RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/10/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORAP 4 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pimozide ........................................................................................................................................ 4,00 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l'adulte

Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans

Chorées, maladie des tics de Gilles de la Tourette.

Chez l'enfant de plus de 6 ans

Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies) notamment dans le cadre des syndromes autistiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 ans.

La posologie minimum efficace sera toujours recherchée. Si l'état clinique du patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, 2 à 4 mg/jour, puis augmenté progressivement par paliers hebdomadaires de 2 à 4 mg.

L'administration se fera de préférence en une seule prise quotidienne, le soir au coucher.

Posologie du pimozide

· Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques) Réservé à l'adulte: 6 à 10 mg/jour.
Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 16 mg par jour maximum.

· Chorées, maladie des tics de Gilles de la Tourette
Chez l'adulte: 6 à 10 mg/jour.
Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 16 mg par jour maximum. Chez l'enfant de plus de 6 ans: 0,02 à 0,2 mg/kg/jour.

· Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies) notamment dans le cadre des syndromes autistiques:
Chez l'enfant de plus de 6 ans: 0,02 à 0,2 mg/kg/jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:

· hypersensibilité connue au pimozide ou à l'un des composants du produit,

· état comateux, dépression du système nerveux central due à l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs du S.N.C.,

· maladie de Parkinson,

· manifestations cardiaques cliniquement significatives (Infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque décompensée, arythmie traitée par antiarrythmique de la classe Ia et III)

· syndrome congénital d'allongement de l'intervalle QT ou antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT, patients ayant des antécédents d'arythmie cardiaque ou de torsades de pointe. Un ECG est donc recommandé avant initiation du traitement pour exclure ces pathologies,

· syndrome acquis d'allongement de l'intervalle QT, tel que lors d'une association avec des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5), lors d'une hypokaliémie ou d'une hypomagnésémie connue, lors d'une bradycardie cliniquement significative,

· bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré.

· en association avec:

o dopaminergiques non antiparkinsoniens (sauf lévodopa),

o les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole (voie générale et gel buccal), voriconazole),

o les inhibteurs de protéases, efavirenz,

o citalopram, escitalopram, certains macrolides, stiripentol, sultopride, triclabendazole, diltiazem, sertraline, paroxétine, cisapride, anti-arythmiques de classe Ia)

(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Syndrome malin

Comme pour d'autres antipsychotiques, ORAP a été associé à la survenue du syndrome malin des neuroleptiques, réponse idiosyncrasique caractérisée par une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilité végétative, une altération de la conscience. L'hyperthermie est souvent un signe précoce de ce syndrome. Le traitement antipsychotique doit être immédiatement arrêté et un traitement symptomatique approprié et une surveillance régulière doivent être mis en place.

Suivi cardiaque

Allongement de l'intervalle QT: les neuroleptiques de la classe des diphénylbutylpipéridines prolongent de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment à type de torsades de pointe, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Un ECG doit être réalisé avant initiation du traitement par pimozide et périodiquement au cours du traitement.

Lorsque des modifications de la repolarisation (prolongation de l'intervalle QT, modifications de l'onde T ou apparition de l'onde U) apparaissent ou lorsqu'une arythmie se développe, la nécessité du traitement par le pimozide devra être ré-évaluée chez ces patients.

Un suivi régulier devra être mis en place et la dose de pimozide devra être réduite ou le traitement par le pimozide arrêté. Si l'allongement de l'intervalle QT ou QTc dépasse 500 msec, le pimozide devra être arrêté.

Comme pour d'autres neuroleptiques, la prudence est recommandée chez les patients présentant des maladies cardiovasculaires, des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT ou recevant des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.

Une surveillance régulière de la kaliémie et de la magnésémie est recommandée en cours de traitement.

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Maladie de parkinson

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de maladie de Parkinson.

Dyskinésie tardive

Comme avec tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut survenir chez certains patients au cours de traitements à long terme ou après arrêt du traitement. Ce syndrome est principalement caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de la mâchoire. Ces manifestations peuvent être permanentes chez certains patients. Le syndrome peut être masqué lorsque le traitement est réintroduit, lorsque le dosage est augmenté ou lors du passage à un autre antipsychotique. Le traitement doit être arrêté dès que possible.

Utilisation chez l'enfant

Chez l'enfant, du fait du retentissement cognitif, un examen clinique annuel évaluant les capacités d'apprentissage est recommandé. La posologie sera régulièrement adaptée en fonction de l'état clinique de l'enfant.

