RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 13/08/2014
MATRIFEN 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fentanyl ......................................................................................................................................... 2,75 mg
Pour un dispositif transdermique de 8, 4 cm2.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Dispositif transdermique.
Dispositif transdermique rectangulaire, transparent, pourvu d'un film protecteur amovible de taille supérieure à celle du dispositif, portant le nom de marque et le dosage imprimés à l'aide d'une encre colorée rouge.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement transdermique des douleurs chroniques intenses, en relais des opioïdes forts, après que leur efficacité ait été établie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le dispositif transdermique MATRIFEN délivre la substance active pendant 72 heures.
Le taux de libération de fentanyl est de 12, 25, 50, 75 et 100 microgrammes/heure pour une surface active de 4,2, 8,4, 16,8, 25,2 et 33,6 cm2.
La posologie doit être ajustée de façon individuelle et devra être réévaluée à intervalle régulier après chaque application du dispositif transdermique.
Posologie initiale
Le choix de la posologie initiale doit être basé sur les antécédents d'utilisation de morphiniques et doit prendre en compte l'apparition possible d'un phénomène de tolérance, le(s) traitement(s) médical (aux) concomitant(s), l'état général du patient et le degré de sévérité de la pathologie.
Lorsque la réponse au fentanyl, compte-tenu de la pathologie, n'est pas bien connue, le dosage initial ne doit pas dépasser 12,5 microgrammes/heure.
Dose initiale de MATRIFEN recommandée basée sur la dose orale de morphine quotidienne.
Dosage de MATRIFEN recommandé en fonction des doses de morphine orale/24 heures
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Voie orale |
Dosage de MATRIFEN |
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30-60 |
12 |
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61-90 |
25 |
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91-150 |
50 |
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151-210 |
75 |
|
211-270 |
100 |
|
271-330 |
125 |
|
331-390 |
150 |
|
391-450 |
175 |
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451-510 |
200 |
La table de conversion est basée sur certains essais cliniques. Des tables de conversions basées sur d'autres essais ont été jugées utiles dans la pratique clinique et peuvent être utilisées.
L'évaluation initiale de l'effet analgésique maximal du premier dispositif de MATRIFEN ne doit être effectuée qu'après un délai d'au moins 24 heures après la pose de ce dispositif. Ceci est dû à l'augmentation progressive des concentrations sériques de fentanyl pendant les 24 premières heures après l'application du dispositif.
Le traitement morphinique analgésique préexistant doit donc être diminué de façon progressive à partir de la pose du premier dispositif et ce jusqu'à l'obtention d'une analgésie efficace avec MATRIFEN.
Phase de titration et traitement d'entretien
Le dispositif doit être remplacé toutes les 72 heures. La posologie doit être adaptée individuellement jusqu'à l'obtention d'une analgésie efficace. Chez les patients pour qui une baisse d'efficacité est constatée dans la période allant de 48 à 72 heures après application, il peut s'avérer nécessaire de remplacer le dispositif au bout de 48 heures. Le dosage à 12 microgrammes/heure est indiqué pour la titration lorsque la posologie à administrer est peu élevée. Si l'analgésie est insuffisante à la fin de la période initiale, la dose pourra être augmentée après 3 jours, jusqu'à obtention de l'effet désiré pour chaque patient. Les ajustements posologiques supplémentaires doivent se faire par paliers de 12 microgrammes/heure ou 25 microgrammes/heure, bien qu'il faille tenir compte des besoins analgésiques supplémentaires et du niveau de douleur du patient. Il est possible d'utiliser plusieurs dispositifs pour l'adaptation posologique et pour les doses supérieures à 100 microgrammes/heure. Des besoins supplémentaires périodiques d'antalgiques à courte durée d'action peuvent être nécessaires pour soulager les douleurs paroxystiques. Des méthodes analgésiques additionnelles ou alternatives, ainsi que l'administration d'autres opioïdes devront être envisagées lorsque la dose de MATRIFEN dépasse 200-300 microgrammes/heure.
Un syndrome de sevrage peut apparaître lors du passage du traitement morphinique chronique antérieur aux dispositifs transdermiques, malgré une efficacité analgésique adéquate (voir rubrique 4.4). En cas d'apparition de syndrome de sevrage, il est recommandé de mettre en place un traitement par morphine à libération immédiate à faibles doses.
