RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/09/2014
DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg, gélule à libération modifiée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 60 mg de dexlansoprazole.
Excipient à effet notoire :
Chaque gélule à libération modifiée de 60 mg contient 76 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule (taille 2) opaque avec une tête bleue portant l'inscription « TAP » et un corps bleu portant l'inscription « 60 ».
4.1. Indications thérapeutiques
DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA est indiqué chez les adultes dans les cas suivants :
· Traitement de l’œsophagite érosive par reflux
· Traitement d'entretien de l’œsophagite érosive par reflux cicatrisée et traitement d’entretien du pyrosis.
· Traitement à court terme du pyrosis et des régurgitations acides associées au reflux gastro œsophagien (RGO) symptomatique sans œsophagite érosive.
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement de l’œsophagite érosive par reflux
· La dose recommandée est de 60 mg une fois par jour pendant 4 semaines. Chez des patients dont la guérison n’est pas complète après cette période, le traitement peut être poursuivi, à la même posologie, pendant 4 semaines supplémentaires.
Traitement d'entretien de l’œsophagite érosive par reflux cicatrisée et traitement d’entretien du pyrosis
· La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour, pendant 6 mois maximum chez les patients nécessitant une suppression prolongée de l'acidité.
Reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique sans œsophagite érosive
La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant 4 semaines maximum.
Populations spéciales
Population âgée
En raison d’une clairance réduite du dexlansoprazole chez les sujets âgés, un ajustement de la dose peut être nécessaire en fonction des besoins individuels. Une dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée chez les sujets âgés, sauf si l’indication clinique le nécessite (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée doivent faire l'objet d'une surveillance régulière et l'utilisation d'une dose journalière maximale de 30 mg doit être envisagée. Aucune étude n'ayant été conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), l'utilisation du dexlansoprazole est déconseillée dans cette population.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Les gélules peuvent également être ouvertes et les granules mélangés à une cuillère à soupe de compote de pomme lors de l’administration. Après préparation du mélange, le médicament doit être immédiatement administré.
Les granules ne doivent pas être mâchés.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Le dexlansoprazole ne doit pas être administré avec de l'atazanavir ou du nelfinavir (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le dexlansoprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une dysfonction hépatique modérée.
Le dexlansoprazole est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Toute diminution de l’acidité gastrique, notamment liée aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le dexlansoprazole, augmente le taux de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par des IPP peut conduire à une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales notamment dues à Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.
En raison de données de sécurité d’emploi limitées chez les patients sous traitement pendant plus d’un an, un suivi régulier du traitement et une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque doivent être régulièrement réalisés chez ces patients.
Des cas d’hypomagnésémie sévère ont été rapportés chez des patients traités par des IPP tels que le dexlansoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses et arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients atteints, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l’IPP. Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l’IPP, puis régulièrement pendant le traitement.
De très rares cas de colite ont été rapportés chez des patients sous lansoprazole. On peut s'attendre à des effets similaires avec le dexlansoprazole. Par conséquent, dans le cas de diarrhée sévère et/ou persistante, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent modérément augmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur, et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.
Une augmentation des taux de méthotrexate a été rapportée chez certains patients, lorsque celui-ci était co-administré avec des IPP. En cas d'administration de méthotrexate à forte dose, un arrêt temporaire du traitement par dexlansoprazole doit être envisagé.
L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Effets d’autres médicaments sur le dexlansoprazole
Il a été démontré que le CYP2C19 et le CYP3A4 interviennent dans le métabolisme du dexlansoprazole.
Médicaments inhibant le CYP2C19
Les inhibiteurs du CYP2C19 (tels que la fluvoxamine) peuvent augmenter l'exposition systémique au dexlansoprazole.
Médicaments inducteurs du CYP2C19 et du CYP3A4
Des inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4, comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du dexlansoprazole.
Autres
Sucralfate/Anti-acides
Le sucralfate et les anti-acides peuvent diminuer la biodisponibilité du dexlansoprazole. Par conséquent, le dexlansoprazole doit être pris au moins 1 heure après la prise de ces médicaments.
