Résumé des Caractéristiques du Produit

En monothérapie, la dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (des yeux) atteint(s), trois fois par jour.

En association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la dose est d'une goutte de DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.

En cas de remplacement d'un autre traitement antiglaucomateux par DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution, interrompre l'autre médicament après la dernière prise de la journée à la dose appropriée, puis commencer DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution le jour suivant.

En cas d'utilisation concomitante de plusieurs traitements à usage ophtalmique par voie locale, il convient de laisser un intervalle d'au moins 10 minutes entre chaque traitement.

La posologie et la durée du traitement sont à définir par le médecin.

En cas d'oubli de dose, il convient de prendre la dose suivante à l'heure habituelle.

Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant d'utiliser ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'œil ou les parties avoisinantes.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de vision.

Mode d'emploi:

1. Commencez par vous laver les mains

2. Eviter de toucher l'œil (ou toute autre surface) avec l'embout du flacon

3. Si vous portez des lentilles de contact souples, retirez-les avant d'utiliser ce collyre et attendez au moins 15 minutes avant de les remettre

4. Ce collyre est disponible dans un flacon en plastique muni d'un embout scellé et d'un bouchon de protection externe avec languette d'inviolabilité. Avant d'utiliser ce collyre pour la première fois, ôtez le capuchon de protection externe en le tournant dans le sens des aiguilles d'une montre, afin de rompre la languette d'inviolabilité

5. Dévissez le capuchon interne

6. Inclinez la tête vers l'arrière et regardez vers le haut

7. Tirez légèrement la paupière vers le bas

8. Renversez le flacon au-dessus de votre œil et pressez légèrement sur le corps du flacon, afin de ne déposer qu'une seule goutte dans l'œil

9. Fermez l'œil qui a reçu la goutte et appuyez avec votre doigt sur le coin interne de l'œil fermé pendant 1 minute

10. Recommencez cette opération pour le traitement de votre deuxième œil si nécessaire

11. Refermez le flacon après emploi en revissant le capuchon interne sur l'embout du flacon.

Population pédiatrique:

Il existe des données limitées concernant l'administration dans la population pédiatrique de DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution trois fois par jour. (Pour plus d'informations concernant la posologie applicable à la population pédiatrique, voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

L'utilisation de DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou une acidose hyperchlorémique. Toutefois, le dorzolamide et ses métabolites étant principalement éliminés par voie rénale, DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution est par conséquent contre-indiqué chez ce type de patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques, son utilisation est par conséquent contre-indiquée chez de tels patients.

La prise en charge des patients atteints de glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite d'autres mesures thérapeutiques en plus des agents hypotenseurs ophtalmiques. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle.

Le dorzolamide contient un groupement sulfonamido commun aux sulfonamides et, bien qu'administré par voie locale, il passe dans la circulation générale. En conséquence, des effets indésirables du même type que ceux imputables aux sulfonamides peuvent survenir avec l'administration du dorzolamide par voie locale. Ces effets incluent des réactions sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique. En cas de signes de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.

Le traitement oral par des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acidobasiques, particulièrement chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de perturbation de l'équilibre acidobasique avec le dorzolamide, des lithiases urinaires ont été peu fréquemment rapportées. Etant donné que le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, même administré localement, est absorbé par voie générale, les patients ayant des antécédents de calculs rénaux peuvent présenter un risque majoré de lithiases urinaires lorsqu'ils sont traités par dorzolamide.

Si des réactions allergiques (ex. conjonctivite et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Il existe un risque d'addition des effets systémiques inhérents à l'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide. L'administration concomitante de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou des antécédents de chirurgie intra-oculaire, alors qu'ils étaient traités par DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.

Des décollements de la choroïde concomitants à une hypotonie oculaire ont été rapportés après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

Informations concernant les conservateurs

DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium. Le chlorure de benzalkonium peut provoquer une irritation oculaire. L'usage du chlorure de benzalkonium en présence de lentilles de contact souples est à éviter. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et il est nécessaire d'attendre au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples.

