient un risque relatif de diagnostic de cancer du sein légèrement accru (RR = 1,24). Ce risque accru diminue progressivement dans les 10 années suivant l’arrêt du COC. Etant donné que le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, l’augmentation du nombre de cas de cancers du sein diagnostiqués chez des femmes prenant ou ayant pris des COC est faible par comparaison au risque de cancer du sein au cours de leur vie entière. Ces études ne font pas ressortir de lien de cause à effet. Le schéma d’un risque accru qui a été observé pourrait être dû à un diagnostic de cancer du sein plus précoce chez les femmes prenant des COC, à l’action biologique des COC ou à une combinaison des deux. Les cas de cancer du sein diagnostiqués chez les utilisatrices des COC ont tendance à être moins avancés cliniquement que les cas de cancer du sein diagnostiqués chez les autres.

Toutes les femmes, notamment celles de plus de 35 ans, doivent bénéficier d’examens des seins réguliers pendant la période de contraception orale.

De rares cas de tumeurs bénignes et de cas encore plus rares de tumeurs malignes du foie ont été rapportés chez les utilisatrices des COC de type combiné. Ces tumeurs, dans quelques cas, ont conduit à des accidents hémorragiques intra-abdominaux menaçant le pronostic vital. La possibilité d’une tumeur du foie doit être envisagée lorsqu’un diagnostic différentiel est établi en cas de survenue d’une douleur importante dans la partie supérieure de l’abdomen, d’hépatomégalie ou de signes d’accident hémorragique intra-abdominal chez des femmes prenant des COC.

Les femmes atteintes d’hypertriglycéridémie ou avec une prédisposition héréditaire à cette affection pourraient présenter un risque accru de pancréatite quand elles prennent des COC.

Bien qu’une légère élévation de la pression artérielle soit rapportée chez de nombreuses femmes prenant des COC, les élévations cliniquement importantes sont rares. Un arrêt immédiat du traitement se justifie uniquement dans ces cas. On n’a pas établi de relation systématique entre les contraceptifs oraux de type combiné et la présence d’une hypertension clinique. Toutefois, si l'utilisation de COC chez des femmes hypertendues s'accompagne de valeurs constamment élevées de la pression artérielle et d'une augmentation significative des chiffres tensionnels ne répondant pas au traitement anti-hypertension, le traitement devra être interrompu. Le cas échéant, le traitement par COC pourra être repris après restauration des valeurs normales par le traitement antihypertenseur.

Il a été rapporté que les affections suivantes peuvent survenir ou se sont aggravées tant pendant la grossesse que pendant l’utilisation des COC, mais il n’y a pas de preuve concluante d’un lien avec l’utilisation des COC : ictère et/ou démangeaisons cholestatiques, calculs biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpes gestationis, perte auditive due à une otosclérose, humeur dépressive.

Chez les femmes ayant un angioedème héréditaire les estrogènes exogènes pourraient induire ou exacerber les symptômes de l’angioedème.

Les affections hépatiques aigues ou chroniques peuvent nécessiter l’arrêt de l’utilisation du COC jusqu’au retour à la normale des paramètres de la fonction hépatique.

La récidive d’un ictère cholestatique et/ou de démangeaisons cholestatiques déjà apparus lors d'une grossesse ou de l'utilisation précédente d'hormones stéroïdes nécessite l'arrêt du traitement.

Même si les COC peuvent avoir une action sur l’insulinorésistance périphérique et sur la tolérance au glucose, il ne semble pas nécessaire de modifier le traitement antidiabétique chez les patientes prenant des contraceptifs oraux de type combiné faiblement dosés. Les diabétiques doivent cependant être surveillées attentivement lorsqu'elles utilisent des COC, notamment au début du traitement.

Une aggravation d'une dépression endogène, d'une épilepsie, d'une maladie de Crohn et d’une colite ulcéreuse a été décrite pendant l’utilisation de contraceptifs oraux de type combiné.

Un chloasma peut se présenter occasionnellement, notamment chez les femmes ayant des antécédents médicaux de chloasma pendant la grossesse. Les femmes ayant une tendance au chloasma devront éviter les expositions solaires ou aux rayons ultraviolets lorsqu’elles prennent des COC.

