RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 22/10/2014
LATIMPOS 50 microgrammes/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution contient : 50 microgrammes de latanoprost et 6,8 mg de maléate de timolol, équivalent à 5,0 mg de timolol.
2,5 ml de collyre en solution (contenu d’un flacon compte-gouttes) contiennent : 125 microgrammes de latanoprost et 17 mg de maléate de timolol, équivalent à 12,5 mg de timolol.
Excipient à effet notoire: 1 ml de solution contient 0,2 mg de chlorure de benzalkonium.
2,5 ml de solution (contenu d’un flacon compte-gouttes) contiennent 0,5 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
La solution est un liquide transparent et incolore, exempte de particules visibles.
pH compris entre 5.7 et 6.3.
Osmolalité comprise entre 260 à 320 mOsmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie recommandée chez les adultes (y compris le sujet âgé)
La posologie recommandée est d’une goutte dans l’œil (les yeux) atteint(s) une fois par jour.
En cas d’oubli d’une instillation, le traitement doit être poursuivi normalement par l’instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l’œil (les yeux) atteint(s).
L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes après l’instillation permet de réduire l’absorption systémique. Il en résulte une réduction des effets indésirables systémiques et une augmentation de l’activité locale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de LATIMPOS n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.
Mode d'administration
Éviter tout contact avec des lentilles de contact souples.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation du collyre et peuvent être remises en place au bout de 15 minutes (voir rubrique 4.4).
En cas d’utilisation de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, les instillations doivent être espacées d’au moins 5 minutes.
Instructions d’usage :
Les patients doivent se laver les mains avant utilisation et éviter que l’embout du flacon entre en contact avec l’œil ou les structures voisines.
Les patients doivent également être informés que les collyres, s’ils sont mal manipulés, peuvent être contaminés par des bactéries courantes connues pour provoquer des infections oculaires. Des collyres contaminés peuvent entraîner de graves dommages oculaires et une éventuelle perte de la vue.
1. Avant la première ouverture du flacon compte-gouttes, vérifier que le capuchon est intact.
2. Ouvrir le flacon compte-gouttes en dévissant le capuchon vers la gauche.
3. Incliner la tête et tirer délicatement sur la paupière inférieure pour former une poche entre l’œil et la paupière.
4. Tenir le flacon compte-gouttes à l’envers et appuyer doucement au centre du flacon compte-gouttes avec le pouce et l’index jusqu’à ce qu’une goutte tombe dans la poche. L’ŒIL OU LA PAUPIÈRE NE DOIT PAS ENTRER EN CONTACT AVEC LE FLACON COMPTE GOUTTES.
5. Répéter les étapes 3 et 4 dans l’autre œil si le médecin l’a prescrit.
6. Revisser le capuchon sur le flacon compte-gouttes. Ne pas trop visser.
LATIMPOS est contre-indiqué chez les patients présentant :
· Des pathologies associées à une hyper-réactivité bronchique, notamment asthme bronchique ou antécédent d’asthme bronchique et bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
· Une bradycardie sinusale, une maladie du sinus coronarien, un bloc sino-auriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pace-maker, une insuffisance cardiaque confirmée, un choc cardiogénique.
· Une hypersensibilité aux principes actifs latanoprost et timolol ou à l’un des excipients cités à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, le timolol a un passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bloquants bêta-adrénergiques administrés par voie systémique, peuvent se produire. L’incidence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration systémique. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Affections cardiaques
Chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (p. ex. maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d’hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement par d’autres principes actifs doit être envisagé. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Affections vasculaires
Les patients souffrant de troubles sévères de la circulation périphérique (c.-à-d. formes sévères de la pathologie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Affections respiratoires
Chez des patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu’au décès par bronchospasme ont été rapportées après l’administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
LATIMPOS doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère/modérée et seulement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel.
Hypoglycémie/diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d’hyperthyroïdie.
Maladies cornéennes
Les β-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Autres agents bêta-bloquants
L’effet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d’administration de timolol à des patients recevant déjà un bêtabloquant systémique. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Réactions anaphylactiques
Les patients traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique sévère à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d’adrénaline habituellement utilisées dans le traitement des réactions anaphylactiques.
Décollement choroïdien
Des cas de décollement choroïdien ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de l’administration de traitements diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse (p. ex. timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Traitement concomitant
Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites (voir rubrique 4.5).
