RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/07/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acide ibandronique ........................................................................................................................... 150 mg

Sous forme d'ibandronate monosodique monohydraté

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients: chaque comprimé pelliculé contient 163 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche à blanc cassé, de forme oblongue, 14 mm de long, portant la mention «I9BE » sur une face et la mention « 150 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque augmenté de fracture (voir rubrique 5.1).

Une réduction du risque de fractures vertébrales a été démontrée, l'efficacité sur les fractures du col du fémur n'a pas été établie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée est de 1 comprimé pelliculé à 150 mg une fois par mois.

Il est préconisé de toujours prendre le comprimé à la même date chaque mois.

ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé doit être pris le matin à jeun (après un jeûne d'au moins 6 heures) et 1 heure avant la première prise d'aliments ou de boissons (autre que l'eau) de la journée (voir rubrique 4.5) ou la prise de tout autre médicament ou supplément (y compris le calcium) par voie orale.

En cas d'oubli de la dose mensuelle, il faut avertir la patiente de prendre un comprimé de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé le lendemain matin du jour où l'oubli est constaté, sauf si l'intervalle avant la prise suivante est de moins d'une semaine. La patiente reviendra ensuite à son rythme mensuel d'administration, aux dates initialement prévues.

Si l'intervalle avant la prise suivante est de moins d'une semaine, la patiente attendra la date de la prise suivante puis poursuivra son rythme mensuel d'administration, aux dates prévues.

La patiente ne doit pas prendre deux comprimés la même semaine.

Les patientes doivent être supplémentées en calcium et/ou en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, caractérisée par une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min.

En raison d'une expérience clinique limitée, l'utilisation de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez les patientes présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Pédiatrie

Il n'y a pas d'utilisation spécifique de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé chez l'enfant, et compte-tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité, Il n'y a pas d'indication spécifique pour l'utilisation de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé chez des enfants.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau plate (180 à 240 ml d'eau du robinet ou eau faiblement minéralisée), la patiente se tenant droite, en position assise ou debout. Les patientes ne doivent pas s'allonger pendant l'heure qui suit la prise de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé

L'eau plate est la seule boisson pouvant être prise avec ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé. En effet, certaines eaux minérales peuvent contenir une plus forte concentration en calcium, par conséquent, elles ne doivent pas être utilisées.

Les patientes ne doivent pas mâcher ou sucer le comprimé en raison du risque potentiel d'ulcérations oropharyngées.

4.3. Contre-indications

· Anomalies de l'œsophage ralentissant le transit œsophagien, telles qu'une sténose ou une achalasie.

· Incapacité à rester en position droite (assise ou debout) pendant au moins 60 minutes.

· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à l'acide ibandronique ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Affections gastro-intestinales

Les bisphosphonates administrés oralement peuvent entraîner une irritation localisée de la muqueuse gastrointestinale supérieure. Compte-tenu de ces effets irritants possibles et d'un potentiel d'aggravation de la maladie, la prudence est recommandée lorsque ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé est administré chez des patients présentant des problèmes actifs du tractus gastrointestinal haut (i.e. œsophage de Barrett, dysphagie, autres maladies œsophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcères).

Des effets indésirables tels qu'œsophagites, ulcères œsophagiens et érosions de l'œsophage, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par bisphosphonates oraux. Dans certains cas, ces effets indésirables ont été sévères et ont nécessité une hospitalisation, avec rarement des saignements ou compliqués par une sténose ou une perforation œsophagienne. Le risque d'effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus grand chez des patients qui ne respectent pas les instructions de prise du comprimé et/ou qui continuent de prendre des bisphosphonates oraux après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Les patients doivent être particulièrement attentifs et être capables de respecter les instructions pour la prise du comprimé (voir rubrique 4.2).

Les médecins doivent être vigilants quant à l'existence de signes ou symptômes indiquant une possible réaction œsophagienne. Ils doivent donner comme instruction aux patients d'arrêter le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé et de consulter s'ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, ou, l'apparition ou l'aggravation de brûlures épigastriques.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ai été observée au cours des essais cliniques contrôlés, des ulcères gastriques et duodénaux, dont certains sévères et avec complications, ont été rapportés sous bisphosphonates oraux depuis la commercialisation.

