Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 07/05/2014

CLOPIXOL ACTION PROLONGEE 200 mg/1 ml, solution injectable I.M

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Décanoate de zuclopenthixol ........................................................................................................... 200 mg

Pour 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Troubles graves du comportement de l'enfant avec agitation et agressivité.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie doit être strictement adaptée à chaque cas.

CLOPIXOL ACTION PROLONGEE 200 mg/1 ml, solution injectable I.M. s'administre exclusivement par voie intramusculaire profonde dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier (ne jamais utiliser la voie intraveineuse).

En règle générale:

On commence le traitement par l'administration d'une dose de 100 mg (0,5 ml) et, d'après la réponse thérapeutique obtenue, on injecte une deuxième dose de 100-200 mg (0,5 - 1 ml) ou davantage, après une semaine ou plus tard.

Lors du passage du CLOPIXOL oral au CLOPIXOL ACTION PROLONGEE 200 mg/1 ml, solution injectable I.M., on peut s'inspirer, à titre indicatif, du rapport suivant: 5 à 8 fois la dose orale journalière en mg toutes les 2 semaines (réduire graduellement la dose orale au cours de la semaine qui suit la première injection).

Injections suivantes: adapter la dose et l'intervalle en fonction de l'effet thérapeutique obtenu et des éventuels effets indésirables.

Pour la majorité des patients, la dose varie de 200 à 400 mg (1 à 2 ml) toutes les deux à quatre semaines.

Chez certains patients, des doses plus élevées ou des injections plus rapprochées peuvent être nécessaires.

Lorsque le volume à injecter dépasse 2 ml, il convient de le répartir en deux injections dans chacune des deux fesses à des endroits différents.

Mode d'administration

Voie intramusculaire stricte.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir rubriques 2 et 6.1),

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,

· insuffisances hépatiques et/ou rénales graves,

· troubles de la conscience quelle qu'en soit la cause (par exemple due à une intoxication à l'alcool, aux barbituriques ou aux opiacés), coma,

· en association avec:

o un dopaminergique hors parkinson (cabergoline, quinagolide) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire). Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appel précoces.

Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.

Les symptômes peuvent persister pendant plus d'une semaine après l'arrêt des neuroleptiques oraux et légèrement plus longtemps lorsqu'ils sont associés aux formes LP de ces médicaments.

Avant d'instituer un traitement par le CLOPIXOL ACTION PROLONGEE, il est utile de vérifier la sensibilité éventuelle du patient à l'aide des formes orales du CLOPIXOL.

Une surveillance particulière chez les patients épileptiques et les sujets présentant d'autres facteurs prédisposant (atteintes cérébrales) peut être conseillée en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène.

Une surveillance biologique (transaminases, tests hépatiques) est recommandée chez les alcooliques chroniques et chez les patients ayant présenté antérieurement une atteinte hépatique sérieuse.

Prudence:

· chez les sujets âgés en raison de leur importante sensibilité (sédation et hypotension),

· dans les affections cardio-vasculaires graves, en raison des modifications hémodynamiques, en particulier l'hypotension,

· dans les insuffisances rénales ou hépatiques, en raison du risque de surdosage,

· chez les parkinsoniens nécessitant impérativement un traitement neuroleptique.

La prise de la tension oculaire est recommandée avant tout traitement prolongé et au cours de celui-ci si des troubles de la vision apparaissent.

Allongement de l'intervalle QT: le zuclopenthixol peut provoquer un allongement de l'espace QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités au long cours par un neuroleptique.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue ou l'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par CLOPIXOL ACTION PROLONGEE doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations sur le suivi cardio-métabolique en vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète et de réajuster éventuellement le traitement antidiabétique.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par CLOPIXOL ACTION PROLONGEE et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

Personnes âgées

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence

Les résultats de deux études observationnelles menées chez un grand nombre de patients ont montré que les patients âgés atteints de démence et traités par antipsychotiques présentent une faible augmentation du risque de mortalité comparés à ceux qui ne sont pas traités. Les données disponibles sont insuffisantes pour établir une estimation précise de ce risque et la cause de cette augmentation est inconnue.

CLOPIXOL ACTION PROLONGEE n'est pas autorisé dans le traitement des troubles du comportement liés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir "médicaments hypokaliémiants") est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir "médicaments bradycardisants") ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle:

· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;

· les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Associations contre-indiquées

(voir rubrique 4.3)

+ Dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

Associations déconseillées

(voir rubrique 4.4)

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, sélégiline).

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques.

En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointe.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (amiodarone, bépridil, cisapride, diphémanil, disopyramide, dofétilide, érythromycine, hydroquinidine, ibutilide, mizolastine, moxifloxacine, quinidine, sotalol, spiramycine, vincamine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

Et, risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

Les données cliniques sont insuffisantes pour conclure.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont CLOPIXOL) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence anormale, détresse respiratoire, troubles de l’alimentation. En conséquence, il est préférable d'éviter d'utiliser le CLOPIXOL au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. S'il s'avère indispensable de prescrire un traitement par le CLOPIXOL au cours de la grossesse, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

L’allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

La majorité des effets indésirables sont dose-dépendants. La fréquence et la sévérité de ces effets sont plus prononcées en début de traitement et s’estompent par la suite.