Arrêt du MATRIFEN
Si l'arrêt du traitement par dispositif transdermique est nécessaire, il est recommandé de mettre en place progressivement un traitement par des opioïdes, en commençant par des doses faibles et en augmentant lentement les doses. Ceci est dû à la baisse progressive des taux sériques après retrait du dispositif transdermique. On observe une diminution de 50% après une période de temps égale ou supérieure à 17 heures (voir rubrique 5.2). En règle générale, l'arrêt de l'analgésie par opioïdes doit être progressif, afin d'éviter un syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4).
La table de conversion de la morphine orale au dispositif transdermique fentanyl ne doit pas être utilisée en sens inverse, car aucune donnée de sécurité n'a été établie en ce sens (risque d'overdose de morphine orale).
Mode d'administration
Application transdermique
Le dispositif transdermique de fentanyl doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée au niveau d'une zone plane du torse ou du bras. La pilosité à l'endroit de l'application (une zone non pileuse est préférable) doit être préalablement coupée (non rasée).
Si le lieu d'application du patch doit être préalablement nettoyé, cela doit être fait avec de l'eau. Tous savons, huiles, lotions, alcool ou autres agents susceptibles d'irriter ou d'altérer la peau doivent être proscrits. La peau doit être parfaitement sèche avant application du patch.
La face extérieure du dispositif transdermique étant protégée par une couche imperméable, le dispositif peut être porté lors d'une courte douche.
Le dispositif transdermique de fentanyl doit être appliqué immédiatement après ouverture du sachet. Après retrait de la pellicule protectrice, le dispositif doit être appliqué en appuyant fermement avec la paume de la main pendant 30 secondes, en s'assurant que l'adhérence est complète, particulièrement au niveau des bords. Une fixation complémentaire du dispositif peut s'avérer nécessaire.
Le dispositif transdermique de fentanyl doit être porté en continu pendant 72 heures après quoi il sera remplacé. Le nouveau dispositif transdermique sera appliqué à un endroit différent du premier. La même surface d'application ne pourra être réutilisée qu'après un intervalle d'au moins 7 jours.
Le dispositif transdermique ne doit être ni divisé ni coupé (voir rubrique 4.4).
Pour les modalités d'élimination, voir rubrique 6.6.
Utilisation chez le sujet âgé
Les sujets âgés ou cachectiques devront faire l'objet d'une surveillance particulière et les doses devront être réduites si nécessaire.
Utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale
Chez ces patients tout symptôme de surdosage doit être minutieusement recherché et la posologie réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez le patient fébrile
Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en fonction des épisodes fébriles (voir rubrique 4.4).
Utilisation chez l'enfant
Mode d'administration:
Chez le jeune enfant, le patch doit être appliqué préférentiellement au niveau de la partie supérieure du dos pour éviter que l'enfant puisse retirer le patch.
Posologie:
MATRIFEN doit être administré uniquement aux enfants âgés de 2 à 16 ans tolérants aux opioïdes majeurs à dose stable et recevant une dose équivalente à au moins 30 mg de morphine orale par jour.
Pour calculer la dose de MATRIFEN à administrer à partir de la dose de morphine orale par 24 h, utiliser la table de conversion ci-dessous, fournie à titre indicatif:
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Doses de MATRIFEN recommandées chez l'enfant* à titre indicatif en fonction des doses de morphine/24 heures**: |
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Voie orale |
MATRIFEN dispositif transdermique (µg/h) |
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30 - 44 |
12 |
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45 - 134 |
25 |
* Pour des doses de morphine supérieures à 134 mg/24 heures, la table de conversion à utiliser est la même pour les enfants et pour les adultes.
** Dans les études cliniques, ces intervalles de dose de morphine orale ont été utilisés comme base de conversion à MATRIFEN.
Les données issues des essais cliniques sont limitées chez les enfants recevant plus de 90 mg par jour de morphine par voie orale. Dans les études menées chez l'enfant, la dose de fentanyl par voie transdermique nécessaire a été calculée de la façon suivante: 30 mg à 45 mg de morphine orale par jour ou une dose d'opioïde équivalente correspond à un dispositif transdermique MATRIFEN 12 µg/h. Cette table de conversion chez l'enfant ne s'applique qu'au passage de la morphine orale (ou son équivalent) à MATRIFEN, dispositif transdermique. La table de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d'un traitement par MATRIFEN à la morphine ou aux autres opioïdes en raison du risque de surdosage.