Les anti-inflammatoires Non Stéroïdiens et les bisphosphonates étant tous deux associés à une irritation gastro-intestinale, la prudence sera de mise en cas d'administration concomitante de ces deux types de médicaments.

Hypocalcémie

L'hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant de débuter le traitement par ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent aussi être efficacement traités. Il est important d'assurer à toutes les patientes des apports adéquats en calcium et en vitamine D.

Insuffisance rénale

En raison d'une expérience clinique limitée, l'utilisation de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez les patientes ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min (voir rubrique 5.2).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive.

Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Intolérance au galactose

Ce médicament contient du galactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, une galactosémie ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La biodisponibilité orale de l'acide ibandronique est généralement réduite en présence d'aliments. En particulier, les produits contenant du calcium et d'autres cations polyvalents (comme l'aluminium, le magnésium, le fer), y compris le lait, sont susceptibles d'interférer avec l'absorption de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé, comme cela a été observé dans les études chez l'animal. Par conséquent, les patientes doivent être à jeun depuis au moins 6 heures lorsqu'elles prennent ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé et doivent rester à jeun pendant l'heure suivant la prise du médicament (voir rubrique 4.2).

Les suppléments de calcium, les antiacides et certains médicaments administrés par voie orale contenant des cations polyvalents (comme l'aluminium, le magnésium, le fer) sont susceptibles d'interférer avec l'absorption de l'ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé. Par conséquent, les patientes doivent s'abstenir de prendre d'autres médicaments par voie orale pendant au moins 6 heures avant et pendant 1 heure après le prise de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé.

Les interactions métaboliques sont jugées improbables dans la mesure où l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales isoenzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et où il ne s'est pas non plus révélé inducteur du système du cytochrome P450 hépatique chez le rat. En outre, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %-87 % (déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par déplacement. L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et ne subit aucune biotransformation. La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus et impliqués dans l'excrétion d'autres substances actives.

Au cours d'une étude de deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique (BM 16549), la fréquence des troubles digestifs hauts chez les patientes prenant simultanément de l'aspirine ou des AINS, a été similaire chez les patientes traitées par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour et acide ibandronique 150 mg une fois par mois que ce soit après un an ou deux ans de traitement.

Dans l'étude BM 16549, étude comparant la prise de l'acide ibandronique 150 mg, une fois par jour et une fois par mois, sur plus des 1500 patientes incluses, respectivement 14 % et 18 % des patientes étaient sous antihistaminiques (H2) ou inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) après un an et deux ans de traitement. Chez ces patientes, la fréquence des troubles digestifs hauts a été similaire chez les patientes traitées par acide ibandronique 150 mg, une fois par mois et chez celles recevant de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

Chez des volontaires sains de sexe masculin et chez des femmes ménopausées, l'administration intraveineuse de ranitidine a augmenté d'environ 20 % la biodisponibilité de l'acide ibandronique, probablement du fait d'une réduction de l'acidité gastrique. Toutefois, comme cette augmentation reste dans les limites de variabilité normale de la biodisponibilité de l'acide ibandronique, aucune modification de la posologie n'est jugée nécessaire lorsque ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé est administré avec des antagonistes des récepteurs H2 ou d'autres substances actives qui élèvent le pH gastrique.

Les études des interactions pharmacocinétiques réalisées chez des femmes ménopausées ont démontré l'absence de toute interaction potentielle avec le tamoxifène ou l'hormonothérapie substitutive (estrogènes).

Aucune interaction n'a été observée lors de l'utilisation concomitante de melphalan et de prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'administration de l'acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le passage de l'acide ibandronique dans le lait maternel n'est pas connu. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d'acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse.

ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

La tolérance d'un traitement oral par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été évaluée chez 1251 patientes incluses dans 4 études cliniques contrôlées versus placebo, dont 73 % provenait de l'étude pivot évaluant l'efficacité anti-fracturaire sur trois ans (MF 4411). Dans toutes ces études, le profil général de tolérance de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour a été similaire à celui du placebo.