Effets du dexlansoprazole sur d’autres médicaments
Médicaments avec absorption pH-dépendante
Le dexlansoprazole peut interférer avec l’absorption de médicaments pour lesquels la biodisponibilité dépend du pH gastrique.
Atazanavir et nelfinavir
Une étude a montré que l’administration concomitante de lansoprazole (60 mg une fois par jour) et d’atazanavir 400 mg à des volontaires sains réduit considérablement l’exposition à l’atazanavir (baisse d’environ 90% des ASC et Cmax). Des effets similaires peuvent être envisagés avec le dexlansoprazole. Le dexlansoprazole ne doit pas être associé à l'atazanavir (voir rubrique 4.3).
Une étude a montré que l’administration concomitante d’oméprazole (40 mg une fois par jour) avec le nelfinavir 1250 mg deux fois par jour à des volontaires sains, réduit significativement l’exposition au nelfinavir (respectivement, baisse d’environ 36% et 37% de l’ASC et de la Cmax). Bien que des études avec le dexlansoprazole n’aient pas été conduites, une diminution de l’ASC et de la Cmax du nelfinavir peuvent être attendues avec le dexlansoprazole. Par conséquent, le dexlansoprazole ne doit pas être administré de manière concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.3).
Kétoconazole, itraconazole et erlotinib
L’absorption de kétoconazole, d’itraconazole et d’erlotinib au niveau du tractus gastro-intestinal est augmentée en présence d’acide gastrique. L’administration de dexlansoprazole peut induire des concentrations inférieures au seuil thérapeutique de kétoconazole, d’itraconazole et d’erlotinib et l’association doit être évitée.
Digoxine
L’administration concomitante de dexlansoprazole et de digoxine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Les concentrations plasmatiques de digoxine doivent par conséquent être surveillées et la dose de digoxine ajustée si nécessaire au début et à la fin du traitement par dexlansoprazole.
Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450
Des études in vitro ont montré que DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA n’a probablement pas d’action inhibitrice sur les isoformes CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 ou 3A4. Ainsi, aucune interaction cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP n'est à prévoir. En outre, des études in vivo ont montré que DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA n'affecte pas la pharmacocinétique de la phénytoïne (un substrat du CYP2C9) ni de la théophylline (un substrat du CYP1A2) en administration concomitante. Les génotypes CYP1A2 des sujets n'ont pas été déterminés lors d’une étude d'interaction avec la théophylline. Bien que les études in vitro aient mis en évidence que DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA peut potentiellement avoir une activité inhibitrice sur le CYP2C19, une étude d'interaction in vivo menée principalement sur des métaboliseurs rapides et intermédiaires du CYP2C19 a montré que DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA n'affecte pas la pharmacocinétique du diazépam (un substrat du CYP2C19).
Tacrolimus
L’administration concomitante de dexlansoprazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus (un substrat du CYP3A et de la glycoprotéine P [P-gp]), en particulier chez les patients ayant subi une transplantation, qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C19. La surveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus est recommandée au début et à la fin du traitement par dexlansoprazole.
Warfarine
Lors d'une étude, l'administration concomitante de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA et de warfarine n'a pas modifié de façon significative ni la pharmacocinétique de la warfarine ni l'INR (International Normalized Ratio), en comparaison avec l'administration concomitante de la warfarine et d'un placebo. En revanche, une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine a été rapportée chez des patients recevant des IPP et de la warfarine de façon concomitante. La surveillance de l'augmentation de l'INR et du temps de prothrombine chez les patients traités par IPP et warfarine peut s’avérer nécessaire.
Clopidogrel
Selon une étude, l'administration concomitante de dexlansoprazole (60 mg une fois par jour) et de clopidogrel à la dose de 75 mg chez des volontaires sains a entraîné une réduction de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel (diminution d'environ 9 % de l'ASC et de 27 % de la Cmax). L’administration concomitante de dexlansoprazole n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacodynamie du clopidogrel. Aucun ajustement de la dose de clopidogrel n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à une dose autorisée.
