Résumé des Caractéristiques du Produit

Norgestimate ................................................................................................................................ 0,250 mg

Ethinylestradiol ............................................................................................................................. 0,035 mg

La décision de prescrire CILEST, comprimé doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à CILEST, comprimé en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour, par voie orale, au même moment de la journée, pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 jours entre chaque plaquette. Un saignement ressemblant aux règles doit débuter 2 à 4 jours après la prise du dernier comprimé. Qu'il y ait eu des saignements ou pas, après 7 jours d'arrêt, une nouvelle plaquette de 21 comprimés doit être commencée.

· Début de la contraception orale:
1^ercomprimé à prendre le 1^er jour des règles.

· Relais d'une autre méthode contraceptive estroprogestative (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou système transdermique (patch)):
Prendre de préférence le 1^er comprimé le jour suivant la prise du dernier comprimé actif du contraceptif précédent ou au plus tard le jour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés. En relais d'un anneau vaginal ou d'un patch, prendre le 1^er comprimé de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative seule (pilule microdosée, forme injectable, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif:
Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment du cycle et CILEST devra être débuté le lendemain de l'arrêt. Le relais d'un implant ou d'un SIU contenant un progestatif se fait le jour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelle injection s'il s'agit du relais d'un contraceptif injectable. Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire de contraception non hormonale pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après un avortement ou une fausse couche au cours du premier trimestre:
Il est possible de débuter CILEST immédiatement. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement, un avortement ou une fausse couche au cours du deuxième trimestre:
Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risque thromboembolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pas être débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement, un avortement ou une fausse couche au cours du deuxième trimestre. Si CILEST est commencé plus tardivement, il est nécessaire d'utiliser une méthode complémentaire de contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés particulièrement si cet oubli augmente l'intervalle de temps entre le dernier comprimé de la plaquette en cours et le 1^er comprimé de la plaquette suivante.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de la prise, la sécurité contraceptive n'est pas diminuée. Prendre immédiatement le comprimé oublié, et poursuivre la prise du COC normalement en prenant le comprimé suivant à l'heure habituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heure normale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantes doivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir:
1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours;
2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afin d'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadre de la pratique quotidienne:

o Semaine 1:
Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps.
Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque de grossesse.
Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de la plaquette.

o Semaine 2:
Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps.
Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.
Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurs comprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautions complémentaires pendant 7 jours.

o Semaine 3:
Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison de la proximité de l'arrêt de 7 jours. Il est cependant possible d'empêcher la diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés:

· Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prise décrits ci-dessous.

· Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre le premier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants:
Schéma 1:
Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris en même temps. Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle. La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente, c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes. Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la seconde plaquette, mais des spottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies peuvent être observés pendant la durée de prise des comprimés.
Schéma 2:
Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peut alternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas, un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquette suivante.
Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absence d'hémorragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher une éventuelle grossesse.

La survenue de troubles digestifs, tels que vomissements ou diarrhée, dans les 3-4 heures suivant la prise peut entraîner une diminution de l'efficacité de la méthode par réduction de l'absorption d'hormones et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Un comprimé actif d'une autre plaquette devra être pris. Si ces épisodes se répètent sur quelques jours, il est alors nécessaire de suivre les recommandations préconisées en cas d'oubli de plus de 12 heures. Dans le cas d'épisodes prolongés, une autre méthode contraceptive fiable doit être envisagée.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d'une contraception orale, interrompre immédiatement le traitement.

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple: organes génitaux ou seins).

· Affections hépatiques sévères ou récentes jusqu'à normalisation des valeurs biologiques.

· Cholestase ictérique au cours de la grossesse ou au cours d'une utilisation antérieure de contraceptifs oraux.

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par CILEST, comprimé doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de CILEST, comprimé doit être discutée entre le médecin et la patiente.

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate (incluant CILEST, comprimé) ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. La décision d’utiliser CILEST, comprimé doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à CILEST, comprimé, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel, environ 6¹ développeront une TEV sur une période d’un an.

Les données disponibles à ce jour suggèrent que le risque de TEV associé à l’utilisation de CHC contenant du norgestimate est similaire à celui associé à l’utilisation de CHC contenant du lévonorgestrel.