Effets oculaires
Le latanoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Cette pigmentation a également été observée (avec contrôle photographique) chez 16 à 20 % des patients traités pendant un an par latanoprost/timolol ; en particulier chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs : vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris. Généralement, dans les yeux concernés, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, l’iris pouvant devenir partiellement ou totalement, plus brun. Les études cliniques montrent qu’après deux ans de traitement, ces modifications de couleur n’ont été que rarement observées chez des patients ayant des yeux de couleur uniforme, bleus, gris, verts ou marron. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n’a été associé à aucun symptôme, ni modification pathologique.
Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée, mais la modification de couleur peut être définitive.
Ni les naevi ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement.
Aucune accumulation de pigments dans le trabeculum ou en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée. Cependant, les patients devront être examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique, le traitement pourra être interrompu en cas d’augmentation de la pigmentation irienne.
Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peut entraîner une hétérochromie définitive.
Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant sur l’efficacité du latanoprost dans le glaucome inflammatoire, néovasculaire dans le glaucome chronique à angle fermé ou congénitaux, dans le glaucome à angle ouvert du pseudophaque et dans le glaucome pigmentaire. Le latanoprost a peu ou pas d’effet sur la pupille. Cependant, il n’y a pas actuellement d’expérience documentée dans les crises de glaucome aigu par fermeture de l’angle. Par conséquent, en l’absence de données complémentaires, il est recommandé d’utiliser LATIMPOS avec prudence dans ces situations.
Le latanoprost doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique et son utilisation doit être évitée en cas de kératite à herpès simplex active et chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente spécifiquement associée aux analogues des prostaglandines.
Des cas d’œdème maculaire, notamment d’œdème maculaire cystoïde, ont été rapportés au cours du traitement par latanoprost. Il s’agissait principalement de patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire. De ce fait, LATIMPOS doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Test anti-dopage :
L’utilisation de LATIMPOS peut produire des résultats positifs aux contrôles anti-dopage.
Utilisation de lentilles de contact
LATIMPOS contient du chlorure de benzalkonium, couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques. Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut provoquer des kératopathies ponctuées superficielles et/ou des kératopathies ulcéreuses toxiques ainsi qu’une irritation oculaire. Une surveillance étroite est nécessaire lors de l'utilisation fréquente ou prolongée de LATIMPOS chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.
Eviter tout contact avec des lentilles de contact souples.
Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation de LATIMPOS et peuvent être remises en place 15 minutes après.
Le chlorure de benzalkonium peut teinter les lentilles de contact souples. (Voir rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été menée avec LATIMPOS.
Des élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont été rapportées suite à l'administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l'utilisation de deux ou plus de deux prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandine n'est pas recommandée.
L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique peuvent être potentialisés quand LATIMPOS est administré aux patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie orale, et l’utilisation de deux ou plus de deux agents bêta-bloquants locaux n’est pas recommandée.
Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l’adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été menée avec le timolol.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de l'administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, d'agents bloquants bêta-adrénergiques, d'antiarythmiques (notamment l'amiodarone), de glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie générale.
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l’arrêt brutal de la clonidine peut être majorée en cas d’administration de bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes de l’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Une potentialisation de l'effet bêta-bloquant systémique (par exemple: diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l'association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple: quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
Il n’y a pas de données relatives à l’utilisation du latanoprost chez la femme enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Timolol :
Il n'y a aucune donnée adéquate sur l'utilisation de timolol chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Pour réduire l'absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n’ont pas révélé d’effet malformatif mais démontrent un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et des symptômes d’un effet bêtabloquant (p. ex. bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants étaient administrés jusqu’à l’accouchement. Si LATIMPOS est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né devra être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
Par conséquent, LATIMPOS ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans le collyre, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Par conséquent, LATIMPOS ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Latanoprost :
Aucun effet n’a été établi sur la fertilité de rats et de rates.
Timolol :
Aucun effet n’a été établi sur la fertilité de rats et de rates.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Une instillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de la vue. Tant que ceux-ci ne sont pas résolus, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.
Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte au système oculaire. Les données de la phase d’extension des études pivotales sur le latanoprost/timolol indiquent que 16 à 20 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne, qui peut être définitive. Dans une étude en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33 % des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne (voir rubrique 4.4). Les autres effets indésirables oculaires sont généralement passagers et surviennent à l’administration de la dose. Pour le timolol, les effets indésirables les plus sévères sont de nature systémique incluant la bradycardie, l’arythmie, l’insuffisance cardiaque congestive, le bronchospasme et les réactions allergiques.