Méthotrexate
Des cas rapportés, des études de pharmacocinétique de population publiées et des analyses rétrospectives suggèrent qu'une administration concomitante d'IPP et de méthotrexate (principalement à de fortes doses ; se référer aux informations de prescription du méthotrexate) pourrait augmenter et prolonger les concentrations sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite l’hydroxyméthotrexate. Toutefois, aucune étude d'interaction formelle n'a été menée sur l'administration de fortes doses de méthotrexate et d'IPP.
Médicaments transportés par la glycoprotéine P
Une inhibition de la protéine de transport, la P-gp, par le lansoprazole a été observée in vitro. Des effets similaires pourraient être envisagés avec le dexlansoprazole. La pertinence clinique en est inconnue.
Autres
Aucune interaction cliniquement significative entre le dexlansoprazole et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens n'a été démontrée, bien qu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée.
Allaitement
Les données concernant l’excrétion du dexlansoprazole dans le lait maternel ne sont pas connues. Les études chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de lansoprazole dans le lait.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Des études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité après l'administration de lansoprazole (voir rubrique 5.3). Des résultats similaires pourraient être envisagés avec le dexlansoprazole.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La sécurité d'emploi de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA aux doses de 30, 60 ou 90 mg a été évaluée dans des études cliniques menées sur des patients traités pendant un an maximum. Lors de ces études cliniques, les effets indésirables associés au traitement par DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA ont le plus souvent été d'intensité faible ou modérée, et l'incidence globale a été similaire à celle observée avec le placebo et le lansoprazole. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : diarrhées, douleurs abdominales, céphalées, nausées, gêne abdominale, flatulences et constipation. L'incidence de ces effets indésirables n'a pas été affectée par le sexe, l'âge ou la race.
Tableau répertoriant les effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA (30 mg, 60 mg ou 90 mg) lors des études cliniques et après sa commercialisation sont listés ci-dessous par terme préférentiel et classe de système d’organes du dictionnaire MedDRA, et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d’organes |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
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Anémie hémolytique autoimmune1,2 Purpura thrombopénique idiopathique2 |
Affections du système immunitaire |
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Réaction anaphylactique2 Hypersensibilité1,2 Syndrome de Stevens-Johnson2 Nécrolyse épidermique toxique2 Choc anaphylactique2 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hypomagnésémie2 [voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (4.4)] |
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
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Fracture de la hanche, du poignet ou du rachis (voir rubrique (4.4) |
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Affections psychiatriques |
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Insomnie Dépression |
Hallucinations auditives
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Affections du système nerveux |
Céphalée |
Sensation vertigineuse Goût altéré |
Convulsion Paresthésie |
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Affections oculaires |
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Troubles de la vue |
Vision trouble2 |
Affections de l’oreille et du labyrinthe |
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Vertige
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Surdité2 |
Affections vasculaires |
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Hypertension Bouffées de chaleur |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Toux |
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Affections gastro-intestinales |
Diarrhée1 Douleur abdominale1 Nausées Gêne abdominale Flatulence Constipation |
Vomissement Bouche sèche |
Candidose |
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Affections hépatobiliaires |
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Épreuve de la fonction hépatique anormale |
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Hépatite induite par les médicaments2 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Urticaire Prurit Rash |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Asthénie Modifications de l'appétit |
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1 Voir paragraphe « Description de certains effets indésirables »
2 Effets indésirables observés après la commercialisation du dexlansoprazole (ces effets ayant été rapportés de façon volontaire par une population de taille incertaine, leur fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Description de certains effets indésirables
Diarrhées et douleurs abdominales
Les diarrhées (à l'exception des diarrhées infectieuses) ont été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des études cliniques de phase III. Elles ont été le plus souvent sans gravité. Globalement, peu de patients (2,4 %) ont arrêté le traitement par dexlansoprazole de façon prématurée en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt prématuré du traitement (≥ 0,5 %) ont été les diarrhées ainsi que les douleurs abdominales. L'apparition des diarrhées et des douleurs abdominales a été indépendante de la durée de l'exposition, et dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère à modérée. Aucune relation dose-dépendante apparente n'a été observée avec les différentes doses de dexlansoprazole en ce qui concerne l'incidence de ces événements.
