RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADALATE 20 mg L.P., comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Nifédipine .......................................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé enrobé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

1 comprimé deux fois par jour à avaler sans croquer, avec un peu de liquide.

Il est recommandé d’instaurer le traitement avec prudence chez les patients susceptibles de présenter une réaction excessive à la nifédipine.

En cas d’arrêt du traitement, les doses doivent être réduites de façon progressive.

L’intervalle recommandé entre 2 prises d’ADALATE LP 20 mg est d’environ 12 heures et doit être au minimum de 4 heures.

Populations particulières

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ADALATE LP 20 mg, comprimé n’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sur l’utilisation de la nifédipine dans l’hypertension artérielle sont décrites en rubrique 5.1.

Patient âgé

La biodisponibilité de la nifédipine étant augmentée chez les personnes âgées, ADALATE LP 20 mg, comprimé doit être administré avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Du fait de son métabolisme hépatique, la nifédipine doit être administrée sous surveillance chez les insuffisants hépatiques. Par ailleurs, il n’existe pas de données cliniques chez les insuffisants hépatiques sévères.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques chez l’insuffisant rénal. ADALATE LP 20 mg, doit être administré avec prudence chez ces patients.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité connue à la nifédipine, ou à l’un des excipients,

· infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois,

· angor instable (voir rubrique 4.4),

· choc cardio-vasculaire (voir rubrique 4.4),

· en association avec le diltiazem (voir rubrique 4.5)

Ce médicament est généralement déconseillé pendant la grossesse ou l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

La prise de ce médicament avec la ciclosporine, ou le dantrolène administré par perfusion est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

· La prudence est recommandée chez les patients dans des conditions hémodynamiques précaires (hypovolémie, hypotension sévère avec pression systolique inférieure à 90 mmHg, collapsus, dysfonctionnement systolique sévère du ventricule gauche, insuffisance cardiaque cliniquement significative, sténose aortique sévère).

· La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, par référence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas de dysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

· En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer des lubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

· Pour une utilisation chez les populations particulières voir rubrique 4.2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.

Associations déconseillées

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques). Mécanisme invoqué : déplacement de la fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l’apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent à type d’hypotension, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Cimétidine (³ 800 mg/j)

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique accrue; adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Antifongiques azolés (i.e. Itraconazole, Kétoconazole)

Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'antifongique azolé et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de la nifédipine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Alpha-bloquants adrénergiques y compris à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine, trimazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'hypotension par addition d'effets indésirables.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Bêtabloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée. La présence d’un traitement bêtabloquant peut minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive et démasquer un effet inotrope négatif pouvant s’ajouter à celui du bêta-bloquant.

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par ß-bloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante de nifédipine impose une surveillance étroite du patient, en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement de substitution) et minéralocorticoïdes.

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un risque tératogène et fœtotoxique de la nifédipine.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour.

Toutefois, le suivi de grossesses exposées à la nifédipine est insuffisant à ce jour pour pouvoir exclure tout risque.

En conséquence, l'utilisation de la nifédipine est déconseillée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive. Toutefois, la découverte d'une grossesse sous nifédipine n'en justifie pas l'interruption.

En cas d'exposition au premier trimestre de la grossesse, une surveillance prénatale orientée sur le cœur et le squelette peut être envisagée.

Allaitement

La nifédipine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter, si cela est possible, l'administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des réactions au médicament, variables d'un individu à l'autre, peuvent altérer la capacité de conduire des véhicules ou l'utilisation des machines. Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsi qu'en association à l'alcool.

4.8. Effets indésirables

Les risques d’hypotension et/ou de décompensation d’une insuffisance cardiaque devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les effets indésirables décrits dans les études contrôlées contre placebo évaluant l’effet de la nifédipine sont présentés ci-dessous par catégorie de fréquence CIOMS III (base de données d'études cliniques : nifédipine n = 2 661; placebo n = 1 486 ; état en date du 22 février 2006 et étude ACTION : nifédipine n = 3 825 ; placebo n = 3 840).

Les effets indésirables considérés comme « fréquents » ont été observés avec une incidence inférieure à 3 %, à l’exception des œdèmes (9,9 %) et des céphalées (3,9 %).

La fréquence des effets indésirables rapportés avec les produits contenant de la nifédipine est résumée dans le tableau ci-dessous. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sécurité.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

· Peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1000

Les effets indésirables identifiés uniquement au cours de la surveillance post-commercialisation et pour lesquels la fréquence ne peut être exprimée sont classées sous la rubrique « fréquence inconnue ».

1 = pouvant mettre en jeu le pronostic vital

Chez des patients dialysés atteints d’hypertension maligne et d’hypovolémie, la vasodilatation peut entraîner une chute tensionnelle notable.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Les symptômes suivants sont observés en cas de surdosage :

Une augmentation de la fréquence cardiaque, une hypotension, des troubles du rythme cardiaque à type de bradycardie/tachycardie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de la substance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

Après une ingestion orale du produit, un lavage gastrique minutieux est préconisé avec irrigation de l'intestin grêle si nécessaire et surveillance en unité de soins intensifs.