L'effet antalgique de la première dose de MATRIFEN n'est pas optimal pendant les 24 premières heures. C'est pourquoi il est recommandé de poursuivre les antalgiques antérieurement utilisés pendant les 12 premières heures suivant la pose du premier patch. Pendant les 12 heures suivantes, ces antalgiques pourront être utilisés en fonction des besoins du patient.
Etant donné que le pic des concentrations plasmatiques en fentanyl apparaît après 12 à 24 heures de traitement, une surveillance de la survenue des effets indésirables, en particulier hypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures après initiation d'un traitement par MATRIFEN ou après une augmentation de dose (voir rubrique 4.4).
Adaptation posologique et traitement d'entretien:
En cas d'effet antalgique insuffisant de MATRIFEN, il peut être nécessaire d'administrer des doses supplémentaires de morphine ou d'un autre opioïde à courte durée d'action. En fonction des besoins antalgiques supplémentaires et de l'état douloureux de l'enfant, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Les adaptations posologiques devront être réalisées par paliers de 12 µg/h.
· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
· Déficience majeure du système nerveux central.
· Traitement des douleurs aiguës ou post-opératoires de courte durée ne permettant pas de phase de titration, avec risque de dépression respiratoire menaçant le pronostic vital.
· Administration concomitante ou interrompue, depuis moins de 14 jours, d'inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO).
· Administration concomitante d'agonistes/antagonistes mixtes telle que la buprénorphine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le médicament devra uniquement être utilisé dans le cadre d'un programme global de traitement de la douleur dans lequel les patients ont été évalués médicalement, socialement et psychologiquement, de manière adéquate.
Après la survenue d'un effet indésirable grave, le patient devra rester en observation pendant 24 heures suivant le retrait du dispositif transdermique en raison de la demi-vie du fentanyl (voir rubrique 5.2).
Les dispositifs transdermiques de fentanyl devront être maintenus hors de portée des enfants avant et après utilisation.
Le dispositif transdermique ne doit pas être coupé, il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de dispositifs coupés ou pliés.
En cas de traitement prolongé, l'arrêt brutal entraîne un syndrome de sevrage, caractérisé par les symptômes suivants: anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies. On évitera l'apparition de ce syndrome de sevrage par une diminution progressive des doses. De même, un syndrome de sevrage peut apparaître chez certains patients lors du passage du traitement morphinique antérieur à MATRIFEN.
Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du dispositif transdermique de fentanyl dans les cas suivants:
Traitement simultané de l'étiologie de la douleur
La posologie doit être adaptée en fonction des résultats du traitement étiologique de la douleur.
Dépression respiratoire
Comme avec tous les opioïdes forts, certains patients peuvent présenter une dépression respiratoire avec les dispositifs transdermiques de fentanyl; une surveillance particulière doit donc être exercée chez les patients traités. La dépression respiratoire peut persister après retrait du dispositif transdermique. L'incidence des dépressions respiratoires augmente parallèlement à l'augmentation des doses. Les traitements agissant sur le système nerveux central peuvent aggraver la dépression respiratoire (voir rubrique 4.5). Le fentanyl doit être utilisé avec précaution et à dose faible chez les patients souffrant de dépression respiratoire.
En cas de mise en place, chez un patient, de mesures supprimant totalement la sensation de douleur (par exemple une analgésie loco-régionale), il est recommandé d'anticiper la possibilité d'une dépression respiratoire. Avant toute mise en œuvre de ces mesures, la posologie du fentanyl devra être diminuée ou un passage à un traitement morphinique à action rapide ou effet immédiat devra être envisagé.
Maladies pulmonaires chroniques
Chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive ou toute autre maladie pulmonaire, la sévérité des effets indésirables dus au fentanyl peut être augmentée; chez ces patients, les opioïdes peuvent provoquer une hypoventilation et une augmentation de la résistance pulmonaire.
Accoutumance
Une tolérance (accoutumance) ainsi qu'une dépendance physique et psychique peuvent se développer à la suite d'administrations répétées d'opioïdes; toutefois cela est rare dans le cas du traitement des douleurs d'origine cancéreuse.
Hypertension intracrânienne
L'utilisation de MATRIFEN doit être prudente chez les sujets qui pourraient être particulièrement sensibles aux effets cérébraux de l'hypercapnie, par exemple en cas d'hypertension intracrânienne, de troubles de la conscience ou de coma. Le fentanyl doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une tumeur cérébrale.