Hypersensibilité
Des cas de réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportés après la commercialisation du dexlansoprazole. Les réactions d'hypersensibilité ont été plus fréquemment rapportées chez les femmes (74 %). La majorité des cas graves a été traitée par l'administration de corticoïdes et/ou d'antihistaminiques et par l'arrêt du médicament. Des cas graves de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez un petit nombre de patients.
Anémie hémolytique
Peu de cas graves d'anémie hémolytique après la prise de dexlansoprazole à la dose de 60 mg pendant environ quatre à sept mois ont été observés depuis la commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.
Aucun cas de surdosage important par DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA n'a été rapporté. L'administration répétée de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 120 mg et l'administration d'une dose unique de 300 mg n'ont pas entraîné de décès ni d'autres événements indésirables graves. Des effets indésirables graves de type hypertension ont été rapportés avec l'administration de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 60 mg deux fois par jour. Les effets indésirables sans gravité observés avec l'administration de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 60 mg deux fois par jour incluent des bouffées de chaleur, des contusions, des douleurs oro pharyngées et une perte de poids.
Dans le cas d’un surdosage suspecté, le patient doit être surveillé. Le dexlansoprazole n’est pas significativement éliminé par hémodialyse. Si nécessaire, un lavage gastrique, l’utilisation de charbon ainsi qu’un traitement symptomatique sont recommandés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de la pompe à protons, code ATC : A02BC06
Mécanisme d’action
Le dexlansoprazole est l'énantiomère R du lansoprazole. C'est un inhibiteur de la pompe à protons gastrique. Il permet d’inhiber le dernier stade de formation de l’acide gastrique en inhibant l’activité de la pompe à protons H+/K+ ATPase au niveau des cellules pariétales de l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et réversible. Ses effets s’exercent à la fois sur les sécrétions d’acide gastrique basale et stimulée. Le dexlansoprazole se concentre dans les cellules pariétales et devient actif dans leur environnement acide puis réagit avec le groupe sulfhydrile de la pompe à protons H+/K+ ATPase, entraînant une inhibition de l’activité de l’enzyme.
Effets pharmacodynamiques
Activité antisécrétoire
L'activité antisécrétoire de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA a été étudiée chez des sujets sains recevant 60 mg de dexlansoprazole ou 30 mg de lansoprazole une fois par jour pendant cinq jours. Le pH intragastrique moyen était de 4,55 pour DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA et de 4,13 pour le lansoprazole. Le pourcentage de temps moyen, dans la journée, durant lequel le pH intragastrique s'est maintenu à un taux supérieur à 4 a été de 71 % (17 heures) avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA et de 60 % (14 heures) avec le lansoprazole.
Effets sur la gastrine sérique
Les effets de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA sur les concentrations de gastrine sérique ont été évalués lors d'études cliniques d'une durée de 12 mois maximum. Les concentrations moyennes de gastrine sérique à jeun ont augmenté, par rapport aux valeurs initiales, avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA aux doses de 30 mg et de 60 mg. Chez les patients traités pendant plus de 6 mois, les concentrations moyennes de gastrine sérique ont augmenté durant les 3 premiers mois environ, puis sont restées stables jusqu'à la fin du traitement. Les concentrations moyennes de gastrine sérique sont revenues aux valeurs relevées avant l'instauration du traitement dans le mois suivant l'arrêt du traitement.
Effets sur les cellules entérochromaffines (ECL)
Aucune hyperplasie des cellules ECL n'a été observée dans les échantillons de biopsie gastrique prélevés chez des patients traités par DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant 12 mois maximum.