Dans l'étude MF 4411, les proportions de patientes ayant développé au moins un effet indésirable imputable au traitement administré étaient respectivement de 19,8 % dans le groupe acide ibandronique et 17,9 % dans le groupe placebo.

Dans l'étude BM 16549, étude effectuée sur deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique, la tolérance globale de l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois a été similaire à celle de l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour. Le pourcentage de patientes ayant présenté un effet indésirable a été respectivement à un an et deux ans de 22,7 % et 25,0 % sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois. La majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée. Dans la plupart des cas, ces effets n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été une arthralgie.

Les effets indésirables considérés liés à l'acide ibandronique 150 mg, par les investigateurs sont listés ci-dessous par système organe classe.

Les fréquences sont définies comme suit: fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés chez les femmes ménopausées traitées par acide ibandronique 150 mg une fois par mois ou par l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour dans les études de phase III: BM 16549 et MF 4411.

MedDRA version 7.1

*Des symptômes pseudo-grippaux transitoires ont été rapportés avec acide ibandronique 150 mg une fois par mois, habituellement lors de la première administration. Ces symptômes ont généralement été de courte durée, d'intensité légère à modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement sans nécessiter de mesures particulières. Le syndrome pseudo-grippal inclut des effets tels que myalgies, arthralgies, fièvre, frissons, fatigue, nausées, perte d'appétit ou douleurs osseuses.

L'étude conduite avec l'acide ibandronique 150 mg, une fois par mois a inclus des patientes ayant des antécédents digestifs notamment ulcère gastro-duodénal sans hémorragie ou hospitalisation récentes, ainsi que des patients ayant une dyspepsie ou un reflux contrôlés par un traitement. Chez ces patientes, il n'y a pas eu de différence d'incidence des effets indésirables digestifs hauts entre les deux schémas posologiques, 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

Effets biologiques

Lors de l'étude pivot effectuée sur trois ans avec l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (MF 4411), aucune différence n'a été observée par rapport au placebo quant aux bilans biologiques pouvant évoquer une insuffisance hépatique ou rénale, un trouble hématologique, une hypocalcémie ou une hypophosphorémie. De même, aucune différence n'a été observée entre les groupes lors de l'étude BM 16549 à un an et à deux ans.

Expérience depuis la commercialisation

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, une corticothérapie et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

On ne dispose pas d'informations spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé.

Toutefois, d'après les connaissances acquises sur cette classe médicamenteuse, un surdosage par voie orale peut conduire à des effets indésirables au niveau de la partie haute du tube digestif (tels que: embarras gastrique, dyspepsie, œsophagite, gastrite ou ulcère) ou à une hypocalcémie.

Du lait ou des antiacides doivent être administrés pour chélater ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé et les effets indésirables doivent faire l'objet d'un traitement symptomatique. En raison du risque d'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et la patiente doit rester assise ou debout.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: biphosphonates, Code ATC: M05BA06.

Mécanisme d'action

L'acide ibandronique est un bisphosphonate puissant appartenant à la classe des amino-bisphosphonates, qui agissent sélectivement sur le tissu osseux et inhibent spécifiquement l'activité des ostéoclastes sans affecter directement la formation osseuse. Il n'interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes. L'acide ibandronique conduit progressivement à un gain net de masse osseuse et à une diminution de l'incidence des fractures en diminuant, chez la femme ménopausée, le remodelage osseux excessif jusqu'aux valeurs observées avant la ménopause.

Effets pharmacodynamiques

L'action pharmacodynamique de l'acide ibandronique consiste à inhiber la résorption osseuse. In vivo, l'acide ibandronique prévient la destruction osseuse provoquée expérimentalement par l'arrêt de la fonction gonadique, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits de tumeurs. Chez de jeunes rats (en croissance rapide), la résorption osseuse endogène est également inhibée, ce qui conduit à une masse osseuse normale augmentée par comparaison aux animaux non traités.

Les modèles animaux confirment que l'acide ibandronique est un inhibiteur très puissant de l'activité ostéoclastique. Chez des rats en phase de croissance, il n'est pas apparu d'altération de la minéralisation même à des doses supérieures à 5000 fois la dose nécessaire au traitement de l'ostéoporose.

