RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 27/03/2014
DOMPERIDONE TEVA 10 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Dompéridone ..................................................................................................................................... 10 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
4.1. Indications thérapeutiques
Adultes
Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements, sensations de distension épigastrique, gênes au niveau supérieur de l'abdomen ou régurgitations gastriques.
4.2. Posologie et mode d'administration
La durée initiale du traitement est de quatre semaines. Les patients doivent être examinés à nouveau après quatre semaines et la nécessité de poursuivre le traitement sera alors évaluée. Le traitement ne doit pas dépasser 14 jours consécutifs sans avis médical. Voir rubrique 4.4 pour plus d’informations.
Adultes et adolescents (plus de 12 ans et plus de 35 kg)
1 à 2 comprimés à 10 mg, trois ou quatre fois par jour, la dose quotidienne maximum étant de 80 mg.
La forme comprimée n'est pas adaptée aux enfants pesant moins de 35 kg.
Les enfants seront traités préférentiellement avec une forme suspension buvable à 1 mg/ml.
Insuffisance hépatique
La dompéridone est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).
Cependant, une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
La demi-vie d’élimination de la dompéridone est allongée en cas d’insuffisance rénale sévère. En conséquence, en cas d’administrations répétées, la fréquence d’administration de dompéridone doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de sévérité de l’insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s’avérer nécessaire.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère et nécessitant un traitement prolongé doivent être surveillés régulièrement (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:
· Hypersensibilité connue à la dompéridone ou à l'un des excipients,
· Tumeur hypophysaire à prolactine (prolactinome),
La dompéridone n’est pas recommandée :
· Lorsque la stimulation de la motricité gastrique peut s’avérer nocive, par exemple chez les patients présentant une hémorragie gastro-intestinale, une obstruction mécanique ou une perforation.
· Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation en période d’allaitement
La quantité totale de dompéridone excrétée dans le lait maternel est estimée inférieure à 7 µg par jour à la posologie maximale recommandée. La toxicité chez le nouveau-né n’est pas établie. En conséquence, l’utilisation de dompéridone est déconseillée au cours de l’allaitement.
Utilisation chez le nourrisson
Bien que les effets indésirables neurologiques soient rares (voir rubrique 4.8), le risque d’effets indésirables neurologiques est plus élevé chez les jeunes enfants, du fait que leurs fonctions métaboliques et leur barrière hémato-encéphalique ne sont pas totalement développées pendant les premiers mois de vie.
Un surdosage peut entraîner des symptômes extrapyramidaux chez les enfants, mais d’autres étiologies doivent être recherchées.
Utilisation en cas de troubles hépatiques
La dompéridone étant fortement métabolisée dans le foie, ce médicament ne doit pas être utilisé chez des patients souffrant de troubles hépathiques (voir rubriques 4.2, 4.3, 5.2).
Insuffisance rénale
La demi-vie d’élimination de la dompéridone est allongée en cas d’insuffisance rénale sévère. En conséquence, en cas d’administrations répétées, la fréquence d’administration de dompéridone doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de sévérité de l’insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s’avérer nécessaire.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère et nécessitant un traitement prolongé doivent être surveillés régulièrement (voir rubrique 5.2).
Utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
La prise concomitante de kétoconazole par voie orale, d’érythromycine ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 qui allongent l’intervalle QTc doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Effets cardiovasculaires
Des études épidémiologiques ont mis en évidence que l’utilisation de la dompéridone peut être associée à une augmentation du risque d’arythmies ventriculaires graves ou de mort subite (voir rubrique 4.8). Le risque peut être plus élevé chez les patients âgés de plus de 60 ans ou chez ceux traités par des doses quotidiennes supérieures à 30 mg. La dompéridone doit être utilisée à la dose efficace la plus faible chez l’adulte et l’enfant.