Effets sur la repolarisation cardiaque
Une étude a été menée pour évaluer la capacité de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à allonger l'intervalle QT/QTc chez des sujets sains adultes. Aux doses de 90 mg et de 300 mg, DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA n'a pas retardé la repolarisation cardiaque, en comparaison avec le placebo. Le contrôle positif (moxifloxacine) a entraîné des intervalles QT/QTc moyens maximum et moyennés sur la durée statistiquement beaucoup plus longs, en comparaison avec le placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement de l’œsophagite érosive par reflux
Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre comparateur actif et d'une durée de 8 semaines ont été réalisées chez des patients présentant une œsophagite érosive par reflux confirmée par endoscopie. Le degré de gravité de la maladie a été classé selon la classification de Los Angeles (grades A à D). Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement suivants : DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg par jour, DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 90 mg par jour ou lansoprazole 30 mg par jour. Au total, 4 092 patients âgés de 18 à 90 ans (âge médian : 48 ans) ont été inclus, dont 54 % d'hommes. Selon la classification de Los Angeles, 71 % des patients présentaient une œsophagite érosive par reflux de grade A ou B (légère), et 29 % une œsophagite érosive par reflux de grade C ou D (modérée à sévère) avant le traitement.
Selon la méthode d'analyse des tables de vie, 92,3 % à 93,1 % des patients traités par DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg ont été guéris, contre 86,1 % à 91,5 % des patients traités par lansoprazole 30 mg après 8 semaines de traitement (critère primaire). La non-infériorité a été démontrée dans ces deux études. Les tests de log-rank n'ont pas permis d'établir la supériorité statistique.
Après 4 semaines de traitement (critère secondaire), les taux de guérison, calculés selon la méthode des tables de vie, étaient de 77,0 % à 80,1 %, contre 76,5 % à 77,0 % pour le lansoprazole 30 mg.
Dans la première étude, les taux de guérison à 8 semaines chez les patients atteints d'une œsophagite érosive par reflux modérée à sévère (critère secondaire), calculés selon la méthode de table de vie, étaient de 88,9 % et de 74,5 % pour DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg et le lansoprazole 30 mg respectivement. La différence était statistiquement significative (p = 0,011). Dans la seconde étude, les taux de guérison à 8 semaines, calculés selon la méthode de table de vie, étaient de 87,6 % et de 87,7 % pour DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg et le lansoprazole 30 mg respectivement, et la différence n'était pas statistiquement significative.
DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 90 mg a été étudié et n'a pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg.
Traitement d'entretien de l’œsophagite érosive par reflux cicatrisée
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a été réalisée chez des patients arrivés au terme de l'étude sur l'œsophagite érosive par reflux et dont la cicatrisation avait été confirmée par endoscopie. Le traitement d'entretien de la cicatrisation et le soulagement des symptômes ont été évalués sur une période de 6 mois, en comparant DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg et 60 mg une fois par jour à un placebo. Au total, 445 patients âgés de 18 à 85 ans (âge médian : 49 ans) ont été inclus, dont 52 % de femmes.
Selon la méthode des tables de vie, les taux de maintien de la cicatrisation de l'œsophagite érosive par reflux ont été statistiquement beaucoup plus élevés avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg et 60 mg (74,9 % et 82,5 % respectivement) qu'avec le placebo (27,2 %) au 6ème mois (p < 0,00001).
Les taux de maintien de la cicatrisation à 6 mois ont également été statistiquement beaucoup plus élevés avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg et 60 mg qu'avec le placebo chez les patients qui présentaient une œsophagite érosive par reflux de grade plus élevé (grade C ou D) avant la cicatrisation, selon la méthode des tables de vie.
Les pourcentages de soulagement des brûlures d'estomac ont été statistiquement beaucoup plus élevés (p < 0,00001) avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg et 60 mg pendant la période de traitement de l'étude. Les pourcentages médians de jours (périodes de 24 heures) sans brûlures d'estomac ont été de 96,1 %, de 90,9 % et de 28,6 % pour DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg, DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg et le placebo, respectivement. Les pourcentages médians de nuits sans brûlures d'estomac ont été de 98,9 %, de 96,2 % et de 71,7 % pour DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg, DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg et le placebo, respectivement.