L'administration à long terme, aussi bien quotidienne qu'intermittente (intervalles prolongés sans administration) chez le rat, le chien et le singe s'est accompagnée de la formation d'un nouveau tissu osseux de qualité normale et de résistance mécanique identique ou augmentée même à des doses toxiques. Chez l'Homme, l'efficacité d'un traitement quotidien et intermittent (périodes de 9-10 semaines sans administration) par l'acide ibandronique a été confirmée dans un essai clinique (MF 4411), au cours duquel l'acide ibandronique a démontré son efficacité anti-fracturaire.

Dans des modèles animaux, l'acide ibandronique a induit des modifications biochimiques indiquant une inhibition dose-dépendante de la résorption osseuse, incluant une diminution des marqueurs biochimiques urinaires de la dégradation du collagène osseux (tels que la désoxypyridinoline et les N-télopeptides du collagène de type I (NTX)).

Lors d'une étude de bioéquivalence de Phase 1 menée chez 72 patientes ménopausées ayant reçu au total quatre doses orales de 150 mg à intervalles de 28 jours, l'inhibition du CTX sérique a été observée dès le premier jour suivant la première administration (inhibition médiane: 28 %), l'inhibition maximale médiane (69 %) étant atteinte 6 jours plus tard. Après les 3^ème et 4^ème administrations, l'inhibition maximale médiane du 6^ème jour après la prise a été de 74 %, l'inhibition médiane diminuant à 56 % 28 jours après la 4^ème administration. L'interruption du traitement a été associée à l'arrêt de l'inhibition des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse.

Efficacité clinique

Afin d'identifier les femmes ayant un risque augmenté de fractures ostéoporotiques, les facteurs de risque indépendants tels que, par exemple, une DMO basse, l'âge, des antécédents personnels de fractures, des antécédents familiaux de fractures, un remodelage osseux important et un indice de masse corporel faible, doivent être pris en considération.

ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé une fois par mois

Densité minérale osseuse (DMO)

Au cours d'une étude multicentrique, en double insu, effectuée sur deux ans dans l'ostéoporose post-ménopausique (T-score < - 2,5 DS à l'inclusion) (BM 16549), l'acide ibandronique 150 mg une fois par mois s'est montré au moins aussi efficace sur l'augmentation de la DMO que l'acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour.

Ceci a été démontré par l'analyse principale d'efficacité à un an et confirmé par l'analyse à deux ans (tableau 2).

Tableau 2: Augmentation moyenne par rapport à la valeur initiale de la DMO à un an (analyse principale) et à deux ans (population per-protocole) dans l'étude BM 16549.

De plus, dans une analyse prévue de façon prospective, l'augmentation de la DMO lombaire sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois a été significativement supérieure à celle observée sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour à un an (p=0,002) et à deux ans (p< 0,001).

A un an (analyse principale), la DMO lombaire a été supérieure ou égale à sa valeur à l'inclusion (définition des patients répondeurs) chez 91,3 % des patientes sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 84 % des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p=0,005). A deux ans, 93,5 % des patientes ont été définies comme répondeurs sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 86,4 % sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p=0,004).

A un an, la DMO de la hanche totale a été supérieure ou égale à sa valeur à l'inclusion chez 90,0 % des patientes sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 76,7 % des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p < 0,001). A deux ans, 93,4 % des patientes ont été définies comme répondeurs sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois versus 78,4 % sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p < 0,001).

En utilisant un critère plus strict, combinant la DMO lombaire et la DMO hanche totale, 83,9 % et 65,7 % des patientes respectivement sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois et sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs à un an (p < 0,001). A deux ans, 87,1 % et 70,5 % des patientes respectivement sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois et sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour ont été définies comme répondeurs (p < 0,001).

Marqueurs biochimiques du remodelage osseux

Une réduction cliniquement pertinente des taux sériques de CTX a été observée à tous les temps de mesure (3, 6, 12 et 24 mois). A un an (analyse principale), la variation médiane de CTX par rapport à l'inclusion a été respectivement de - 76 % et - 67 % dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour. A deux ans, la variation médiane a été de - 68 % et - 62 % respectivement dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour.