Pathologies cardiaques
Le fentanyl peut induire une bradycardie; en conséquence, MATRIFEN doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant des bradyarythmies.
Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, particulièrement chez les patients en hypovolémie. Des précautions particulières devront donc être prises lors du traitement des patients hypotendus et/ou hypovolémiques.
Insuffisance hépatique
Le fentanyl étant métabolisé en métabolites inactifs au niveau du foie, son élimination peut être retardée en cas d'insuffisance hépatique sévère. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique devront être surveillés attentivement et la posologie réduite si nécessaire.
Insuffisance rénale
Moins de 10% du fentanyl sont excrétés dans les urines sous forme inchangée, et, contrairement à la morphine, il n'existe aucun métabolite actif connu qui soit éliminé par le rein. Les données disponibles sur le fentanyl par voie intraveineuse chez les patients présentant une insuffisance rénale suggèrent que le volume de distribution de fentanyl peut être modifié par la dialyse. Cela peut affecter les concentrations sériques. Chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du fentanyl par voie transdermique, les signes de toxicité doivent être soigneusement recherchés et la posologie réduite, si nécessaire.
Fièvre ou source externe de chaleur
La survenue d'effets indésirables liés aux opioïdes doit être recherchée chez les patients présentant de la fièvre et la posologie adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.2). Il doit être recommandé à tous les patients d'éviter l'exposition du site d'application du dispositif transdermique de fentanyl à des sources externes de chaleurs telles que: couvertures électriques, exposition solaire intense, bouillottes, bains chauds, UV, en raison de l'augmentation potentielle de l'absorption de fentanyl sous l'effet de l'augmentation de la température corporelle.
Le dispositif transdermique doit être retiré avant un sauna. Les bains chauds sont possibles lors du changement de dispositif (toutes les 72 heures). Le nouveau dispositif devra être appliqué sur une peau très sèche et refroidie.
Personnes âgées
Les données disponibles concernant le fentanyl par voie intraveineuse chez le sujet âgé suggèrent que la clairance pourrait être réduite et la demi-vie prolongée dans cette population, et que ces patients pourraient présenter une plus grande sensibilité au médicament par rapport aux sujets jeunes. Les sujets âgés ou cachectiques devront être surveillés attentivement et les doses réduites si nécessaire.
Allaitement
Le fentanyl étant excrété dans le lait maternel, il ne doit être utilisé chez la femme allaitant que si les bénéfices attendus sont clairement supérieurs aux risques potentiels encourus par la mère et l'enfant (voir rubrique 4.6).
Sportifs
Le fentanyl transdermique peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Autres
Des réactions myocloniques non-épileptiques peuvent survenir.
La prudence est recommandée lors de traitements chez des patients présentant une myasthénie.
Enfants
MATRIFEN ne doit pas être administré chez les enfants n'ayant jamais reçu d'opioïdes (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d'hypoventilation grave ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital indépendamment de la dose de MATRIFEN administrée (voir rubrique 4.2).
MATRIFEN n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans. MATRIFEN doit être administré uniquement aux enfants de 2 ans ou plus ayant déjà reçu et toléré des opioïdes (voir rubrique 4.2). MATRIFEN ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 2 ans.
Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l'enfant, choisir avec prudence le site d'application de MATRIFEN (voir rubrique 4.2) et vérifier attentivement la bonne adhésion du dispositif.
Décollement du dispositif
Si une autre personne entre en contact avec la surface active du dispositif, la peau devra immédiatement être nettoyée au savon et à l'eau.
Dispositif transdermique usagé
Après usage, d'importantes quantités de fentanyl demeurent dans le dispositif transdermique. Pour des raisons de sécurité et d'environnement, les dispositifs doivent être conservés, avant et après utilisation, selon les instructions fournies en rubrique 6.6.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les IMAO peuvent potentialiser l'effet des narcotiques analgésiques, en particulier chez les patients souffrant de défaillance cardiaque. En conséquence, le fentanyl ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l'interruption d'un traitement par les IMAO.
+ Agonistes-Antagonistes morphiniques
L'utilisation concomitante d'agonistes-antagonistes morphiniques (tels que buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) induit une diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.
+ Alcool et capacité à conduire
L'alcool augmente l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. Boissons alcoolisées et médicaments contenant de l'alcool sont à éviter.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
+ Autres dépresseurs du système nerveux central
Utilisation concomitante d'autres dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et apparentés: majoration de la dépression centrale (sédation et respiration), en particulier chez les sujets âgés.