Dans une seconde étude (N = 451) évaluant DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg et 90 mg contre placebo, les résultats obtenus avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg ont été comparables à ceux de la première étude en ce qui concerne le traitement d'entretien des œsophagites érosives par reflux cicatrisées et le traitement d'entretien des brûlures d'estomac. DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 90 mg n'a pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 60 mg.
RGO symptomatique sans œsophagite érosive
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et d’une durée de 4 semaines a été réalisée chez des patients souffrant d'un RGO symptomatique diagnostiqué principalement sur la description des symptômes. Ces patients, qui avaient identifié des brûlures d'estomac comme leur principal symptôme, présentaient des antécédents de brûlures d'estomac depuis 6 mois ou plus, ont ressenti des brûlures d'estomac au moins 4 des 7 jours précédant la randomisation et ne présentaient pas d'œsophagite érosive à l'endoscopie. Toutefois, il est possible que les patients dont les symptômes n'étaient pas liés à un RGO acide n'aient pas été exclus sur la base de ces critères d'inclusion. Les patients ont été randomisés dans l'un des groupes de traitement suivants : DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg par jour, DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg par jour, ou placebo. Au total, 947 patients âgés de 18 à 86 ans (âge médian : 48 ans) ont été inclus, dont 71 % de femmes.
Les pourcentages de jours (périodes de 24 heures) et de nuits sans aigreurs d'estomac ont été statistiquement beaucoup plus élevés avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg (54,9 % et 80,8 % respectivement) qu'avec le placebo (18,5 % et 51,7 %), d'après les journaux complétés quotidiennement pendant 4 semaines. Le pourcentage de patients ayant eu des périodes de 24 heures sans aigreurs au cours des 4 semaines de traitement a été plus élevé dans le groupe traité par DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg que dans le groupe placebo. DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 60 mg a été étudié et n'a pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 30 mg.
Une deuxième étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et d’une durée de 4 semaines a été réalisée chez des patients présentant des antécédents d'aigreurs d'estomac pendant la nuit et de RGO entraînant une altération du sommeil pendant au moins 3 des 7 nuits précédant immédiatement la randomisation. Les patients ont été randomisés pour recevoir quotidiennement DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg ou un placebo. Au total, 305 patients âgés de 18 à 66 ans (âge médian : 45 ans) ont été inclus, dont 63,9 % de femmes. Le pourcentage de nuits sans aigreurs d'estomac a été statistiquement beaucoup plus élevé avec DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg (73,1 %) qu'avec le placebo (35,7 %), d'après les journaux complétés quotidiennement pendant 4 semaines.
Une troisième étude multicentrique en simple aveugle a été menée sur 178 patients présentant des antécédents de RGO symptomatique. Les patients dont les symptômes ont été bien contrôlés pendant la période de pré-inclusion par un IPP autre que DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA administré deux fois par jour ont ensuite reçu en aveugle DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg (le matin) et un placebo (le soir) pendant 6 semaines. Le terme « bien contrôlé » était défini comme la survenue d'un épisode maximum d'aigreurs d'estomac par semaine en moyenne au cours des 4 dernières semaines de la période de pré-inclusion de 6 semaines et de la période de traitement. Au total, 142 patients âgés de 22 à 90 ans (âge médian : 53 ans) ont été inclus dans cette analyse, dont 56 % de femmes. Après le passage du traitement à base d'IPP deux fois par jour au traitement à base de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg une fois par jour, 88 % des symptômes d'aigreurs d'estomac des patients étaient toujours bien contrôlés.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 30 mg et 60 mg chez des sujets sains, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du dexlansoprazole ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 4 à 6 heures.
Distribution
Le taux de fixation du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques a été compris entre 96,1 % et 98,8 % chez les sujets sains, et a été indépendant de la concentration entre 0,01 et 20 µg par ml. Le volume apparent de distribution après l'administration de doses multiples chez des patients souffrant de RGO symptomatique a été de 40,3 litres.