Ont été définies comme répondeurs les patientes ayant une diminution du CTX sérique ≥ 50 % par rapport à l'inclusion. A un an, 83,5 % des patientes sous acide ibandronique 150 mg une fois par mois ont été définies comme répondeurs versus 73,9 % des patientes sous acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour (p = 0,006). A deux ans, 78,7 % et 65,6 % des patientes ont été répondeurs respectivement dans les groupes 150 mg une fois par mois et 2,5 mg une fois par jour (p = 0,002). Compte tenu des résultats de l'étude BM 16549, ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé administré une fois par mois peut être considéré comme étant au moins aussi efficace que l'acide ibandronique 2,5 mg administré une fois par jour pour réduire le risque de fractures.

Acide ibandronique 2,5 mg une fois par jour

Une diminution statistiquement significative et cliniquement pertinente de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales radiographiques morphométriques et fractures vertébrales cliniques a été démontrée au cours de l'étude anti-fracturaire, initiale, randomisée, en double insu, contrôlée versus placebo, d'une durée de 3 ans (MF 4411, tableau 3). Dans cette étude, deux schémas posologiques par voie orale de l'acide ibandronique ont été évalués: 2,5 mg une fois par jour et à titre exploratoire le schéma 20 mg intermittent. L'acide ibandronique a été administré 60 minutes avant l'absorption des premiers aliments ou boissons de la journée (période de jeûne après la prise). L'étude a inclus des femmes âgées de 55 à 80 ans, ménopausées depuis au moins 5 ans, qui avaient une DMO au rachis lombaire de 2 à 5 écarts-types au-dessous de la valeur moyenne d'une population non ménopausée (T-score) au niveau d'au moins une vertèbre [L1-L4] et qui avaient un antécédent d'une à quatre fractures vertébrales. Toutes les patientes ont reçu 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour. L'efficacité a été évaluée chez 2928 patientes.

L'acide ibandronique, à la posologie de 2,5 mg par jour, a permis d'obtenir une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales. A cette posologie, la survenue de nouvelles fractures vertébrales radiologiques a été réduite de 62 % (p = 0,0001) à la fin de la 3^ème année de l'étude. Le risque relatif a été réduit de 61 % après 2 ans de traitement (p = 0,0006). Une différence statistiquement significative n'a pas été établie après 1 an de traitement (p = 0,056). L'effet anti-fracture a été constant sur toute la durée de l'étude, sans indication de diminution de l'effet thérapeutique avec le temps.

L'incidence des fractures vertébrales cliniques a été également significativement réduite de 49 % (p = 0,011). Le puissant effet sur les fractures vertébrales a été confirmé par une diminution statistiquement significative de la réduction de la taille, par comparaison au placebo (p < 0,0001).

Tableau 3: Résultats de l'étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95 %)

L'efficacité de l'acide ibandronique a été en outre évaluée dans l'analyse d'un sous-groupe de patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à - 2,5. La réduction du risque de fracture vertébrale était cohérente avec celle observée dans la population totale.

Tableau 4: Résultats de l'étude MF 4411 sur les fractures à 3 ans (%, IC à 95 %) chez les patientes qui présentaient comme valeur initiale de la DMO lombaire un T-score inférieur à -2,5

Dans la population totale de l'étude MF4411, il n'a pas été observé de réduction pour les fractures non vertébrales, cependant la forme quotidienne d'ibandronate s'est avérée efficace dans une sous- population à haut risque (T-score < -3 pour la DMO au col fémoral), où il a été observé une réduction de 69 % du risque de fracture non vertébrale.

Le traitement quotidien à la dose de 2,5 mg a conduit à des augmentations progressives de la DMO vertébrale et non vertébrale.

L'augmentation sur trois ans de la DMO lombaire a été de 5,3 % par comparaison au placebo et de 6,5 % par comparaison à la valeur initiale. Au niveau de la hanche, les augmentations par comparaison à la valeur initiale ont été de 2,8 % pour le col du fémur, 3,4 % pour la hanche totale et 5,5 % pour le trochanter.

Comme attendu, il a été observé un retour aux valeurs pré-ménopausiques des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (tels que CTX urinaire et ostéocalcine sérique), la réduction maximale étant atteinte en l'espace de 3 à 6 mois.