Population pédiatrique:

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les nourrissons nés prématurément avant la 36ème semaine de gestation et âgés de moins d'une semaine. En raison du risque d'acidose métabolique, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement étudié avant administration du dorzolamide chez les patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été menée avec le dorzolamide.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants: timolol en collyre, bétaxolol en collyre et traitements administrés par voie générale, notamment inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris l'aspirine) et hormones (ex. œstrogènes, insuline, thyroxine).

L'association entre le dorzolamide et les myotiques et les agonistes adrénergiques n'a pas fait l'objet d'évaluation exhaustive au cours du traitement antiglaucomateux.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Chez le lapin, le dorzolamide administré à des doses materno-toxiques a produit des effets tératogènes (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le dorzolamide est excrété dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Si le traitement par dorzolamide est nécessaire, l'allaitement n'est pas recommandé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des effets indésirables possibles tels que vertiges et vision trouble peuvent altérer l'aptitude à conduire et/ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution a été évalué chez plus de 1400 sujets au cours d'études cliniques contrôlées et non contrôlées. Dans les études au long cours portant sur 1108 patients traités par DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution en monothérapie ou en association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement (environ 3 %) avec DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution a été des effets indésirables oculaires imputés au médicament, essentiellement des conjonctivites et des réactions palpébrales.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés soit au cours des études cliniques, soit depuis la mise sur le marché du produit:

[Très fréquent: (≥ 1/10), Fréquent: (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent: (≥ 1/1000 à <1/100), Rare: (≥ 1/10 000 à <1/1000)], Très rare (<1/ 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux:

Fréquent: céphalées.

Rare: étourdissements, paresthésies.

Affections oculaires:

Très fréquent: sensations de brûlure et picotements.

Fréquent: kératite ponctuée superficielle, larmoiement, conjonctivite, inflammation palpébrale, démangeaisons oculaires, irritation palpébrale, vision trouble.

Peu fréquent: iridocyclite.

Rare: irritation incluant rougeurs, douleurs, lésions croûteuses palpébrales, myopie transitoire (réversible à l'arrêt du traitement), œdème cornéen, hypotonie oculaire, décollement de la choroïde après chirurgie filtrante.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Rare: épistaxis.

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: nausées, goût amer.

Rare: irritation de la gorge, sécheresse buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Rare: dermatite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Affections du rein et des voies urinaires:

Rare: lithiases urinaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: asthénie/fatigue.

Rare: Hypersensibilité: signes et symptômes de réactions locales (réactions palpébrales)et de réactions allergiques systémiques incluant angio-œdème, urticaire et prurit, rash, difficultés à respirer, rarement bronchospasme.

Examens biologiques: aucun trouble hydroélectrolytique cliniquement significatif n'a été associé au dorzolamide.

Population pédiatrique:

Voir rubrique 5.1.

4.9. Surdosage

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide.

Symptômes

Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale: somnolence; en application locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Traitement

Il convient d'administrer un traitement symptomatique adapté permettant le maintien des fonctions vitales. Un déséquilibre hydroélectrique, une acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. Les taux d'électrolytes sériques (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:

Préparations antiglaucomateuses et myotiques, Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, dorzolamide,

Code ATC: S01EC03

Mécanisme d'action

L'anhydrase carbonique est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus y compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme de nombreuses isoenzymes, la plus active étant l'anhydrase carbonique II présente principalement dans les hématies, mais également dans d'autres tissus. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion d'humeur aqueuse. Il en résulte une diminution de la pression intra-oculaire (PIO).

DORZOLAMIDE FDC PHARMA 2 %, collyre en solution contient du chlorhydrate de dorzolamide, un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration locale dans l'œil, le dorzolamide diminue la pression intra-oculaire élevée associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et diminue la pression intra-oculaire sans effets secondaires tels que la cécité nocturne ou les spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Les agents bloquants bêta-adrénergiques à usage local diminuent également la PIO en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse, mais par un mécanisme d'action différent. Les études ont montré que lorsque le dorzolamide est associé à un bêta-bloquant à usage local, une réduction supplémentaire de la PIO est observée; ce constat est cohérent avec les effets additifs connus des bêta-bloquants et des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrée par voie orale.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques:

Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO initiale ≥ 23 mmHg) ou deux fois par jour en association à des bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO initiale ≥ 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle ayant duré jusqu'à un an. L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet persiste avec une administration au long cours. L'efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec des bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % quatre fois par jour.