En particulier dans des cas d'intoxication avec les formes à libération prolongée, l'élimination doit être la plus complète possible, y compris au niveau de l'intestin grêle, afin d'éviter l'absorption prolongée de la substance active.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique par l’administration de ß‑sympathomimétiques; la mise en place temporaire d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythme menace le pronostic vital.

En cas de surdosage massif : une perfusion de gluconate de calcium semble être indiquée (10-20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10 % en administration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d’accroître la calcémie jusqu’à la limite supérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calcium s'avèrent inadéquats, le traitement sera poursuivi par l'addition de sympatho-mimétiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou la noradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effets obtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de tout mode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surcharge hydrique

Dans tous les cas informer de la prise concomitante de bêta-bloquants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETS VASCULAIRES - Code ATC : C08CA05

La nifédipine inhibe à de très faibles concentrations la pénétration et la diffusion des ions calcium dans les cellules du muscle lisse.

Le calcium joue un rôle sur l'activation du couplage excitation-contraction. En inhibant le tonus artériel par ce mécanisme, la nifédipine entraîne une vasodilatation, en abaissant les résistances artériolaires et le niveau de pression artérielle.

Cette vasodilatation s'accompagne :

· d'une augmentation du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des flux sanguins périphériques et des débits locorégionaux (rénal, cérébral),

· d'une augmentation de la compliance artérielle (distensibilité).

En administration chronique :

· il n'a pas été observé de variation nette du système Renine-Angiotensine-Aldostérone, ni de prise de poids sous traitement prolongé; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétention hydrosodée,

· l'accélération de la fréquence cardiaque n'est pas observée.

En administration aiguë la réduction de pression artérielle est liée au niveau du taux plasmatique de nifédipine.

Population pédiatrique :

Les données de comparaison entre la nifédipine et les autres agents antihypertenseurs dans l’hypertension aiguë et l’hypertension à long terme sont limitées et concernent différentes formulations et différents dosages.

Les effets antihypertenseurs de la nifédipine ont été démontrés mais les recommandations posologiques, la tolérance et les effets cardiovasculaires à long terme n’ont pas été établis. Il n’existe pas de formes pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Dans sa forme LP la nifédipine se trouve sous forme micro-cristalline à vitesse de dissolution lente. Sa résorption est donc plus lente que celle de la forme à libération immédiate.

Après administration orale, la nifédipine est presque entièrement absorbée (95%).

La concentration plasmatique est maximale 2 à 4 heures après l'administration.

Un "écrêtement" du pic de la concentration et un ralentissement de l'élimination par rapport à une forme à libération immédiate sont la conséquence de la réduction de vitesse de résorption. La demi-vie apparente d'élimination de la forme LP varie de 6 à 11 h.

La biodisponibilité absolue de la nifédipine administrée par voie orale est d'environ 50% en raison d'un effet de premier passage hépatique. La prise simultanée de nourriture conduit à ralentir mais non à diminuer l'absorption.

La fixation protéique est de 90 à 95%.

Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée au niveau du foie en plusieurs métabolites inactifs.

80 à 90% de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90% de cette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures; 15% environ sont éliminés par les fèces.

Il n'y a donc pas d'accumulation de la molécule dans l'organisme après prise répétée de la forme LP.

La nifédipine n'est pas dialysable.

5.3. Données de sécurité préclinique

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étude conventionnelle chez le rat.

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats recevant une dose 30 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

L’administration de nifédipine a été associée à divers effets toxiques sur l’embryon, le placenta et le foetus. Chez le rat, la souris et le lapin, il était notamment rapporté des effets tératogènes (anomalies digitales, fentes palatines, fentes sternales et des malformations costales), foetotoxiques (hypotrophie foetale), et embryo-fœtolétaux. Chez le singe, une hypotrophie placentaire avec villosités chorioniques sous-développées était également observée. Chez le rat, on notait de plus une prolongation de la gestation et une diminution de la survie des nouveau-nés (non évalué dans les autres espèces). Les effets tératogènes, embryotoxiques ou fœtotoxiques survenaient à des doses induisant également des effets toxiques chez les génitrices. Les doses associées à de tels effets exprimées en mg/kg ou en mg/m2 sont soit supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme, soit inférieures mais dans le même ordre de grandeur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, cellulose microcristalline, lactose, polysorbate 80, stéarate de magnésium.

Enrobage: hydroxypropylméthylcellulose, polyoxyéthylène glycol 4000, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 100 ou 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 avenue de la recherche

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 327 401-1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).

· 327 402-8: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).

· 557 492-9: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).

· 372 387-4: 180 comprimés sous plaquettes thermoformées (PP/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.