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patientes atteintes de problèmes héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne devront pas prendre ce médicament. Ce médicament contient également du saccharose. Les patientes atteintes de problèmes héréditaires rares tels qu’une intolérance au fructose, une malabsorption du glucose-galactose ou un déficit en saccharase-isomaltase ne devront pas prendre ce médicament.

Consultation et examen médical avant la prise de contraceptifs oraux de type combiné

Avant l’institution ou la reprise de LEELOO, il sera nécessaire d’obtenir un historique médical complet (y compris les antécédents familiaux) et d’écarter toute grossesse éventuelle. Il sera également nécessaire de mesurer la pression artérielle et de pratiquer un examen médical par rapport aux contre-indications (voir rubrique 4.3) et aux mises en garde (voir rubrique 4.4). La femme sera également informée de la nécessité de lire attentivement la notice et de respecter scrupuleusement les conseils fournis. La fréquence et la nature de ces bilans seront adaptées en fonction de chaque patiente mais doivent être fondées sur les directives établies de pratique clinique.

La patiente sera informée que les pilules contraceptives ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles (MST).

L’efficacité des contraceptifs oraux de type combiné peut être réduite en cas d’oubli de comprimés, de vomissements, de diarrhées ou de prise concomitante d’autres médicaments.

Des saignements irréguliers (petites pertes sanglantes ou hémorragies utérines secondaires) peuvent survenir avec la prise de contraceptifs oraux de type combiné, notamment au cours des premiers mois. L’évaluation de la survenue de saignements irréguliers ne sera donc pertinente qu’après une période d’adaptation d’environ 3 cycles. Plus de 50 % des utilisatrices de LEELOO ont rapporté des saignements irréguliers (petites pertes sanglantes ou hémorragies utérines secondaires) pendant les 6 premiers mois d’utilisation.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, des causes non hormonales seront envisagées et des examens diagnostiques adéquats seront pratiqués afin d'éliminer la possibilité d’une tumeur maligne ou d’une grossesse. Ces examens peuvent inclure un curetage.

Certaines femmes n’ont pas de saignement menstruel pendant la période sans comprimés. Si les COC ont été pris conformément aux instructions de la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Toutefois, si les COC n’ont pas été pris conformément aux instructions avant le premier saignement menstruel absent, ou si deux saignements menstruels sont absents, il faudra s’assurer de l’absence d’une grossesse avant de poursuivre la prise du traitement.

Les femmes qui arrêtent de prendre LEELOO parce qu’elles souhaitent une grossesse doivent être averties qu’un déficit en acide folique peut provoquer des anomalies in utero du tube neural chez l’enfant et qu’une supplémentation en acide folique est donc recommandée avant et après la conception.

L’utilisation de contraceptifs oraux de type combiné peut influencer les résultats de certaines analyses biologiques, y compris les explorations fonctionnelles hépatiques, thyroïdiennes, surrénaliennes, les concentrations plasmatiques des protéines porteuses (par exemple, la corticosteroid binding globulin (CBG), les lipoprotéines), les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. La nature et l’ampleur de ces modifications dépendent partiellement de la dose d’hormone utilisée.

La diminution des concentrations sériques d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel peut provoquer une augmentation des métrorragies de privation et des perturbations cycliques, et réduire l’efficacité contraceptive du LEELOO. L’augmentation des concentrations sériques d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel peut provoquer une augmentation de la fréquence et de la sévérité des réactions indésirables.

Les substances actives suivantes peuvent diminuer les concentrations sériques des hormones stéroïdes sexuelles contenues dans LEELOO :

· tous les agents augmentant la mobilité gastro-intestinale, par exemple, métoclopramide,

· les substances actives induisant des enzymes microsomiales hépatiques, telles que la rifampicine, la rifabutine, les barbituriques, la barbexaclone, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, l’oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, certains inhibiteurs de protéases (par exemple, ritonavir, nelfinavir), le bosentan, le millepertuis (Hypericum perforatum),

· certains antibiotiques (par exemple, ampicilline, tétracycline) chez certaines femmes, éventuellement par diminution de la circulation entéro-hépatique des œstrogènes.