Comme d'autres médicaments ophtalmiques utilisés par voie locale, le timolol est absorbé dans la circulation générale. Cela peut entraîner des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants systémiques. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration ophtalmique est inférieure par rapport à une administration systémique. Les effets indésirables attendus incluent les effets observés avec la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables liés au latanoprost/timolol observés dans les études cliniques sont indiqués ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d’apparition, comme suit :
Très fréquent (³ 1/10)
Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : céphalée.
Affections oculaires :
Très fréquent : augmentation de la pigmentation de l'iris.
Fréquent : irritation oculaire (notamment picotements, sensation de brûlure et démangeaison), douleur oculaire.
Peu fréquent : hyperémie oculaire, conjonctivite, vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale, blépharite, atteinte cornéenne.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.
D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deux composants de LATIMPOS ont été rapportés dans le cadre d’études cliniques, de notifications spontanées ou issues de la littérature.
Pour le latanoprost :
Infections et infestations :
Kératite herpétique
Affections du système nerveux :
Étourdissement.
Affections oculaires :
Modification des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et du nombre), kératite ponctuée superficielle, œdème périorbitaire, iritis/uvéite, œdème maculaire (chez les patients aphaques ou pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou chez les patients ayant des facteurs de risque connus d'œdème maculaire), sécheresse oculaire, kératite, œdème cornéen et ulcération cornéenne, cils mal orientés engendrant parfois une irritation oculaire, kyste irien, photophobie, modifications périorbitaires et palpébrales suite au creusement du sillon de la paupière.
Affections cardiaques :
Aggravation de l’angine de poitrine chez des patients présentant une pathologie préexistante, palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Asthme, aggravation de l’asthme, dyspnée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Coloration plus foncée des paupières.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Douleur articulaire, douleur musculaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Douleur thoracique.
Pour le timolol :
Affections du système immunitaire :
Réactions allergiques systémiques, notamment angio-œdème, urticaire, rash localisé ou généralisé, prurit, réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Hypoglycémie
Affections psychiatriques :
Insomnie, dépression, cauchemars, perte de mémoire.
Affections du système nerveux :
Syncope, accident vasculaire cérébral, ischémie cérébrale, augmentation des signes et des symptômes de myasthénie grave, étourdissement, paresthésie, céphalée.
Affections oculaires :
Signes et symptômes d’irritation oculaire (p. ex. sensation de brûlure, picotement, démangeaison, larmoiement, rougeur), blépharite, kératite, troubles de la vision et décollement de la choroïde après chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi), baisse de la sensibilité cornéenne, sécheresse oculaire, érosion cornéenne, ptosis, diplopie.
Affections de l’oreille et du labyrinthe :
Acouphènes
Affections cardiaques :
Bradycardie, douleur thoracique, palpitations, œdème, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires :
Hypotension, phénomène de Raynaud, refroidissement des extrémités.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales :
Dysgueusie, nausée, dyspepsie, diarrhée, sécheresse buccale, douleur abdominale, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Alopécie, rash psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis, éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Myalgie.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Troubles sexuels, baisse de la libido.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Asthénie/fatigue.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage de LATIMPOS.
Les symptômes d'un surdosage de timolol par voie systémique sont: bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de tels symptômes apparaissaient, le traitement devrait être symptomatique. Des études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ou systémique n'a été rapporté.
En cas d'ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles :
Traitement :
Lavage gastrique si nécessaire. Traitement symptomatique. Le latanoprost est largement métabolisé lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez le volontaire sain n'a entraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5-10 microgrammes/kg a entraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Ces effets étaient légers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Bêta-bloquants ophtalmologiques – timolol, en association
Code ATC : S01ED51
Mécanisme d’action
LATIMPOS associe deux principes actifs : le latanoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) par différents mécanismes d’action. L’effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la PIO comparée à celle obtenue lors de l’administration de chaque composant seul.
Le latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2alpha, est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le principal mécanisme d’action est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité d’écoulement (diminution de la résistance à l’écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chez l’homme. Le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production de l’humeur aqueuse, sur la barrière hémato-aqueuse ou sur la circulation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par latanoprost chez des singes ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segment postérieur de l’œil de patients pseudophaques.