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l'enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse-route.

Alcool

L'absorption d'alcool est fortement déconseillée pendant la durée du traitement.

Hyperglycémie

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue ou l'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités par des antipsychotiques (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par ORAP, doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations en vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.

Thromboembolies veineuses

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par ORAP, et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

Précautions d'emploi

Schizophrénie

Dans la schizophrénie, la réponse au traitement par les neuroleptiques peut être retardée.

Après arrêt brusque de fortes doses de neuroleptiques, il a été très rarement rapporté des symptômes aigus de sevrage incluant nausées, vomissements, signes transitoires de dyskinésie et insomnie. Un arrêt progressif du traitement est donc recommandé.

Après arrêt du traitement, même progressif, une rechute peut être observée. La réapparition des symptômes peut ne devenir évidente que quelques semaines à quelques mois après cet arrêt.

Effets extrapyramidaux

Comme tous les neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuvent survenir (voir rubrique 4.8.). Les antiparkinsoniens de type cholinergique peuvent être prescrits si nécessaire, mais ne doivent pas être administrés en routine à titre préventif.

Régulation thermique

Des troubles de la capacité corporelle à diminuer la température corporelle centrale ont été associés aux antipsychotiques. Une attention particulière est recommandée en cas de prescription chez des patients susceptibles d'être exposés à des situations qui peuvent contribuer à une élévation de la température corporelle centrale, par exemple exercice physique intense, exposition à des températures très élevées, traitement par des médicaments ayant une activité cholinergique ou patients sujets à déshydratation.

Effets endocriniens

Les effets hormonaux des neuroleptiques antipsychotiques incluent une hyperprolactinémie qui peut entraîner une galactorrhée, une gynécomastie, une oligoménorrhée ou une aménorrhée et des troubles de l'érection.

Populations à risque

Sujet âgé

En raison d'une plus grande sensibilité à la sédation, à l'hypotension orthostatique et aux effets extra-pyramidaux le pimozide doit être utilisé avec prudence.

Affections cardiovasculaires graves (voir «Mises en garde» et rubrique 4.8).

Epilepsie, convulsions

Comme d'autres antipsychotiques, le pimozide peut abaisser le seuil épileptogène notamment chez les patients épileptiques et les sujets présentant d'autres facteurs prédisposant aux convulsions (désintoxication alcoolique, atteinte cérébrale). Des états de Grand Mal ont également été rapportés chez des patients traités par ORAP.

La surveillance (clinique et éventuellement électrique) doit être renforcée chez les épileptiques.

Insuffisants hépatiques et/ou rénaux

En raison d'un risque d'accumulation, le pimozide doit être utilisé avec prudence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru (risque accru de convulsions). Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées

+ Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.

+ Inhibiteurs du CYP3A4

La voie métabolique principale du pimozide implique le CYP3A4. Les données in vitro suggèrent que l'administration concomitante de médicaments qui inhibent le CYP3A4 de façon importante peut entraîner l'augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide. Des concentrations plasmatiques élevées de pimozide peuvent conduire à un risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Les inhibiteurs du CYP3A4 incluent:

· Antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole (voie générale et gel buccal), voriconazole).

· Aprepitant.

· Certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine)

· Inhibiteurs de protéases tels que amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir.

· Diltiazem.

+ Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine tels que citalopram, escitalopram, paroxétine, sertraline

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Autres substances: stiripentol, sultopride, efavirenz, triclabendazole, cisapride, anti-arythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicule et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribedil, pramipexole, ropinirole, selegiline)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptique, diminuer progressivement la posologie du dopaminergique jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal du dopaminergique expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique. Chez le parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun de ces deux médicaments.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe (sauf sultopride): antiarythmiques de classe III: amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol; neuroleptiques phénothiaziniques: chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine; neuroleptiques benzamides: amisulpride, sulpiride, tiapride; neuroleptiques butyrophénones: dropéridol, halopéridol; autres: bépridil, diphémanil, érythromycine IV, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, spiramycine IV, vincamicine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (halofantrine, luméfantrine, pentamidine):

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Quinupristine, dalfopristine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Bradycardisants: antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains anti-arythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, la pilocarpine, anticholinestérasiques

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Médicaments entraînant des modifications électrolytiques, en particulier, hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco-minéralo corticoïdes, tétracosactide).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (carvédilol, bisoprolol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Surveillance clinique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs (tous)

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol)

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les études animales ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3).

Au cours du premier trimestre de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour conclure.