L’utilisation de la dompéridone associée à d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QTc requière de la prudence chez les patients ayant un allongement préexistant des intervalles de conduction cardiaque, notamment de l’intervalle QTc, et chez les patients présentant des troubles électrolytiques importants ou des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu’une insuffisance cardiaque congestive.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La voie métabolique principale de la dompéridone implique le CYP3A4. Les données in vitro suggèrent que l'administration concomitante de médicaments qui inhibent le CYP3A4 de façon importante peut entraîner l'augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone.
Différentes études d'interactions pharmacocinétique/pharmacodynamique in vivo avec du kétoconazole par voie orale ou de l'érythromycine par voie orale chez des sujets sains, ont confirmé une forte inhibition du métabolisme de premier passage CYP3A4 dépendant de la dompéridone par ces substances.
En associant dompéridone 10 mg par voie orale quatre fois par jour et kétoconazole 200 mg deux fois par jour, un allongement moyen du QTc de 9,8 ms a été noté durant la période d'observation, avec des variations ponctuelles allant de 1,2 à 17,5 ms. En associant dompéridone 10 mg quatre fois par jour et érythromycine par voie orale 500 mg trois fois par jour, l'intervalle QTc moyen durant la période d'observation était prolongé de 9,9 ms, avec des variations ponctuelles allant de 1,6 à 14,3 ms. Dans chacune de ces études d'interactions, la Cmax et l'ASC de la dompéridone à l'état d'équilibre étaient approximativement multipliées par trois. Dans ces études, la dompéridone 10 mg administrée par voie orale en monothérapie quatre fois par jour entraîne une augmentation du QTc moyen de 1,6 ms (étude kétoconazole) et 2,5 ms (étude érythromycine) tandis que le kétoconazole en monothérapie (200 mg deux fois par jour) et l'érythromycine en monothérapie (500 mg trois fois par jour) entraîne une augmentation du QTc de 3,8 et 4,9 ms, respectivement, pendant la période d'observation.
Le médicament est excrété dans le lait maternel des rates allaitantes (en majeure partie sous forme de métabolites: concentrations maximales de 40 ou 800 ng/ml après, respectivement, une administration orale ou intraveineuse de 2,5 mg/kg). Les concentrations de dompéridone dans le lait maternel des femmes allaitant représentent 10 à 50% des concentrations plasmatiques correspondantes et ne devraient pas excéder 10 ng/ml. La quantité totale de dompéridone excrétée dans le lait humain est estimée inférieure à 7 µg par jour à la posologie maximale recommandée. La toxicité pour les nouveau-nés en est inconnue. En conséquence, l’utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de l’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ce médicament n'altère pas (ou de façon négligeable) la capacité à conduire ou à utiliser des machines.
Tous les patients étaient âgés d’au moins 15 ans et ont reçu au moins une dose de dompéridone (dompéridone base). La dose quotidienne totale médiane était de 30 mg (intervalle de 10 à 80 mg). La durée médiane d’exposition était de 28 jours (intervalle de 1 à 28 jours).
Les études réalisées chez des patients présentant des gastroparésies diabétiques, des symptômes secondaires à des chimiothérapies et une maladie de Parkinson ont été exclues.
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000).
Lorsque la fréquence n’a pas pu être estimée sur la base des données cliniques, elle est indiquée comme « indéterminée ».
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Classification MedDRA Système Organe Classe (SOC) |
Effet indésirable Fréquence |
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Fréquent |
Peu fréquent |
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Affections Psychiatriques |
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Perte de la libido Anxiété |
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Affections du système nerveux |
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Somnolence Céphalée |
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Affections Gastro-intestinales |
Bouche sèche |
Diarrhées |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Eruption cutanée Prurit |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Galactorrhée Douleur mammaire Hypersensibilité mammaire |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration. |
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Asthénie |
De rares cas de troubles gastro-intestinaux, y compris des crampes intestinales très rares et passagères, ont été rapportés.
La dompéridone a été utilisée à des doses plus élevées dans 45 études de plus longue durée et dans des indications telles que les gastroparésies diabétiques.