Population pédiatrique

Une étude clinique, d'une durée de 3 mois, multicentrique, en double insu, contrôlée contre traitement actif, a été menée chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'1 semaine à < 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intra-oculaire élevée (PIO initiale ≥ 22 mmHg) visant à évaluer la tolérance de TRUSOPT administré localement trois fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement dans la phase de traitement en monothérapie était la suivante:

	Dorzolamide 2 %	Timolol
Cohorte d'âge < 2 ans	N=56 Tranche d'âge: 1 à 23 mois	Timolol, gel ophtalmique 0,25 % N=27 Tranche d'âge: 0,25 à 22 mois
Cohorte d'âge ≥ 2 - < 6 ans	N=66 Tranche d'âge: 2 à 6 ans	Timolol 0,50 % N=35 Tranche d'âge: 2 à 6 ans

Pour les deux cohortes d'âges, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.

Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou le Timolol en gel ophtalmique en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante: 30 patients < 2 ans sont passés à un traitement associant timolol en gel ophtalmique 0,25 % une fois par jour et dorzolamide 2 % trois fois par jour; 30 patients ≥ 2 ans sont passés à une association fixe de Dorzolamide 2 %/Timolol 0,5 % deux fois par jour.

Au final, cette étude n'a pas mis en exergue de problème de tolérance supplémentaire chez l'enfant: environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement, dont la majorité était observée au niveau local et non grave, comme une sensation de cuisson, des picotements et une sensation de piqûre au niveau de l'œil, ainsi que des douleurs oculaires. Un faible pourcentage (< 4 %) a montré un œdème de la cornée ou une vue brouillée. Les réactions locales semblaient aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes, en particulier chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.

Les données d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe Timolol, bien qu'une baisse numérique légèrement plus importante ait été observée dans le groupe timolol.

Aucune étude d'efficacité au long cours (> 12 semaines) n'est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chlorhydrate de dorzolamide:

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale du chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe de la substance active sur l'œil à des doses substantiellement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans les perturbations de l'équilibre acido-basique, ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations de la substance active et de ses métabolites dans les hématies et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les hématies par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations très faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance active initiale est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante, mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les hématies où il se lie principalement avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe de façon modérée aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est principalement excrété sous forme inchangée dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des hématies de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale de la substance active, suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de substance active sous forme libre, ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les hématies a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats similaires de pharmacocinétique ont été observés après administration locale chronique du dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (ClCr estimée à 30-60 ml/min) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les hématies, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats obtenus chez l'animal après administration orale de chlorhydrate de dorzolamide ont été en rapport avec les effets pharmacologiques de l'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique. Certains de ces résultats étaient spécifiques de l'espèce et/ou une conséquence de l'acidose métabolique. Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques associées à une acidose métabolique, on a observé des malformations des corps vertébraux.

Dans les études cliniques, les patients n'ont présenté aucun signe d'acidose métabolique ou de troubles hydroélectrolytiques sériques témoignant d'une inhibition systémique de l'AC. Par conséquent, les effets observés dans les études animales ne sont pas attendus chez les patients recevant des doses thérapeutiques de dorzolamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium, hydroxyéthylcellulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium pour ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon, le produit ne doit pas être utilisé plus de 28 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament avant et après première ouverture, voir rubrique 6.3.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène basse densité (PEBD) de 5 ml muni d'un embout compte- gouttes scellé (PEBD) et d'un bouchon à vis en PEHD de couleur orange, pourvu d'un bouchon de protection en PEBD muni d'une languette d'inviolabilité permettant d'assurer la fermeture du flacon.

Boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FDC PHARMA

UNIT 6 FULCRUM 1, SOLENT WAY

WHITELEY, FAREHAM

HAMPSHIRE

PO15 7FE

ROYAUME UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 419 872-0 ou 34009 419 872 0 5: 5 ml en flacon avec embout compte-gouttes. Boîte de 1.