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

¹.Point central de l’intervalle de 5‑7 pour 10 000 années-femmes sur la base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

CILEST, comprimé est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Facteur de risque	Commentaire
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²).	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte si d’autres facteurs de risque sont présents.
Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur. Remarque : l’immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens > 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.	Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation de la pilule (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie programmée) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après la complète remobilisation. Une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si CILEST, comprimé n’a pas été interrompu à l’avance.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie veineuse survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans).	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Autres affections médicales associées à la TEV.	Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose.
Âge	En particulier au-delà de 35 ans.

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). CILEST est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Facteur de risque	Commentaire
Âge	En particulier au-delà de 35 ans
Tabagisme	Il doit être conseillé aux femmes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Il doit être fortement conseillé aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une méthode de contraception différente.
Hypertension artérielle
Obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m²).	L’élévation de l’IMC augmente considérablement le risque. Ceci est particulièrement important à prendre en compte chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
Antécédents familiaux (thrombo-embolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, c.-à-d. avant 50 ans).	En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation de CHC.
Migraine	L’accroissement de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le prodrome d’un événement cérébrovasculaire) peut constituer un motif d’arrêt immédiat du CHC.
Autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires.	Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux.

L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein. Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oral, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqué.

Certaines études épidémiologiques ont rapporté une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices à long terme de contraceptifs oraux, cependant, ce résultat n'est pas établi avec certitude et pourrait être attribuable aux comportements sexuels et autres facteurs tels que les papillomavirus humains (HPV).

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et encore plus rarement, les tumeurs malignes du foie ont été rapportées avec l'utilisation de contraceptifs oraux. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales potentiellement mortelles. Une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si une douleur abdominale supérieure, un élargissement du foie ou des signes d'hémorragies intra-abdominales se produisent chez les femmes prenant des contraceptifs oraux.

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d'utilisation d'une contraception orale.

Bien que de légères augmentations de la pression artérielle aient été rapportées chez de nombreuses femmes sous contraceptifs oraux, une augmentation cliniquement significative est rare. Il n'a pas été établi de relation absolue entre l'utilisation de contraceptifs hormonaux et une hypertension clinique. Cependant, si une hypertension soutenue significative apparait au cours d'utilisation d'un contraceptif oral, il est prudent d'arrêter le contraceptif et de traiter l'hypertension. Le contraceptif oral pourra être repris lorsque l'on obtiendra des valeurs normales de pression artérielle grâce à un traitement anti-hypertenseur.

Le développement et l'aggravation des troubles suivants ont été rapportés dans le cas de l'utilisation d'un contraceptif oral ou pendant la grossesse, sans qu'il existe de preuves d'une relation avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux: ictère et/ou prurit liés à une cholestase; formation de calculs biliaires, porphyrie, lupus érythémateux systémique, syndrome hémolytique et urémique; chorée de Sydenham; herpès gestationis; perte de l'audition liée à une otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes d'angiœdème.

Des perturbations aigues ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l'interruption de l'utilisation des contraceptifs oraux jusqu'à ce que les marqueurs de la fonction hépatique reviennent à la normale. Après une hépatite, la réintroduction du contraceptif oral doit se faire au minimum trois mois après que les tests de la fonction hépatique soient de retour à la normale. La récidive d'un prurit lié à une cholestase, survenu lors d'une grossesse antérieure ou de l'utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, nécessite l'arrêt des estroprogestatifs.

Bien que les contraceptifs oraux puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, il n'y a aucune preuve d'un besoin de modifier les schémas thérapeutiques chez les diabétiques utilisant un contraceptif oral. Toutefois, les femmes diabétiques doivent être étroitement surveillées lorsqu'elles prennent un contraceptif oral.

Des cas d'aggravations de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifs oraux.

Des cas d'aggravations de dépression endogène et d'épilepsie ont également été observés sous contraceptifs oraux.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Toutes ces informations doivent être prises en compte lors de la prescription de ce contraceptif oral.

Toutes ces informations doivent également être prises en compte lors du choix de la méthode contraceptive.

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par CILEST, comprimé, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à CILEST, comprimé comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

En cas d'association avec la lamotrigine, une surveillance clinique et une adaptation de la posologie de la lamotrigine pourront être nécessaires lors de la mise en route d'une contraception orale et après son arrêt (voir rubrique 4.5).

Tests biologiques: Certains paramètres biologiques sont susceptibles d'être affectés par les contraceptifs hormonaux:

· les paramètres biochimiques hépatiques, de la thyroïde, des fonctions surrénaliennes et rénales,

· des augmentations des taux de protéines comme par exemple les protéines de liaison des corticoïdes ou le taux de lipides/lipoprotéines,

Les changements restent généralement dans la fourchette normale de laboratoire.