+ Inhibiteur du CYP3A4
Le fentanyl présente une clairance élevée et est rapidement et majoritairement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4. L'administration orale de ritonavir (un des plus puissants inhibiteurs du CYP3A4) réduit la clairance du fentanyl des 2/3 et multiplie sa demi-vie par deux. L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (tel que le ritonavir, le kétokonazole, l'itroconazole et les macrolides) avec du fentanyl par voie transdermique peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Cette augmentation des concentrations plasmatiques peut prolonger les effets thérapeutiques ainsi que les effets indésirables, pouvant entraîner une dépression respiratoire sévère. L'utilisation concomitante de ritonavir ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec le fentanyl par voie transdermique n'est pas recommandée, à moins que le patient ne soit placé sous surveillance médicale renforcée.
La sécurité du fentanyl n'a pas été établie chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Ce risque n'a pas été évalué chez l'homme. Au cours de la grossesse, le fentanyl ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue.
Un traitement prolongé au cours de la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Le fentanyl ne doit pas être utilisé au moment de l'accouchement (même par césarienne) car le fentanyl franchit la barrière placentaire et peut entraîner une dépression respiratoire chez le fœtus ou le nouveau-né.
Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer une sédation ou une dépression respiratoire chez le nourrisson. Le fentanyl transdermique ne doit être utilisé chez la femme allaitant que si les bénéfices attendus sont clairement supérieurs aux risques potentiels encourus par la mère et l'enfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les dispositifs transdermiques de fentanyl ont une influence majeure sur la capacité de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. Ceci a été observé plus particulièrement en début de traitement, lors du changement de dosages ou en cas de prise concomitante d'alcool ou de tranquillisants. Les patients stabilisés peuvent éventuellement conduire.
En conséquence, les patients doivent consulter leur médecin pour obtenir l'autorisation de conduire ou d'utiliser des machines.
Les effets indésirables les plus fréquents aux doses habituelles sont la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements, une constipation. Les premiers sont transitoires et leur persistance doit faire rechercher une cause associée. La constipation en revanche ne cède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles et doivent donc être anticipés afin d'optimiser le traitement, et notamment la constipation. Ils peuvent nécessiter le plus souvent une thérapeutique correctrice.
Les fréquences suivantes sont utilisées pour la description du taux de survenue des effets indésirables:
Très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1000, < 1/100), rares (> 1/10 000, < 1/1000), très rares < 1/10 000 (incluant les cas isolés).
L'effet indésirable le plus grave du fentanyl est la dépression respiratoire.
Troubles psychiatriques
Très fréquents: somnolence.
Fréquents: sédation, confusion, dépression, anxiété, nervosité, hallucinations, diminution de l'appétit.
Peu fréquents: euphorie, amnésie, insomnie, agitation.
Très rares: délires, asthénie, troubles sexuels.
Troubles nerveux
Très fréquents: somnolence, céphalées.
Peu fréquents: tremblements, paresthésie, problèmes d'élocution.
Très rares: ataxie, réactions myocloniques non épileptiques.
Troubles oculaires
Rares: amblyopie.
Troubles cardiaques
Peu fréquents: bradycardie, tachycardie, hypotension, hypertension.
Rare: arythmie, vasodilatation.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquents: dyspnée, hypoventilation.
Très rares: dépression respiratoire, apnée, hémoptysie, obstruction pulmonaire et spasme laryngé.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausées, vomissements, constipation.
Fréquents: asialie, dyspepsie.
Peu fréquents: diarrhée.
Rares: hoquet.
Très rares: iléus, flatulences douloureuses.
Réactions allergiques
Très rares: anaphylaxie, spasmes laryngés.
Atteintes cutanées et des tissus sous-cutanés
Très fréquents: sueurs, prurit.
Fréquents: réactions cutanées au site d'application.
Peu fréquents: rash, érythème.
Rash, érythème et prurit disparaissent généralement dans la journée qui suit le retrait du dispositif.
Troubles rénaux et urinaires
Peu fréquents: rétention urinaire.
Très rares: oligurie, douleur vésicale.
Troubles généraux
Rares: œdèmes, sensation de froid.