En cas de traitement associant LEELOO et ces substances actives, une méthode contraceptive non-hormonale doit être utilisée pendant le traitement et les 7 premiers jours qui suivent.

Pour les substances actives diminuant les concentrations sériques des hormones sexuelles par induction des enzymes microsomales hépatiques, une méthode de contraception non-hormonale doit être utilisée pendant la durée du traitement par la substance active et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement. Dans le cas où ces précautions supplémentaires dépassent le nombre de comprimés dans la boîte, la boîte suivante doit être commencée sans observer la période habituelle sans comprimé.

Il faut conseiller aux femmes qui nécessitent un traitement à long terme par ces médicaments d’utiliser des contraceptifs non-hormonaux uniquement.

Les hormones stéroïdes sexuelles contenues dans LEELOO peuvent influencer la métabolisation d’autres substances actives

· en inhibant des enzymes microsomiales hépatiques, avec pour conséquence une élévation des concentrations sériques de substances telles que le diazépam (et certaines autres benzodiazépines), la ciclosporine, la théophylline et les glucocorticoïdes,

· en induisant une glucuronidation hépatique, avec pour conséquence une diminution des concentrations sériques d’autres substances, telles que, par exemple, le clofibrate, le paracétamol, la morphine, le lorazépam (ainsi que d'autres benzodiazépines) et la lamotrigine.

La troléandomycine peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique en cas d’administration concomitante avec les COC.

Les besoins en insuline ou antidiabétiques oraux peuvent être modifiés en raison de l’effet sur la tolérance au glucose.

Il importe donc de vérifier les interactions potentielles avec LEELOO dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments prescrits de façon concomitante.

Toute grossesse doit être exclue avant l'utilisation de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol. En cas de grossesse pendant la prise de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol, le traitement doit être immédiatement arrêté.

Toutefois, les résultats de la majorité des études épidémiologiques n'ont pas montré de risque accru d'anomalie congénitale chez les enfants nés de mères ayant pris des contraceptifs oraux juste avant leur grossesse ni d'effets tératogènes ou fœtotoxiques en cas de prise non intentionnelle d'associations d'œstrogènes et de progestatifs.

L'allaitement peut être influencé par les pilules contraceptives, étant donné qu'elles peuvent diminuer la quantité de lait maternel et en modifier la composition. L'utilisation des contraceptifs oraux ne sera généralement pas recommandée tant que l'enfant n'est pas complètement sevré. Des petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou de leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait et affecter le nourrisson.

Lévonorgestrel/Ethinylestradiol n'a pas ou peu d'effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Les réactions indésirables sont répertoriées ci-dessous par système, organe, classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Très rares (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Système organe	Fréquence des réactions indésirables
	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare
Investigations	Modification du poids (augmentation ou diminution)	Hypertension artérielle, modification des lipides plasmatiques, incluant une hypertriglycéridémie	Diminution des concentrations sanguines d’acide folique
Affections du système nerveux	Nervosité, somnolence, vertiges
Affections oculaires	Dysopie		Intolérance aux lentilles de contact
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements, douleur abdominale	Diarrhées, crampes abdominales, flatulence
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné	Exanthème, chloasma (mélasme) pouvant être persistant, hirsutisme, alopécie	Erythème noueux, érythème polymorphe
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Modification de l’appétit (augmentation ou diminution)	Intolérance au glucose
Infections et infestations	Vaginite, incluant une candidose vaginale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Rétention de liquides/œdème
Affections du système immunitaire		Urticaire	Réactions allergiques	Angio-œdème, réactions anaphylactiques sévères avec symptômes respiratoires et circulatoires
Affections hépatobiliaires			Ictère cholestatique
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleur mammaire, tension mammaire, hypertrophie mammaire, sécrétion des glandes mammaires, dysménorrhée, modification du flux menstruel, modifications de la sécrétion et de la zone de transformation cervicales, aménorrhée
Affections psychiatriques	Modification de l’humeur, incluant la dépression, modifications de la libido

Concernant les réactions indésirables plus sévères, comme les maladies thrombo-emboliques, les tumeurs hépatiques, les carcinomes cervicaux et mammaires, voir la rubrique 4.4 « Affections vasculaires » et « Tumeurs ».