Biotransformation
Le dexlansoprazole est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation, réduction puis formation de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathione en métabolites inactifs. Les métabolites de l'oxydation sont le résultat de l'action du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par le CYP2C19, et une oxydation en sulfone par le CYP3A4. Le CYP2C19 est une enzyme hépatique sujette au polymorphisme génétique qui présente trois phénotypes pour le métabolisme des substrats du CYP2C19 : les métaboliseurs rapides (*1/*1), les métaboliseurs intermédiaires (*1/mutant) et les métaboliseurs lents (mutant/mutant). L'exposition systémique au dexlansoprazole est généralement plus élevée chez les métaboliseurs intermédiaires et lents. Le dexlansoprazole est le principal composant circulant dans le plasma, quel que soit le phénotype du CYP2C19. Chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides du CYP2C19, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son dérivé glucuroconjugué, tandis que chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le principal métabolite plasmatique est le sulfone de dexlansoprazole.
Elimination
Après administration de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA, le dexlansoprazole n'est pas excrété dans l'urine sous forme inchangée.
Après administration de dexlansoprazole marqué au 14C à des sujets sains de sexe masculin, environ 50,7 % de la radioactivité administrée ont été excrétés dans l'urine et environ 47,6 % dans les fèces. Après administration d'une dose journalière de 30 mg ou de 60 mg pendant 5 jours à des sujets sains, la clairance apparente a été comprise respectivement entre 11,4 et 11,6 l/h.
Linéarité/non-linéarité
Après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples allant de 30 mg à 120 mg par jour à des sujets sains, l'augmentation des valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du dexlansoprazole, toutes doses confondues, a été approximativement proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du dexlansoprazole a été indépendante à la fois de la dose et de la durée de traitement, avec une demi-vie d'élimination terminale estimée approximativement à 1 à 2 heures. Par conséquent, l'accumulation de substance active a été faible voire inexistante après l'administration d'une dose journalière de dexlansoprazole, comme l'attestent les valeurs de la Cmax et de l'ASC qui ont été comparables à l'état d'équilibre après l'administration journalière d'une dose unique ou de doses multiples.
Effet de la nourriture
DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA peut être administré avec ou sans nourriture, pendant ou en dehors des repas. Lors des études sur l'effet de la nourriture menées chez des sujets sains recevant DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA, l'augmentation de la Cmax a été comprise entre 12 % et 55 %, et l'augmentation de l'ASC a été comprise entre 9 % et 37 % chez les sujets non à jeun par rapport aux sujets à jeun. Cependant, aucune différence significative n'a été observée en termes de pH intragastrique. Une étude supplémentaire a montré que l'administration de 60 mg de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA avant la prise d'un petit déjeuner, d'un déjeuner, d'un dîner ou d'une collation en soirée n'a pas eu d'effet sur l'exposition au dexlansoprazole ni d'effet cliniquement significatif sur le contrôle du pH intragastrique sur 24 heures.
Populations particulières
Population âgée
Lors d'une étude menée sur des sujets sains de sexe masculin et féminin ayant reçu une dose unique de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg par voie orale, la demi-vie d'élimination terminale du dexlansoprazole a été statistiquement beaucoup plus longue chez les sujets âgés en comparaison aux sujets plus jeunes (respectivement de 2,23 heures et 1,5 heure). En outre, l'exposition systémique au dexlansoprazole (ASC) a été plus élevée chez les sujets âgés (supérieure de 34,5 %) que chez les sujets plus jeunes. Ces différences n’ont pas été cliniquement significatives. Une dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée chez les sujets âgés, sauf si l’indication clinique le requiert..
Insuffisance rénale
Le dexlansoprazole est principalement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs, et la substance active mère n'est pas retrouvée dans les urines après l'administration de dexlansoprazole par voie orale. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être altérée chez les insuffisants rénaux, et aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Une étude a été menée sur l'administration d'une dose unique de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et circulant a été 2 fois supérieure environ dans le groupe de patients insuffisants hépatiques par rapport au groupe de patients présentant une fonction hépatique normale. Cette différence d'exposition n'était pas due à une différence en termes de liaison aux protéines entre les deux groupes de patients. Aucun ajustement de la posologie de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA à la dose de 30 mg doit être envisagée. Aucune étude n'ayant été conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation du dexlansoprazole est déconseillée dans cette population (voir rubrique 4.4).