Dans ces études, la fréquence des effets indésirables (excepté la bouche sèche) était considérablement plus élevée, en particulier les effets pharmacologiques connues et liés à l’augmentation de la prolactine.
En plus des effets listés ci-dessus, ont également été observés les effets suivants : akathisie, écoulement mammaire, augmentation du volume des seins, gonflement des seins, dépression, hypersensibilité, troubles de la lactation et irrégularité des règles.
Expérience après commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et listés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été rapportés.
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Affections du système immunitaire |
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Indéterminée |
Réaction anaphylactique (incluant choc anaphylactique) |
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Affections Psychiatriques |
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Indéterminée |
Agitation, nervosité |
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Affections du système nerveux |
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Indéterminée |
Convulsions, troubles extrapyramidaux |
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Affections oculaires |
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Indéterminée |
Crise oculogyre |
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Affections Cardiaques (voir rubrique 4.4) |
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Indéterminée |
Arythmies ventriculaires, mort subite, allongement de l’intervalle QTc |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Indéterminée |
Urticaire, angioedème |
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Affections du rein et des voies urinaires |
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Indéterminée |
Rétention urinaire |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Indéterminée |
Gynécomastie, aménorrhée |
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Investigations |
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Indéterminée |
Anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation de la prolactinémie |
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Les troubles extrapyramidaux surviennent essentiellement chez les nouveau-nés et les nourrissons.
Les autres affections du système nerveux central de type convulsions et agitation sont essentiellement rapportés chez les nourrissons et les enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Les cas de surdosage ont été rapportés essentiellement chez les nourrissons et les enfants. Les symptômes de surdosage peuvent inclure agitation, troubles de la conscience, convulsions, désorientation, somnolence et des effets extrapyramidaux.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique à la dompéridone, mais en cas de surdosage, un lavage gastrique ainsi que l'administration de charbon actif peuvent s'avérer utiles. Une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique sont recommandés.
Les médicaments anti-cholinergiques ou anti-parkinsoniens peuvent être utiles pour contrôler les réactions extrapyramidales.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: STIMULANTS DE LA MOTRICITE INTESTINALE,
Code ATC: A03FA03.
Le dompéridone est un antagoniste de la dopamine aux propriétés antiémétiques qui ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique.
Chez les utilisateurs de dompéridone, en particulier chez les adultes, les effets secondaires extrapyramidaux sont très rares, mais le dompéridone entraîne la libération de prolactine par l'hypophyse. Son effet antiémétique semble dû à une combinaison d'effets périphériques (motilité gastrique) et à un antagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone de stimulation des chimiorécepteurs, située hors de la barrière hémato-encéphalique, dans l'area postrema. Les études chez l'animal, ainsi que les faibles concentrations trouvées dans le cerveau, indiquent un effet périphérique prédominant du dompéridone sur les récepteurs dopaminergiques.
Les études chez l'homme ont montré que le dompéridone per os augmente le tonus du sphincter inférieur de l'œsophage, améliore la motilité antroduodénale et accélère la vidange gastrique. Il n'y a pas d'effet sur la sécrétion gastrique.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les sujets à jeun, le dompéridone est rapidement absorbé après administration orale, avec un pic plasmatique atteint en 30 à 60 minutes. La faible biodisponibilité absolue du dompéridone administré par voie orale (environ 15%) est due à un métabolisme de premier passage important dans la paroi intestinale et le foie.
Même si la biodisponibilité du dompéridone est améliorée chez les sujets sains lorsqu'il est pris après un repas, les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux doivent prendre le dompéridone dans les 15 à 30 minutes qui précèdent le repas. Une acidité gastrique réduite limite l'absorption du dompéridone. La biodisponibilité orale est réduite en cas d'administration préalable rapprochée de cimétidine et de bicarbonate de sodium.
La survenue du pic d'absorption est légèrement retardée et l'aire sous la courbe augmente quelque peu lorsque le produit sous forme orale est pris après un repas.