Une réduction cliniquement significative de 50 % des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse a été observée dès le premier mois du traitement par l'acide ibandronique 2,5 mg.

Après l'arrêt du traitement, il se produit un retour aux valeurs élevées, observées avant traitement, liées à la résorption osseuse importante qui accompagne l'ostéoporose post-ménopausique.

L'analyse histologique des biopsies osseuses réalisées après deux et trois ans de traitement chez des femmes ménopausées a montré un os de qualité normale sans défaut de minéralisation.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les principaux effets pharmacologiques de l'acide ibandronique sur l'os ne sont pas directement liés aux concentrations plasmatiques observées, comme l'ont démontré diverses études réalisées chez l'animal et chez l'homme.

Absorption

L'absorption de l'acide ibandronique au niveau de la partie haute du tube digestif est rapide après administration orale et les concentrations plasmatiques augmentent de façon proportionnelle à la dose jusqu'à une prise orale de 50 mg; au-delà de cette dose, les concentrations augmentent de façon plus importante que dose-dépendante. Les concentrations plasmatiques maximales observées ont été atteintes en 0,5 à 2 heures (médiane 1 heure) chez le sujet à jeun et la biodisponibilité absolue a été d'environ 0,6 %. L'absorption est diminuée lorsque le produit est pris avec des aliments ou des boissons (autres que l'eau plate). La biodisponibilité est réduite d'environ 90% quand l'acide ibandronique est administré avec un petit déjeuner standard, par comparaison à la biodisponibilité observée chez les sujets à jeun.

La biodisponibilité n'est pas significativement réduite si l'acide ibandronique est pris 60 minutes avant la première absorption d'aliments de la journée. La biodisponibilité et les gains en termes de DMO sont réduits lorsque des aliments ou des boissons sont pris moins de 60 minutes après l'absorption orale de l'acide ibandronique.

Distribution

Après exposition systémique initiale, l'acide ibandronique se lie rapidement à l'os ou est excrété dans les urines. Chez l'homme, le volume de distribution terminal apparent est d'au moins 90 litres et la fraction de dose atteignant l'os est estimé à 40-50 % de la dose circulante. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 85 % - 87 %(déterminée in vitro aux concentrations thérapeutiques), il existe donc un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par déplacement.

Métabolisme

Aucun métabolisme de l'acide ibandronique n'a été mis en évidence, ni chez l'animal ni chez l'homme.

Elimination

La fraction absorbée de l'acide ibandronique est éliminée de la circulation par absorption osseuse (estimée à 40-50 % chez les femmes ménopausées), le reste étant éliminé sous forme inchangée par le rein. La fraction non absorbée de l'acide ibandronique est éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

L'intervalle des demi-vies apparentes observées est large mais la demi-vie terminale apparente est généralement comprise entre 10 et 72 heures. Les valeurs calculées dépendant largement de la durée de l'étude, de la dose administrée et de la sensibilité de la méthode de dosage, la demi-vie terminale réelle est vraisemblablement beaucoup plus longue, comme pour les autres bisphosphonates. Les concentrations plasmatiques précoces baissent rapidement pour atteindre 10 % des concentrations maximales en l'espace respectivement de 3 et 8 heures après administration intraveineuse et orale.

La clairance totale de l'acide ibandronique est faible, avec des valeurs moyennes comprises entre 84 et 160 ml/min. La clairance rénale (environ 60 ml/min chez des femmes ménopausées en bonne santé) représente 50 à 60 % de la clairance totale et est liée à la clairance de la créatinine. La différence entre la clairance totale apparente et la clairance rénale est censée refléter l'absorption osseuse.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Sexe

La biodisponibilité et la pharmacocinétique de l'acide ibandronique sont similaires chez l'homme et chez la femme.

Race

Aucune différence inter-ethnique cliniquement pertinente n'a été mise en évidence entre les Asiatiques et les Caucasiens en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'acide ibandronique.

Peu de données sont disponibles sur les patients d'origine africaine.

Insuffisants rénaux

La clairance rénale de l'acide ibandronique chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale est corrélée de façon linéaire à la clairance de la créatinine.