En outre, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées pendant l’utilisation de contraceptifs oraux de type combiné. La fréquence de ces réactions indésirables ne peut pas être calculée d’après les rapports.

· inflammation du nerf optique (peut conduire à une perte partielle ou complète de vision),

· pathologie de la vésicule biliaire, y compris lithiase (les contraceptifs oraux de type combiné peuvent provoquer l’apparition d’une pathologie de la vésicule biliaire ou aggraver une pathologie pré-existante de la vésicule biliaire),

· exacerbation de maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladie de Crohn ou colite ulcéreuse)

La fréquence des cancers du sein diagnostiqués est légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans le nombre de cas supplémentaires est faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l’utilisation de COC n’est pas établie. Pour plus d’informations se reporter aux sections 4.3 et 4.4.

Chez les femmes ayant un angioedème héréditaire les estrogènes exogènes pourraient induire ou exacerber les symptômes de celui-ci.

Classe pharmacothérapeutique:Progestatifs et œstrogènes, associations fixes, code ATC:G03AA07.

Les comprimés enrobés de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol sont une association de substances actives indiquées pour la contraception orale (contraceptif oral de type combiné) et contiennent de l'éthinylestradiol (EE) et du lévonorgestrel.

L'éthinylestradiol est un puissant œstrogène synthétique oral. Comme l'œstradiol naturel, l'éthinylestradiol a une action proliférative sur les tissus épithéliaux des organes génitaux féminins. Il stimule la production de glaire cervicale, réduit sa viscosité et augmente son caractère filant. L'éthinylestradiol renforce la croissance des canaux galactophores et inhibe la lactation. Il stimule la rétention de liquides extracellulaires. L'éthinylestradiol interfère également sur les paramètres du métabolisme glucidique et lipidique, l'hémostase, le système rénine-angiotensine-aldostérone et les protéines de liaison sanguines.

Le lévonorgestrel est la configuration dextrogyre biologiquement active du norgestrel et a par conséquent un très fort potentiel gestagène. L'effet progestatif le plus spécifique est la transformation sécrétrice de l'endomètre. Le lévonorgestrel inhibe en outre la sécrétion de gonadotropines dans le lobe antérieur de l'hypophyse. La dose anti-ovulatoire est de 0,06 mg par jour.

En dehors de son efficacité gestagène, le lévonorgestrel a également des propriétés anti-œstrogéniques relativement puissantes et androgènes faibles. La composante anti-œstrogénique se manifeste par une diminution significative du caractère filant de la glaire cervicale et la disparition de sa cristallisation en feuilles de fougères.

Des études cliniques ont été réalisées chez un total de 2 498 femmes âgées de 18 à 40 ans. L'indice de Pearl calculé sur la base de ces études était d'environ 0,69 (intervalle de confiance à 95 %: 0,30 - 1,36) sur un total de 15 026 cycles.

Après l'administration orale, le lévonorgestrel est rapidement et quasi-complètement absorbé. Les concentrations sériques maximum de lévonorgestrel sont d'environ 2,3 ng/ml et sont atteintes au bout d'environ 1,3 heures. La biodisponibilité est proche de 100 %.

Dans le sérum, le lévonorgestrel se lie à l'albumine et à la protéine SHBG (protéine porteuse des hormones stéroïdes sexuelles). Seules 1,1 % des concentrations sériques totales de la substance active sont présentes sous forme libre. Environ 65 % sont liées spécifiquement à la SHBG et environ 35 % non spécifiquement à l'albumine. L'augmentation de la protéine SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative du lévonorgestrel en différentes fractions protéiques. L'induction de la protéine de liaison conduit à une augmentation de la fraction liée à la SHBG et une diminution de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distribution apparent du lévonorgestrel après l'administration d'une dose unique est de 129 l.