L'efficacité du contraceptif oral peut être réduite en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), en cas de vomissements (voir rubrique 4.2) ou d'utilisation concomitante d'autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Les médicaments à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisés lors du traitement par CILEST à cause du risque de diminution des concentrations plasmatiques et des effets cliniques réduits de CILEST (voir rubrique 4.5).

Avec tous les contraceptifs oraux, des saignements irréguliers (des métrorragies et des spottings) peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée et des cycles précédemment réguliers, des causes non hormonales doivent être considérées et des mesures adéquates de diagnostic s'imposent pour exclure une éventuelle grossesse ou une cause organique ou cancéreuse. Ces mesures peuvent inclure un curetage.

Chez certaines femmes, l'hémorragie de privation peut ne pas survenir entre deux plaquettes. Si le CHC a été pris conformément aux instructions décrites à la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Toutefois, si le CHC n'a pas été pris conformément aux instructions avant la première hémorragie de privation ou en cas d'absence de deux hémorragies de privation, une grossesse doit être exclue avant de continuer l'utilisation des CHC.

Les interactions entre les contraceptifs estro-progestatifs et d'autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peut provoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et des irrégularités mentruelles et éventuellement réduire l'efficacité du contraceptif estro-progestatif.

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine), rifabutine, rifampicine, efavirenz, névirapine.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant des précautions d’emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la période d’ajustement posologique de la lamotrigine.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de son potentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthode contraceptive.

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal due à l’augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrations en estrogène.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pour conséquence un risque d’inefficacité.

Pour des doses de pérampanel ≥ 12 mg/j : risque de diminution de l’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors de la mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Les études épidémiologiques n'indiquent aucun risque accru de malformation congénitale chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des contraceptifs hormonaux avant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif des estrogènes seuls ou en association, en début de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs très androgénomimétiques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents comme celui présenté dans cette spécialité, nettement moins voire pas du tout androgénomimétiques.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de CILEST, comprimé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs et/ou de leurs métabolites dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

CILEST n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de CILEST, comprimé, au cours des essais cliniques et/ou lors du suivi après la commercialisation, sont regroupés dans le tableau ci-après.

Les fréquences attribuées aux effets indésirables ont été établies sur la base d’une évaluation des incidences observées notamment dans 5 essais cliniques portant sur 1 891 femmes et 24 267 cycles. La fréquence des effets indésirables rapportés uniquement après commercialisation est inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000); et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

classes de systèmes d’organes	Effets indésirables
	Catégorie de fréquence
	Très fréquent (³1/10)	Fréquent (³1/100, <1/10)	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Rare (³1/10 000, <1/1 000)	Fréquence indéterminée
Infections et infestations		Infections vaginales (incluant candidose vaginale)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)				Mastopathie bénigne, Cancer du col utérin	Cancer du sein, Tumeurs hépatiques bénignes (adénome hépatique, hyperplasie nodulaire focale)
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité (les réactions d’hypersensibilité les plus fréquemment rapportées sont rash, gonflement et prurit).
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Rétention liquidienne, Œdème, Modifications du poids (poids augmenté ou diminué)	Troubles de l’appétit (appétit augmenté ou diminué)		Dyslipidémie (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie)
Affections psychiatriques		Dépression, Nervosité, Troubles de l'humeur	Modifications de la libido
Affections du système nerveux	Céphalées	Migraines		Exacerbation d’une comitialité.	^.
Affections oculaires			Modification de la vision, comprenant une vision floue et une réduction de l’acuité visuelle Xérophtalmie	Intolérance aux lentilles de contact
Affections de l'oreille et du labyrinthe				Vertiges
Affections vasculaires			Hypertension artérielle, Légère hausse de la pression artérielle.	Thrombo-embolie veineuse et thrombo-embolie artérielle.
Affections gastro-intestinales		Douleur abdominale, Distension abdominale,	Colite, Vomissements, Nausées.
Affections hépatobiliaires				Hépatites
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné	Alopécie, Urticaire, Chloasma, Hirsutisme, Hypertrichose, Eruption érythémateuse		Angioedème, Erythème noueux.
Affections des organes de reproduction et du sein		Troubles du cycle menstruel, Saignements intermenstruels (métroragie, spottings), Aménorrhée, Leucorrhée, Tension mammaire	Galactorrhée, Augmentation du volume mammaire, Douleur mammaire