Chez le nouveau-né, si le traitement est poursuivi en fin de grossesse, le pimozide, par analogie aux butyrophénones, peut être, en théorie, responsable de syndromes extrapyramidaux (hypertonie, mouvements anormaux …) et de sédation.

Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliser le pimozide au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme.

S'il s'avère indispensable de prescrire un traitement par pimozide au cours de la grossesse, tenir compte, pour la surveillance du nouveau-né des effets mentionnés ci-dessus.

Allaitement

Il existe un passage des neuroleptiques butyrophénones dans le lait maternel; par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs et les utilisateurs de machines, sur les risques de diminution de la vigilance, somnolence, sensations de vertige, liés à ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont présentées suivant la convention suivante:

Des cas de thrombo-embolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques (fréquence inconnue).

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes correspondent à une exacerbation des effets pharmacologiques du produit.

Les symptômes les plus fréquents sont des réactions extrapyramidales.

Le risque de troubles du rythme ventriculaire pouvant être associé à un allongement de l'espace QT et à une arythmie ventriculaire incluant une torsade de pointes doit être pris en compte. Les troubles du rythme ventriculaire peuvent, lorsqu'ils sont sévères, s'accompagner d'une hypotension et d'un collapsus circulatoire.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Bien que le traitement soit essentiellement symptomatique, il est recommandé de pratiquer un lavage gastrique ou d'induire les vomissements (sauf chez les patients inconscients ou présentant des convulsions), puis d'administrer du charbon activé.

Un suivi ECG en continu doit être réalisé du fait du risque d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire avec torsades de pointe et les fonctions vitales doivent être monitorées.

Du fait de la longue demi-vie du pimozide, la surveillance clinique devra être maintenue pendant plusieurs jours (≥ 4 jours).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIPSYCHOTIQUE, Code ATC: N05AG02.

(Système nerveux central).

Le pimozide est un neuroleptique caractérisé par:

· son action sur les symptômes psychotiques productifs (délire et hallucinations),

· son activité sur les éléments déficitaires (retrait autistique, inhibition),

· la discrétion des effets secondaires neurologiques et hypnosédatifs,

· une action prolongée sur 24 heures permettant une prise quotidienne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le pimozide est une molécule fortement basique et très lipophile.

Chez le chien, les concentrations cérébrales les plus élevées sont observées au niveau des aires des terminaisons nerveuses dopaminergiques telles que le noyau caudé ou l'hypophyse.

Chez l'homme, il a été montré que:

· le pic plasmatique du pimozide est atteint 8 heures après l'administration orale;

· la demi-vie d'élimination du pimozide est d'environ 53 heures, identique chez le malade (55 heures);

· la voie prépondérante du métabolisme du pimozide procède par une N-déalkylation oxydative; les métabolites formés sont éliminés essentiellement par voie urinaire, la molécule inchangée composant moins de 1 % de l'excrétion urinaire et 95 % de l'excrétion fécale;

· les propriétés pharmacologiques du pimozide sont dues à la molécule inchangée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées par voie orale allant jusqu'à 12 mois chez le chien et 18 mois chez le rat ont révélé un effet sur la glande mammaire. La dose sans effet est 0,04 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat. Les autres effets centraux observés semblent être liés à l'activité pharmacologique du pimozide.

Le pimozide n'est pas mutagène. Les études de cancérogenèse ne révèlent pas de tumeurs induites par le traitement chez le rat ou la souris mâle. Par contre, on note une augmentation de l'incidence des adénomes hypophysaires et des adénocarcinomes au niveau de la glande mammaire chez la souris femelle. Les modifications histopathologiques au niveau de la glande mammaire et de l'hypophyse sont probablement dues à la prolactine et ont été observées chez des rongeurs après hyperprolactinémie consécutive à des traitements par neuroleptiques, la signification pour l'homme est incertaine.

Des études de reproduction par voie orale et sous-cutanée chez le rat et le lapin, ont montré une embryotoxicité à des doses similaires à celles de l'exposition maximale humaine. Un retard de croissance fœtal et une toxicité fœtale ont été observés à des doses 6 fois supérieures à celles de l'exposition maximale humaine exprimée en mg/kg. Aucun effet tératogène n'a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, povidone K30, talc, huile végétale hydrogénée, oxyde de fer jaune (E172), laque aluminique d'indigotine (E132).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyvinyl-Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUMEDICA SA

AVENUE WINSTON CHURCHILL 67

1180 BRUXELLES

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 313 072-0: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyvinyl-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.