RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 02/07/2014
NIMOTOP 10 mg/50 ml, solution injectable pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Nimodipine ...................................................................................................................................... 0,010 g
Pour un flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des déficits neurologiques ischémiques consécutifs à une hémorragie sous-arachnoïdienne d'origine anévrismale.
4.2. Posologie et mode d'administration
Perfusion intra-veineuse continue:
Au début du traitement la posologie recommandée est de 1 mg/h de nimodipine (environ 0,015 mg/kg de poids corporel/h), soit 5 ml/h, pendant 2 heures.
Si ce traitement est bien toléré et particulièrement s'il n'y a pas de baisse significative de la pression artérielle, la dose est augmentée, après 2 heures, à 2 mg/h de nimodipine (environ 0,03 mg/kg de poids corporel/h), soit 10 ml/h.
Chez les patients qui ont une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg
Le traitement doit commencer avec une dose de 0,5 mg/h de nimodipine, soit 2,5 ml/h et la posologie sera ensuite adaptée à la tolérance.
Chez les sujets âgés et/ou insuffisants hépatiques et/ou les patients de poids inférieur à 70 kg
Il convient de commencer le traitement avec une dose de 0,5 mg/h de nimodipine, soit 2,5 ml/h.
Instillation intracisternale:
Au cours de la chirurgie d'exclusion de l'anévrisme, instiller par voie intracisternale une solution de nimodipine diluée, à raison de 1 ml de solution de nimodipine pour 19 ml de solution de Ringer. Cette solution doit être réchauffée à 37°C avant administration et utilisée immédiatement après préparation.
Mode d'administration
NIMOTOP 10 mg/50 ml peut être administré par voie centrale ou périphérique. Il doit être obligatoirement administré en perfusion continue à l'aide d'une seringue électrique branchée en "Y".
Il est recommandé d'administrer 1 l à 1,5 l de soluté de perfusion par jour, en parallèle.
Les solutés de perfusion recommandés dans un rapport 1/4 (nimodipine/co-perfusion), sont:
· solution de glucose à 5 %,
· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
· solution de Ringer lactate,
· solution de Ringer lactate avec magnésium,
· dextran 40.
· HAES (poly(O-2-hydroxyéthyl))amidon à 6 %.
Le mannitol et l'albumine humaine peuvent être utilisés comme diluant.
La solution NIMOTOP ne doit jamais être introduite dans les flacons des autres solutés pour perfusion, ni être administrée avec du matériel en PVC.
Il n'a pas été observé de précipitation dans les conditions décrites d'administration; cependant, si un précipité apparaissait, il y aurait lieu d'arrêter immédiatement l'administration du produit.
Durée du traitement
L'administration par voie intraveineuse sera entreprise le plus tôt possible dès l'apparition des signes ischémiques. Elle sera poursuivie pendant au moins 5 jours et au plus 15 jours. Il est recommandé de maintenir l'administration par voie I.V. pendant l'anesthésie, la chirurgie, la réalisation d'une angiographie.
Si la chirurgie d'exclusion de l'anévrisme est effectuée sous administration de nimodipine par voie I.V., celle-ci sera poursuivie pendant au moins 4 jours en période postopératoire.
· Hypersensibilité à la nimodipine ou à l'un des excipients du médicament.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
ATTENTION: LE TITRE ALCOOLIQUE DE CE MEDICAMENT EST DE 23,7 % V/V, SOIT JUSQU'A 10 g D'ALCOOL POUR 50 ml.
Mises en garde
Hypotension artérielle
Un risque de baisse de la tension artérielle est possible lors de l'utilisation de ce médicament. Une vigilance particulière sur le niveau de la tension artérielle systolique s'impose, notamment si celle-ci est inférieure à 100 mm Hg; cette chute tensionnelle pouvant entraîner une baisse de la pression de perfusion cérébrale. Il convient dans ce cas de diminuer la posologie (Cf. rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Pression intracrânienne
Une augmentation majorée de la pression intracrânienne par la nimodipine est théoriquement possible. Ceci justifie une surveillance étroite en cas d'hypertension intracrânienne et a fortiori en cas d'œdème cérébral généralisé
Allaitement
L'allaitement est déconseillé pendant le traitement par la nimodipine.