Autres effets indésirables
Une tolérance (accoutumance) ainsi qu'une dépendance physique et psychique peuvent se développer en cas de traitement prolongé par le fentanyl. Les symptômes liés à un sevrage brutal (par exemple: nausées, vomissements, diarrhées, anxiété et tremblements) peuvent être observés chez certains patients à la suite du remplacement d'un traitement analgésique morphinique par un traitement avec les dispositifs transdermiques de fentanyl.
Le profil des évènements indésirables chez les enfants et les adolescents traités par MATRIFEN a été similaire à celui observé chez les adultes. Chez l'enfant, il n'a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lors de l'utilisation d'opioïdes dans le traitement des douleurs dues à une maladie grave et il ne semble pas qu'il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l'utilisation de MATRIFEN chez l'enfant dès 2 ans dès lors qu'il est utilisé selon les recommandations définies. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques chez l'enfant ont été la fièvre, les vomissements, et les nausées.
Symptômes
Les symptômes en cas de surdosage de fentanyl sont une majoration de son action pharmacologique, c'est-à-dire léthargie, coma, dépression respiratoire avec respiration de Cheyne-Stokes et/ou cyanose. D'autres symptômes ont été observés: hypothermie, diminution du tonus musculaire, bradycardie, hypotension. Les signes de toxicité sont sédation profonde, ataxie, myosis, convulsions et dépression respiratoire, qui est le symptôme majeur.
Traitement
Le traitement de la dépression respiratoire implique la mise en œuvre immédiate de mesures, incluant le retrait du dispositif et la stimulation physique et verbale du patient. Ces actions peuvent être suivies par l'administration d'un antagoniste spécifique des opioïdes tel que la naloxone.
Une dose d'attaque de 0,4 - 2 mg de chlorhydrate de naloxone IV est recommandée chez l'adulte. Si besoin, une dose équivalente peut être administrée toutes les 2 à 3 minutes, ou être administrée en perfusion continue à raison de 2 mg pour 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (0,9%) ou de glucose 5% (0,004 mg/ml). Le taux de perfusion doit être ajusté en fonction des injections précédentes en bolus et de l'état du patient. Si l'administration intraveineuse est impossible, le chlorhydrate de naloxone peut être administré par voie intramusculaire ou sous -cutanée. A la suite d'une administration intramusculaire ou sous-cutanée, l'apparition de l'effet antagoniste sera retardée par rapport à une injection intraveineuse. L'administration intramusculaire permettra d'obtenir un effet prolongé par rapport à l'administration intraveineuse. La dépression respiratoire provoquée par le surdosage pourra persister plus longtemps que l'effet de l'antagoniste opioïde. L'inversion de l'effet analgésique peut donner naissance à des douleurs aiguës et à la libération de catécholamines. Le degré d'intensité des soins intensifs à apporter sera fonction de l'état clinique du patient.
Si une hypotension sévère ou persistante survient, une hypovolémie devra être suspectée et traitée par réhydratation parentérale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco thérapeutique: ANALGESIQUE, OPIOIDE, Code ATC: N02AB03.
MATRIFEN est un dispositif transdermique qui délivre le fentanyl en continu. Le fentanyl est un analgésique opioïde se liant de façon préférentielle aux récepteurs µ. Ses principaux effets thérapeutiques sont les effets analgésiques et sédatifs. Chez les patients non précédemment traités par des opioïdes, les concentrations analgésiques efficaces sont de l'ordre de 0,3 à 1,5 ng/ml. Dans ce même groupe de patients, la fréquence des effets indésirables augmente lorsque les concentrations sériques dépassent 2 ng/ml. Plus la durée de traitement est prolongée, plus la concentration minimale active et la concentration à partir de laquelle apparaissent les effets indésirables seront élevées. L'apparition d'une tolérance varie de façon importante selon les individus.
La sécurité d'emploi du fentanyl transdermique a été évaluée au cours de 3 études en ouvert chez 293 enfants âgés de 2 ans à 18 ans présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 66 enfants étaient âgés de 2 à 6 ans. Dans ces études, une dose quotidienne de 30 à 45 mg de morphine équivalait à un dispositif transdermique de fentanyl 12 µg/h. Des doses d'initiation de 25 µg/h et plus ont été utilisées chez 181 patients ayant été précédemment traités par des doses quotidiennes d'opioïde équivalentes à au moins 45 mg de morphine orale.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le dispositif transdermique de fentanyl permet de délivrer de façon systémique le principe actif en continu pendant 72 heures.