Les effets indésirables graves suivants qui ont été rapportés chez des femmes utilisant des CHC sont commentés à la rubrique 4.4 :

· apparition ou aggravation d’affection dont l’association avec les CHC n’est pas certaine : maladie de Chrohn, colite hémorragique, épilepsie, migraine, dépression, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictère cholestatique, hypoacousie par otosclérose,

· perturbations chroniques ou sévères de la fonction hépatique pouvant nécessiter l’arrêt d’un CHC jusqu’à normalisation des tests de la fonction hépatique,

· survenue ou aggravation des symptômes d’angioedème par les estrogènes chez les femmes présentant un angioedème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de CHC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l’utilisation de CHC reste inconnue.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté suite à l'ingestion accidentelle de larges doses de contraceptifs oraux. Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs (nausées, vomissements...) et des troubles du cycle chez la jeune femme. Il n'existe pas d'antidote et le traitement à administrer sera symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique: CONTRACEPTIF ESTROPROGESTATIF EN ASSOCIATION FIXE, Code ATC: G03AA11.

Le norgestimate est un progestatif de 3^ème génération appartenant à la classe thérapeutique des gonanes.

L'indice de Pearl de cet estroprogestatif (nombre de grossesses pour 100 années femmes) est de 0,43 % (22 237 cycles) en moyenne, compris entre 0 et 0,73 % en fonction des études.

Cette association œstroprogestative augmente les triglycérides et le taux de HDL cholestérol.

CILEST agit par inhibition des gonadotrophines grâce aux actions œstrogéniques et progestatives de l'éthinylestradiol et du norgestimate. Le principal mécanisme d'action est l'inhibition de l'ovulation, mais les modifications au niveau de la glaire cervicale, de la motilité des trompes de Fallope et de l'endomètre peuvent également contribuer à l'efficacité du produit.

Elle augmente le taux de SHBG (Sex Hormon Binding Globulin) et diminue celui de la testostérone libre à l'instar d'associations œstroprogestatives comparables.

Le norgestimate est actif par lui-même et par ses métabolites: le 17-déacétyl-norgestimate et le norgestrel. Il est rapidement absorbé et intensivement métabolisé. Le pic plasmatique du norgestimate est atteint en 1 heure, celui du 17-déacétyl-norgestimate en 2 heures. La demi-vie du 17-déacétyl-norgestimate est de 16-17 heures.

L'éthinylestradiol est rapidement absorbé. Le pic plasmatique est atteint en 1 à 2 heures. La demi-vie de l'éthinylestradiol est comprise entre 6 et 20 heures. L'éthinylestradiol est excrété dans les urines et les fèces sous forme inchangée et sous forme de métabolites.

Les études conventionnelles de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicologie de la reproduction ont été menées sur le norgestimate seul ou en association avec l'éthinylestradiol.

Dans les études à doses répétées conduites chez le rat, le chien et le singe avec l'association norgestimate/éthinylestradiol, on a observé une réduction des cycles estraux et des menstruations, une diminution du poids des ovaires et des utérus, une augmentation des poids des foies et pituitaires, une diminution des taux de cholestérol sanguins et des paramètres érythrocytaires. La plupart des effets primaires liés au traitement ont été jugés comme étant dus à une action pharmacologique exagérée de l'association norgestimate / éthinylestradiol, ou au phénomène de vieillissement naturel. Au cours des études à long terme, on a observé chez le rat une augmentation des incidences des néoplasmes mammaires et d'opacités lenticulaires et chez le chien des léiomyomes et des opacités lenticulaires non liées à la dose mais d'apparition plus précoce. Ces effets ne sont pas considérés comme pertinents pour l'homme en pratique clinique.

Au cours des études de toxicologie de la reproduction, des effets doses dépendants ont été relevés sur la fertilité, les paramètres fœtaux et maternels et l'allaitement. Ces effets sont des réponses attendues en raison de l'action pharmacologique de cette classe de médicaments contraceptifs.

Une embryolétalité et des anomalies du squelette ont été observées chez le rat sans augmentation des anomalies extragénitales. L'association norgestimate / éthinylestradiol n'est pas considérée tératogène.

Le norgestimate seul ou en association avec l'éthinylestradiol, et son métabolite primaire, le 17-déacétylnorgestimate, n'ont montré aucun potentiel mutagène.

Lactose anhydre, stéarate de magnésium, laque aluminique d'indigotine, amidon de maïs prégélatinisé.

21 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

21 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

· 330 471-7: 21 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 330 472-3: 21 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.