Des effets extrapyramidaux peuvent avoir lieu, surtout en début de traitement. Dans la plupart des cas, ces effets indésirables peuvent être contrôlés de façon satisfaisante en diminuant la posologie et/ou en administrant des antiparkinsoniens anticholinergiques.

L’utilisation d’antiparkinsoniens anticholinergiques n’est pas recommandée en prophylaxie de routine. Les médicaments antiparkinsoniens n’ont pas d’action sur les dyskinésies tardives et peuvent provoquer leur aggravation. Il est recommandé de diminuer la posologie ou, lorsque c’est possible, d’interrompre le traitement par le zuclopenthixol.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles issues des essais cliniques, des données de la littérature et des notifications spontanées).

Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité, réactions anaphylactiques.
Affections endocriniennes	Hyperprolactinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Augmentation ou diminution de l’appétit, hyperlipidémie, hyperglycémie, intolérance au glucose.
Affections psychiatriques	Apathie, confusion, diminution de la libido, insomnie, rêves anormaux, dépression, agitation, anxiété, nervosité.
Affections du système nerveux	Convulsion, akathisie, dyskinésie, dyskinésie tardive, dystonie, syndrome extrapyramidal ou parkinsonisme (à type de tremblements, hyperkinésie, hypokinésie, hypertonie, hyperréflexie), trouble de l’élocution, somnolence, syncope, sensation vertigineuse, troubles de la marche, ataxie, hypotonie, syndrome malin des neuroleptiques.
Affections oculaires	Crise oculogyre, trouble de l’accommodation, troubles visuels.
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Vertige.
Affections cardiaques	Tachycardie ventriculaire, torsades de pointe, arrêt cardiaque, mort subite inexpliquée.
Affections vasculaires	Hypotension, thromboembolie veineuse (voir rubrique 4.4).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée.
Affections gastro-intestinales	Hypersalivation, bouche sèche, douleurs abdominales, nausées, vomissement, diarrhée, constipation parfois opiniâtre.
Affections hépatobiliaires	Anomalie du bilan hépatique, ictère, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit, hyperhidrose, éruption cutanée, à type de rash, érythème.
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Rigidité musculaire, torticolis, trismus, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires	Rétention urinaire, trouble de la miction.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales	Syndrome de sevrage néonatal (voir rubrique 4.6.)
Affections des organes de reproduction et du sein	Gynécomastie, galactorrhée, trouble de l’éjaculation, trouble de l’érection, priapisme, troubles de l’orgasme chez la femme, aménorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Hypothermie, fièvre, asthénie, malaise, réaction au site d’injection.
Investigations	Prise ou perte de poids, allongement de l’espace QT, augmentation de la créatine phosphokinase.

L’arrêt brutal du zuclopenthixol peut être accompagné de symptômes de sevrage. Les symptômes les plus fréquents sont : nausée, vomissement, anorexie, diarrhée, rhinorrhée, sueur, myalgies, paresthésies, insomnie, impatience, anxiété et agitation. Les patients peuvent aussi présenter des vertiges, une sensation alternée de chaud et de froid et des tremblements.

4.9. Surdosage

Symptômes: somnolence, coma, syndrome extrapyramidal, convulsions, choc, hyperthermie / hypothermie.

Des modifications de l'ECG, un allongement de l'espace QT, des torsades de pointe, un arrêt cardiaque et des arythmies ventriculaires ont été rapportés en cas de surdosage en association avec des médicaments connus pour leur effet cardiaque.

Traitement: surveillance cardiorespiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline car la stimulation des récepteurs β-adrénergiques peut entraîner une hypotension.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIPSYCHOTIQUE - dérivé Thioxanthène

Code ATC:N05AF05

Le zuclopenthixol est un neuroleptique issu de la famille des thioxanthènes.

Il agit en bloquant les récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Il possède en outre des effets atropiniques et sympatholytiques alpha.

Cliniquement, le zuclopenthixol est un neuroleptique qui se caractérise par:

· un effet antipsychotique et antihallucinatoire,

· un effet sédatif.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

CLOPIXOL ACTION PROLONGEE 200 mg/1 ml, solution injectable I.M., ester de l'acide décanoïque du zuclopenthixol, dissous dans une huile végétale fluide, assure une libération lente et régulière de la substance active à partir du point d'injection et, par conséquent, une action prolongée.

La concentration sérique maximale en zuclopenthixol est atteinte au bout d'une semaine environ après l'injection.

Il existe une corrélation significative entre la dose administrée et les concentrations sériques obtenues. La demi-vie estimée pour la libération à partir du dépôt est de 19 jours.

On peut espacer les injections jusqu'à quatre semaines.

Des faibles quantités de produit peuvent passer la barrière placentaire et on a aussi décelé sa présence dans le lait maternel.

Le métabolisme du zuclopenthixol suit essentiellement trois voies:

· sulfoxydation;

· N-désalkylation de la chaîne latérale;

· glucuro-conjugaison.

L'excrétion est essentiellement fécale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de coco hydrogénée*.

*Composition de l'huile de coco hydrogénée (viscoleo): mélange de triglycérides d'acides gras saturés à courte chaîne, principalement en C8 (acide caprylique) et C10 (acide caprique).

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Utiliser uniquement des seringues en verre.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture: conserver l'ampoule dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ml en ampoule (verre). Boîte de 1 ou 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.