Comme observé lors de l'étude BM 16549 au cours de laquelle la majorité des patientes était atteinte d'insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 ml/min).

Chez des insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ayant reçu quotidiennement 10 mg d'acide ibandronique per os pendant 21 jours, les concentrations plasmatiques ont été 2 à 3 fois plus élevées que chez des sujets à fonction rénale normale et la clairance totale de l'acide ibandronique a été de 44 ml/min. Après administration intraveineuse de 0,5 mg, les valeurs de la clairance totale, de la clairance rénale et de la clairance non rénale ont été respectivement réduites de 67 %, 77 % et 50 % chez les insuffisants rénaux sévères, mais cette augmentation de l'exposition ne s'est pas accompagnée d'une réduction de la tolérance. En raison d'une expérience clinique limitée, l'administration de ACIDE IBANDRONIQUE EG 150 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

La pharmacocinétique de l'acide ibandronique n'a pas été évaluée chez des patients présentant une insuffisance rénale à un stade terminal traitée par d'autres moyens que l'hémodialyse. La pharmacocinétique de l'acide ibandronique chez ces patients étant inconnue, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Insuffisants hépatiques

On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant l'acide ibandronique chez l'insuffisant hépatique. Le foie ne joue aucun rôle significatif dans la clairance de l'acide ibandronique, qui n'est pas métabolisé mais éliminé par excrétion rénale et absorption osseuse. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez l'insuffisant hépatique.

Personnes âgées

Dans une analyse multifactorielle, l'âge n'est apparu comme un facteur indépendant pour aucun des paramètres pharmacocinétiques étudiés. Comme la fonction rénale diminue avec l'âge, il s'agit du seul facteur à prendre en considération (voir le paragraphe sur l'insuffisance rénale).

Pédiatrie

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acide ibandronique chez ces patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets toxiques, par exemple des signes d'atteinte rénale, n'ont été observés chez le chien qu'à des expositions jugées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme et ils ont peu de signification clinique.

Potentiel mutagène et carcinogène

Aucune indication d'un potentiel carcinogène n'a été observée. Les tests de génotoxicité n'ont mis en évidence aucun effet génotoxique pour l'acide ibandronique.

Toxicité de la reproduction

Il n'a été mis en évidence ni effet toxique fœtal direct ni effet tératogène de l'acide ibandronique chez le rat et le lapin traités par voie orale. Chez le rat, il n'existait pas d'effets indésirables sur le développement de la génération F1 à un niveau d'exposition correspondant à au moins 35 fois l'exposition chez l'homme. Les effets indésirables de l'acide ibandronique dans les études de reproduction chez le rat ont été ceux observés avec la classe des bisphosphonates. Ils incluent une réduction du nombre des sites d'implantation, une interférence avec la mise bas (dystocie) et une augmentation des anomalies viscérales (syndrome de la jonction pyélo-urétérale).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, crospovidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéaryl fumarate de sodium.

Pelliculage: Opadry blanc (alcool polyvinylique, macrogol 3350, talc (E553b), Dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) : 2 ans.

Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 3, 6, 9 et 12 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (OPA-Al-PVC/Al).

1, 3, 6, 9 et 12 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC-PVDC/Al).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

eg labo – LABORATOIRES EUROGENERICS

12, rue danjou

« le quintet » - batiment a

92517 boulogne billancourt cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 418 308-4 ou 34009 418 308 4 6 : 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Al).

· 418 309-0 ou 34009 418 309 0 7 : 3 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Al).

· 499 790-6 ou 34009 499 790 6 6 : 1 comprimé sous plaquette thermoformée (OPA/Al/PVC/Al).

· 499 791-2 ou 34009 499 791 2 7 : 3 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 579 200-0 ou 34009 579 200 0 5 : 6 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 579 201-7 ou 34009 579 201 7 3 : 9 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 579 202-3 ou 34009 579 202 3 4 : 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Al/PVC/Al).

· 580 018-8 ou 34009 580 018 8 8 : 6 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Al).

· 580 019-4 ou 34009 580 019 4 9 : 9 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Al).

· 580 020-2 ou 34009 580 020 2 1 : 12 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.