Le timolol est un agoniste des récepteurs adrénergiques bêta-1 et bêta-2 (non sélectif) n’ayant ni effet sympathomimétique, ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet stabilisant de membrane. Le timolol abaisse la PIO en diminuant la formation de l’humeur aqueuse dans l’épithélium ciliaire.
Le mécanisme d’action précis n’est pas clairement établi mais l’inhibition de l'augmentation de la synthèse d’AMP cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n’a pas été prouvé que le timolol affecte de façon significative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéines plasmatiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un traitement chronique.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques :
Dans les études de recherche de doses, latanoprost + timolol a entraîné une diminution significativement plus importante de la PIO moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administré une fois par jour en monothérapie. Dans deux études cliniques contrôlées, en double insu et d’une durée de six mois, l’effet de latanoprost + timolol sur la PIO a été comparé à celui d’une monothérapie par latanoprost et timolol, chez les patients ayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mm Hg. Après une période de 2 à 4 semaines de traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de la PIO de 5 mmHg par rapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la PIO moyenne diurne de 3,1 mm Hg avec latanoprost + timolol, 2,0 mm Hg avec latanoprost et 0,6 mm Hg avec timolol (deux fois par jour), ont été respectivement observées après 6 mois de traitement par latanoprost et timolol (deux fois par jour). L’effet de réduction de la PIO de latanoprost + timolol s’est maintenu pendant la phase d’extension en ouvert de 6 mois de ces études.
Les données existantes suggèrent qu’une administration le soir pourrait être plus efficace pour baisser la PIO qu’une administration le matin. Toutefois, pour décider d’une administration le matin ou le soir, il convient de prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et leur observance du traitement.
On doit garder à l’esprit qu’en cas d’efficacité insuffisante avec l’association fixe, les résultats d’études montrent que l’utilisation de l’association concomitante de timolol deux fois par jour et de latanoprost une fois par jour peut-être encore efficace.
L’effet de LATIMPOS débute dans l’heure qui suit l'administration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures. Lors d'administrations répétées, la diminution de la PIO se maintient jusqu’à 24 heures après l’instillation.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactif en lui-même, qui devient biologiquement actif après hydrolyse par les estérases de la cornée en acide de latanoprost.
La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dans l’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée.
Les études cliniques chez l'homme montrent que la concentration maximale dans l’humeur aqueuse, approximativement de 15-30 ng/ml, est atteinte environ 2 heures après une administration locale de latanoprost seul.
Après une administration locale chez le singe, le latanoprost est distribué principalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières.
L’acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et un faible volume de distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vie plasmatique courte de 17 minutes. Après une administration oculaire, la biodisponibilité systémique de l’acide de latanoprost est de 45 %. L’acide de latanoprost a une fixation aux protéines plasmatiques de 87 %.
L'acide de latanoprost n'est pratiquement pas métabolisé dans l'œil. Le métabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1, 2-dinor et le 1, 2, 3, 4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l'urine.
Timolol
La concentration maximale de timolol dans l’humeur aqueuse est atteinte environ 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de la dose est absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/ml est atteinte 10-20 minutes après administration locale quotidienne d’une goutte dans chaque œil (300 microgrammes/jour). La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largement métabolisé dans le foie. Les métabolites sont excrétés dans l’urine en même temps que du timolol inchangé.
LATIMPOS
Aucune interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n’a été observée malgré une concentration en acide de latanoprost dans l’humeur aqueuse 1-4 heures après administration de LATIMPOS, deux fois supérieure à celle observée en monothérapie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Pour le latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle et femelle n'a été observé. Aucun pouvoir tératogène n'a été détecté chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rat après administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 250 microgrammes/kg/jour. Toutefois, le latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements ainsi qu’une diminution du poids fœtal chez le lapin à des doses intraveineuses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol n’entraîne pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé chez la souris, le rat et le lapin.
2 ans.
Après première ouverture du flacon : 4 semaines.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Après première ouverture du flacon : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon compte-gouttes (PEBD) avec bouchon de sécurité (PEBD) et bouchon à vis (PEHD).
Chaque flacon compte-gouttes contient 2,5 ml de solution.
Boîte de 1, 3 ou de 6.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
INDUSTRIESTRASSE
66129 SAARBRÜCKEN
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 267 374-3 ou 34009 267 374 3 6 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD). Boîte de 1.
· 267 376-6 ou 34009 267 376 6 5 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD). Boîte de 3.
· 583 656-5 ou 34009 583 656 5 2 : 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD). Boîte de 6.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.