Absorption
Après la première application, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement, se stabilisent généralement en 12 à 24 h et se maintiennent jusqu'à la fin de la période de 72 heures. Après applications réitérées pendant des périodes de 72 heures, l'état d'équilibre des concentrations sériques de fentanyl est atteint après deux applications et se maintient lors des applications ultérieures de dispositif transdermique de même dimension. L'absorption de fentanyl peut varier en fonction du site d'application. Ainsi, une plus faible absorption du fentanyl (de l'ordre de 25%) a été observée lors d'études chez le sujet sain après application du patch sur le thorax par rapport à une application sur le bras ou dans le dos.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de 84%.
Biotransformation
Le fentanyl présente une cinétique linéaire et est métabolisé essentiellement au niveau du foie, par l'isoenzyme CYP3A4. Le métabolite principal, le norfentanyl, est inactif.
Elimination
Après retrait du dispositif transdermique, les concentrations sériques diminuent progressivement, d'environ 50% en 13 à 22 heures chez l'adulte et en 22 à 25 heures chez l'enfant. L'absorption transdermique continue de fentanyl entraîne une diminution plus lente des concentrations sériques, par comparaison avec l'administration IV. Environ 75% du fentanyl est excrété par les urines, principalement sous forme de métabolites, moins de 10 % sont éliminés sous forme inchangée. Environ 9% sont retrouvés dans les fèces, essentiellement sous forme de métabolites.
Populations particulières
L'insuffisance hépatique ou rénale peut augmenter les concentrations sériques. Les sujets âgés, cachectiques ou en mauvaise condition physique peuvent présenter une diminution de la clairance du fentanyl, entraînant une prolongation possible de la demi-vie (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Chez l'enfant
Dans la population pédiatrique, la clairance ajustée au poids corporel (l/h/kg) s'avère être 82 % plus élevée chez les enfants âgés de 2 à 5 ans et 25 % plus importante chez les enfants de 6 à 10 ans comparée à celle observée chez les enfants de 11 à 16 ans dont la clairance est probablement similaire à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour déterminer la posologie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données de sécurité issues des études de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses répétées et de génotoxicité n'ont pas permis de mettre en évidence un risque particulier chez l'homme.
Les études chez l'animal ont montré une diminution de la fertilité et une augmentation de la mortalité fœtale chez le rat. Toutefois, des effets tératogènes n'ont pas pu être mis en évidence.
Les études de mutagénicité sur bactéries et sur les rongeurs ont donné des résultats négatifs. Comme les autres opioïdes, le fentanyl présente des effets mutagènes in vitro sur les cellules de mammifères. Un risque mutagène dans les conditions normales de traitement est peu probable du fait de l'apparition de l'effet mutagène à des concentrations très élevées.
Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été réalisée.
Dipropylène glycol, hydroxypropyl cellulose, diméticone, adhésif siliconé (amino-résistant), acétate d'éthyle vinyle (EVA), film polyéthylène téréphthalate (PET), film polyester recouvert de fluoropolymère, encre d'impression rouge.
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 et 20 dispositifs transdermiques sous sachets (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile) (PAN).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Après retrait, chaque dispositif usagé doit être plié en deux, la face adhésive étant tournée vers l'intérieur de façon à ce qu'elle ne soit pas accessible, puis placé dans le système de récupération fourni.
Le système sera ensuite replié et refermé par la languette et placé hors de portée.
Les dispositifs utilisés ainsi que les dispositifs non utilisés doivent être retournés à la pharmacie.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
11-13 cours VALMY
IMMEUBLE PACIFIC
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 386 505-4 ou 34009 386 505 4 9: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 1.
· 386 506-0 ou 34009 386 506 0 0: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 2.
· 386 507-7 ou 34009 386 507 7 8: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 3.
· 386 508-3 ou 34009 386 508 3 9: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 4.
· 386 510-8 ou 34009 386 510 8 9: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 5.
· 573 078-9 ou 34009 573 078 9 9: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 16.
· 573 053-6 ou 34009 573 053 6 9: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 8.
· 573 054-2 ou 34009 573 054 2 0: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 10.
· 573 055-9 ou 34009 573 055 9 8: dispositif transdermique en sachet (Papier/Aluminium/Polycrylonitrile); boîte de 20.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Stupéfiant: prescription limitée à 28 jours.
Délivrance fractionnée de 14 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999