Précautions particulières d'emploi
En cas d'utilisation par voie périphérique, il est conseillé de placer le robinet à 3 voies le plus près possible du point d'injection et de changer le point d'injection tous les 2 jours, afin de diminuer les risques d'intolérance veineuse dus au solvant.
Populations à risque
Affections cardio-vasculaires
Une surveillance attentive clinique et électrocardiographique devra être réalisée si le médicament est prescrit à des patients souffrant d'une insuffisance cardiaque évoluée ou de troubles de la conduction intracardiaque (Cf. rubrique 4.8 Effets indésirables).
Sujet âgé, insuffisance hépatique et/ou patient de poids inférieur à 70 kg (Cf. rubrique 4.2 Posologie et 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale sévère
En l'absence de données suffisantes, il est conseillé d'utiliser la nimodipine avec prudence: surveillance clinique renforcée et réduction des doses si nécessaire.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
LIEES A L'ALCOOL (10 g pour 50 ml), l'association de ce médicament est à prendre en compte avec:
Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l'alcool (chaleur, rougeur, vomissement, tachycardie): disulfirame, céfamandole, céfopérazone, latamoxef (antibactériens-céphalosporines), chloramphénicol (antibactérien-phénicolé), chlorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide (antidiabétiques-sulfamides hypoglycémiants), griséofulvine (antifongique), nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole), kétoconazole, procarbazine (cytostatique).
+ Dantrolène (perfusion)
Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Rifampicine et autres inducteurs enzymatiques
Diminution des concentrations plasmatiques de la nimodipine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Itraconazole, Kétoconazole
Risque majoré d'effets indésirables notamment d'œdèmes par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'itraconazole ou le kétoconazole et après leur arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Acide valproïque,(et par extrapolation valpromide)
Risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations (inhibition du métabolisme de la nimodipine par le valproate).
+ Médicaments abaissant la pression artérielle: les antihypertenseurs (antagonistes du calcium, bêta-bloquants, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de l'angiotensine II), les antidépresseurs imipraminiques, les neuroleptiques, les alpha-bloquants à visée urologique, amifostine, les bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque, les dérivés nitrés et apparentés
Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
+ Corticoïdes
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Bêta-bloquants
Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro des dihydropyridines, plus ou moins marqué en fonction des produits, et susceptible de s'additionner aux effets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d'un traitement bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Compte tenu des données disponibles, il est préférable par mesure de prudence d'éviter d'utiliser la nimodipine au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.
En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales rassurantes.
Fertilité
Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entraîner une altération de la fécondation ont été rapportées chez quelques patients sous antagonistes calciques.
La nimodipine passant dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par la nimodipine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
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Peu fréquent |
Rare |
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≥ 0,1 % à < 1 % |
≥ 0.01 % à < 0,1 % |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Modifications des numérations des cellules sanguines |
Thrombopénie |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions d'hypersensibilité aiguë |
Réaction allergique |
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Affections du système nerveux |
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Symptômes vasculaires cérébraux aspécifiques |
Céphalées |
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Affections cardiaques |
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Arythmies aspécifiques |
Tachycardie |
Bradycardie |
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Affections vasculaires |
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Symptômes cardiovasculaires aspécifiques |
Hypotension |
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Vasodilatation |
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(incluant flush, sudation, bouffées de chaleur) |
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Affections gastro-intestinales |
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Symptômes gastro-intestinaux |
Nausées |
Iléus |
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Affections hépatobiliaires |
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Réactions hépatiques légères à modérées |
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Augmentation transitoire des transaminases, des phosphatases alcalines et des gamma GT |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Réaction au site de perfusion |
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Réactions au site d'injection et de perfusion incluant thrombo-phlébites |
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Effets sur le système nerveux: vertiges, céphalées, des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés avec certains inhibiteurs calciques.