Sexe
Lors d'une étude menée sur l'administration d'une dose unique de DEXLANSOPRAZOLE TAKEDA 60 mg par voie orale à des sujets sains de sexe masculin et féminin, l'exposition systémique (ASC) a été plus importante chez les femmes (42,8 %) que chez les hommes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe du patient.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le lansoprazole est un racémate des énantiomères S et R. Après l'administration de lansoprazole chez l’Homme et chez des animaux, le principal composant circulant dans le plasma est le dexlansoprazole, l'énantiomère R du lansoprazole. C'est pourquoi le potentiel carcinogène du dexlansoprazole a été évalué sur la base des études existantes menées sur le lansoprazole.
Dans des études de carcinogénicité conduites chez le rat, le lansoprazole a engendré des hyperplasies cellulaires gastriques entérochromaffines (ECL) liées à la dose et des carcinoïdes cellulaires ECL associés à une hypergastrinémie en rapport avec l’inhibition de la sécrétion acide. Une métaplasie intestinale a également été observée, ainsi qu’une hyperplasie des cellules de Leydig et des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. Après 18 mois de traitement, une atrophie rétinienne a été observée. Ceci n’a pas été constaté chez le singe, le chien et la souris.
Chez la souris, au cours des études de carcinogénicité, sont apparus des hyperplasies cellulaires gastriques entérochromaffines (ECL) liées à la dose, des tumeurs hépatiques et des adénomes du rete testis.
La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
Des résultats positifs ont été obtenus avec le lansoprazole au test d'Ames et au test d’aberration chromosomique sur lymphocytes humains in vitro. Le lansoprazole n'a pas montré d'effet génotoxique lors du test de synthèse non programmée de l'ADN (UDS) ex vivo sur les hépatocytes de rat, du test in vivo du micronoyau chez la souris ni du test d’aberration chromosomique sur les cellules de moelle osseuse chez le rat.
Des résultats positifs ont été obtenus avec le dexlansoprazole au test d'Ames et au test d’aberration chromosomique sur cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Les résultats obtenus avec le dexlansoprazole au test in vivo du micronoyau chez la souris ont été négatifs.
Une étude de reproduction a été réalisée chez le lapin avec des doses orales de dexlansoprazole jusqu’à 9 fois supérieures environ à la dose maximale recommandée chez l'Homme (60 mg par jour), en fonction de la surface corporelle, et n'a révélé aucun effet délétère du dexlansoprazole sur le fœtus. De plus, les études de reproduction conduites chez des rates gestantes avec des doses orales de lansoprazole jusqu'à 40 fois supérieures à la dose recommandée chez l'Homme, en fonction de la surface corporelle, et chez des lapines gestantes à des doses orales jusqu'à 16 fois supérieures à la dose recommandée chez l'Homme, en fonction de la surface corporelle, n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité et aucun effet délétère du lansoprazole sur le fœtus.
Silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose, hypromellose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, carbonate de magnésium lourd, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) (dispersion à 30 pour cent) (unités d'acide méthacrylique, unités d'acrylate d'éthyle, laurilsulfate de sodium, polysorbate 80), copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:1), copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1:2), macrogol 8000, polysorbate 80, saccharose, sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), talc, dioxyde de titane (E171), citrate de triéthyle.
Enveloppe de la gélule
Carraghénanes (E407), dioxyde de titane (E171), hypromellose, chlorure de potassium, eau purifiée, indigotine (E132).
Encre d'impression
Oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132), cire de carnauba, gommes laques, mono-oléate de glycérol.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 ou 28 gélules sous plaquettes (PVC/PE/polychlorotrifluoroéthylène/aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
11-13 COURS VALMY
IMMEUBLE PACIFIC
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 278 342-0 ou 34009 278 342 0 2 : 28 gélules sous plaquettes (PVC / PE / polychlorotrifluoroéthylène / aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament soumis à prescription médicale.