Le métabolisme se produit essentiellement par réduction du groupe Δ 4-3-oxo et hydroxylation en positions 2α, 1β et 16β, puis par conjugaison. La plupart des métabolites circulant dans le sang sont des sulfates de 3α, 5β-tétrahydro-lévonorgestrel, alors que l'élimination se fait principalement sous forme de glucuroconjugués. Une partie du lévonorgestrel original circule également sous forme de 17β-sulfate. Il y a d'importantes variations inter-individuelles dans les valeurs de la clairance métabolique, ce qui pourrait expliquer en partie les différences importantes entre utilisatrices observées dans les concentrations de lévonorgestrel.

Les concentrations sériques du lévonorgestrel diminuent en deux phases. La phase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Le lévonorgestrel et ses métabolites sont principalement éliminés dans les urines (40 à 68 %), 16 % à 48 % environ étant éliminés dans les selles.

Lors de l'administration continue de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol, les concentrations sériques du lévonorgestrel sont pratiquement triplées et atteignent l'état d'équilibre au cours de la deuxième moitié du cycle de traitement. Les paramètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par les concentrations sériques de SHBG, qui sont multipliées par environ 1,5 à 1,6 pendant l'administration d'œstradiol. Par conséquent, à l'équilibre, la clairance sérique et le volume de distribution sont légèrement réduits (0,7 ml/min/kg et environ 100 l).

Après administration orale, l'éthinylestradiol est rapidement et complètement absorbé. Les taux plasmatiques maximum d'environ 50 pg/ml sont atteints au bout de 1 à 2 heures après l'administration du comprimé. Pendant l'absorption et le premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est presque totalement métabolisé, ce qui lui confère une biodisponibilité orale moyenne d'environ 45 % (extrêmes des variations individuelles: 20 - 65 %).

L'éthinylestradiol est essentiellement lié aux protéines plasmatiques (98,8 %) mais non spécifiquement à l'albumine, et induit une augmentation des concentrations sanguines de SHBG. Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 2,8 - 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison présystémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et du foie. La principale voie de métabolisation de l'éthinylestradiol est l'hydroxylation aromatique, dans laquelle les principaux métabolites sont hydroxylés et méthylés. Ils peuvent être détectés sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronides et sulfates dans le sérum. L'éthinylestradiol est soumis à une circulation entérohépatique.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases, avec des demi-vies d'environ 1 heure et 10 - 20 heures, respectivement

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Les métabolites sont éliminés dans les urines et la bile (ratio 4:6).

Lors de l'utilisation continue de Lévonorgestrel/Ethinylestradiol, les concentrations sériques d'éthinylestradiol sont environ multipliées par deux. Si on prend en considération l'administration quotidienne et la demi-vie variable de la phase terminale de la clairance sérique, les conditions à l'équilibre sont atteintes au bout d'environ 1 semaine.

Les profils de toxicité de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel sont bien connus. En raison des différences marquées entre les espèces, la valeur prévisionnelle des résultats des études animales précliniques sur l'application des oestrogènes chez l'homme est limitée.

Chez l'animal de laboratoire, l'éthinylestradiol a montré un effet embryocide à des doses relativement faibles: des malformations de l'appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. Le lévonorgestrel a révélé un effet embryocide chez l'animal de laboratoire et, à fortes doses, un effet virilisant chez les fœtus femelles. Les études toxicologiques de la reproduction chez le rat, la souris et le lapin n'ont démontré aucun effet tératogène outre l'effet sur la différenciation sexuelle.

Les résultats précliniques d'études classiques de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et du pouvoir carcinogène n'ont montré aucun risque particulier de l'éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour l'homme outre ceux mentionnés dans d'autres rubriques de ce RCP.

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium, amidon de maïs, povidone K25, talc.

Carbonate de calcium, cire candellila, macrogol 6000, povidone K 90, saccharose, talc.

1 x 21, 3 x 21, 6 x 21, 13 x 21 et 50 x 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC) avec calendrier.

· 384 792-6 ou 34009 384 792 6 3: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC). Boîte de 1.

· 384 793-2 ou 34009 384 793 2 4: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC). Boîte de 3.

· 572 559-3 ou 34009 572 559 3 0: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC). Boîte de 6.

· 574 293-0 ou 34009 574 293 0 0: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC). Boîte de 13.

· 572 560-1 ou 34009 572 560 1 2: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC). Boîte de 50.