Signes et symptômes
· baisse de la pression artérielle,
· tachycardie ou bradycardie.
Conduite à tenir
Interrompre immédiatement le traitement par la nimodipine. En l'absence d'antidote connu, entreprendre un traitement symptomatique. En cas de baisse importante de la pression artérielle, une injection IV de dopamine ou de noradrénaline est recommandée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETS VASCULAIRES PREDOMINANTS
(C: Système cardio-vasculaire)
La nimodipine est une dihydropyridine possédant, comme tous les médicaments appartenant à cette classe thérapeutique, une activité "antagoniste du calcium". Elle inhibe l'entrée du flux calcique au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux. Cette activité s'exerce préférentiellement au niveau du lit artériel cérébral.
La nimodipine exerce une action spasmolytique et vasodilatatrice au niveau des petites artères cérébrales, qui provoque une augmentation des flux sanguins cérébraux et une plus grande résistance à l'hypoxie. Ceci est particulièrement net lors des spasmes des vaisseaux cérébraux consécutifs à une hémorragie méningée.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La perfusion continue de 0,03 mg/kg/h de solution de nimodipine permet d'atteindre une concentration plasmatique à l'équilibre de 17,6 à 26,6 ng/ml.
Le volume de distribution (Vdss) est de 0,9 à 1,6 l/kg de poids corporel.
Le taux de liaison de la nimodipine aux protéines plasmatiques est de 97-99%.
La nimodipine est fortement métabolisée essentiellement au niveau hépatique, aboutissant à la formation de produits dénués d'activité pharmacologique.
Les métabolites sont excrétés à 50% environ par voie rénale et 30% par voie biliaire.
La clairance totale de la nimodipine est de 0,6 à 1,9 l/h/kg.
La demi-vie d'élimination de la nimodipine est comprise entre 1,1 et 1,7 h.
Après administrations répétées, on n'observe pas d'accumulation significative de la nimodipine.
Il existe une variabilité interindividuelle importante de la cinétique.
Sujets âgés :
La biodisponibilité peut être multipliée par deux chez les sujets âgés.
Insuffisant hépatique :
Le métabolisme de la nimodipine est ralenti. La clairance a été observée réduite de moitié en cas de cirrhose hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études par administrations réitérées chez trois espèces n'ont mis en évidence aucun effet délétère chez le rat ni chez le singe; seul le chien a présenté une augmentation de la fréquence cardiaque et une baisse de la tension artérielle à des doses voisines de la dose thérapeutique.
La nimodipine n'est ni embryotoxique, ni tératogène.
Dans une étude conduite chez le rat, une augmentation de la mortalité périnatale et postnatale et des retards d'apparition de la locomotion et du pelage ont été observés à partir de 10 mg/kg/j. Ces résultats n'ont pas été confirmés lors de deux études ultérieures effectuées sur la même espèce.
Aucun potentiel génotoxique n'a été mis en évidence. Deux études de carcinogenèse chez le rat et la souris ont conduit à des résultats négatifs.
Alcool éthylique à 95 pour cent (v/v), polyéthylèneglycol 400, citrate de sodium, acide citrique anhydre, eau pour préparations injectables.
En raison de l'adsorption de la nimodipine sur le PVC, seules les tubulures pour perfusion en polyéthylène peuvent être utilisées.
4 ans.
Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver à température ambiante à l'abri de la lumière.
Le délai entre l'extraction du flacon de son étui et l'administration du produit ne doit pas excéder 48 heures en évitant l'exposition à la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5.
50 ml en flacon (verre brun) avec une tubulure pour perfusion (polyéthylène). Boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
220 avenue de la recherche
59120 LOOS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 556 081-5: 50 ml en flacon (verre brun). Boîte de 5
· 563 200-6: 50 ml en flacon (verre brun) + 1 tubulure pour perfusion (polyéthylène). Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5143-5-8 du code de la santé publique.