Distribution
Le dompéridone per os ne semble pas s'accumuler ou activer son propre métabolisme; le pic plasmatique à 90 minutes de 21 ng/ml après deux semaines d'administration per os de 30 mg par jour était environ le même que celui de 18 ng/ml après la première dose. Le dompéridone se lie entre 91 et 93% aux protéines plasmatiques. Des études de distribution chez l'animal avec des médicaments radiomarqués ont montré une large distribution dans les tissus, mais une faible concentration dans le cerveau. De faibles quantités de produit actif traversent le placenta chez la rate.
Métabolisme
Le dompéridone subit un métabolisme hépatique rapide et important par hydroxylation et N-désalkylation. Les études de métabolisme in vitro utilisant des inhibiteurs diagnostiques ont révélé que CYP3A4 est une forme majeure du cytochrome P-450 jouant un rôle dans la N-désalkylation du dompéridone, alors que CYP3A4, CYP1A2 et CYP2E1 interviennent dans l'hydroxylation aromatique du dompéridone.
Excrétion
Les excrétions urinaires et fécales représentent respectivement 31 à 66% de la dose orale. La proportion de produit inchangé excrété est faible (10% des excrétions fécales et environ 1% des excrétions urinaires). La demi-vie plasmatique après une dose orale unique est de 7 à 9 heures chez les sujets sains, mais est prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3)
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Pugh de 7 à 9, Child-Pugh classe B), l’ASC et la Cmax de la dompéridone sont respectivement 2,9 et 1,5 fois plus élevées que chez les sujets sains. La fraction non liée est augmentée de 25% et la demi-vie d’élimination terminale est allongée de 15 à 23 heures.
Sur la base de la Cmax et de l’ASC, les patients présentant une insuffisance hépatique légère ont une exposition systémique légèrement plus basse que les sujets sains, sans que la liaison aux protéines plasmatiques ou la demi-vie terminale soit modifiée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatininémie > 6 mg/100 ml, ce qui correspond à > 0,6 mmol/l), la demi-vie de la dompéridone est augmentée de 7,4 à 20,8 heures, mais les taux plasmatiques de médicament sont plus faibles que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Une très faible quantité de produit inchangé (environ 1%) est excrétée par voie rénale (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucune donnée de pharmacocinétique n’est disponible dans la population pédiatrique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Au cours des expériences in vitro sur des cellules isolées transfectées avec HERG et des myocytes de cobaye isolés, les rapports d'exposition variaient entre 5 et 30, entre les valeurs de CI50 inhibant les courants à travers les canaux ioniques IKr et les concentrations plasmatiques libres chez l'homme après administration d'une dose quotidienne maximale de 20 mg (4 fois par jour). Les marges d'exposition pour la prolongation de la durée du potentiel d'action dans des études in vitro sur des tissus cardiaques isolés, ont dépassé de 17 fois les concentrations plasmatiques libres chez l'homme à la dose quotidienne maximale (20 mg quatre fois par jour).
Cependant les marges de sécurité dans les modèles pro-arythmiques in vitro (cœur Langendorff perfusé isolé) et sur les modèles in vivo (chien, cobaye, lapin sensibilisés aux torsades de pointes) ont dépassé de plus de 17 fois les concentrations plasmatiques libres chez l'homme à la dose quotidienne maximale (20 mg 4 fois par jour). En cas d'inhibition du métabolisme CYP3A4 dépendant, les concentrations plasmatiques libres de dompéridone peuvent être 10 fois plus élevées.
A dose élevée, toxique pour la mère (plus de 40 fois la dose recommandée chez l’homme), des effets tératogènes ont été observés chez le rat. Aucune tératogénicité n’a été observée chez la souris et le lapin.
Noyau: amidon de maïs, lactose monohydraté, povidone K30, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, huiles végétales hydrogénées, cellulose microcristalline, crospovidone.
Pelliculage: hypromellose, macrogol 6000.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 40, 60 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110 Esplanade du Général de Gaulle
92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 362 366-4:30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 362 367-0:40 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 362 368-7:60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 564 119-8:100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.