Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque ml contient 20,0 mg de dorzolamide correspondant à 22,3 mg de chlorhydrate de dorzolamide.

Excipient à effet notoire : chaque ml contient 0,075 mg de chlorure de benzalkonium.

Solution aqueuse claire à légèrement opalescente, incolore, légèrement visqueuse, isotonique, exempte de particules.

· en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêtabloquants ou pour lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués,

En monothérapie, la posologie est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), trois fois par jour.

Lorsqu’il est utilisé en association avec un bêtabloquant à usage ophtalmique, la posologie est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), deux fois par jour.

En cas de remplacement d’un autre traitement antiglaucomateux ophtalmique par le dorzolamide, la première application de dorzolamide doit avoir lieu le lendemain de la dernière application du traitement précédent.

Si plusieurs médicaments ophtalmiques topiques sont utilisés simultanément, les applications successives de chaque médicament doivent être espacées d’au moins 10 minutes.

Les patients doivent être informés que tout contact entre l’embout du flacon et l'œil ou les structures avoisinantes est à éviter.

Les patients doivent également savoir qu’une manipulation inadaptée des solutions oculaires peut entraîner leur contamination par des bactéries communes connues pour causer des infections oculaires. L’utilisation de solutions contaminées peut provoquer de graves lésions oculaires débouchant dans certains cas sur une perte de vision.

2. Penchez la tête en arrière et tirez légèrement votre paupière inférieure vers le bas de façon à ménager un espace entre la paupière et l’œil.

3. Retournez le flacon et pressez-le délicatement jusqu'à ce qu'une goutte unique soit instillée dans l'œil, comme indiqué par votre médecin. Ne touchez ni votre œil ni votre paupière avec l’embout du flacon compte-gouttes. Comme pour toute solution oculaire, il est recommandé de comprimer le sac lacrymal au niveau du canthus interne (occlusion ponctuelle) durant la minute qui suit immédiatement l’administration de chaque goutte pour réduire toute absorption systémique éventuelle.

4. Répétez les étapes 2 et 3 pour l’autre œil si votre médecin vous a recommandé de traiter les deux yeux.

L’extrémité du compte-gouttes est prévue pour fournir une goutte de volume prédéfini ; par conséquent, n’élargissez pas l’ouverture du compte-gouttes.

Lorsque vous n'arrivez plus à extraire de gouttes, il peut encore rester un peu de collyre dans le flacon.

Cela ne doit pas vous inquiéter car une quantité supplémentaire de DORZOSTILL a été ajoutée pour vous permettre d'avoir le nombre suffisant de gouttes comme prescrit par votre médecin.

Des données cliniques limitées portant sur l’administration de dorzolamide trois fois par jour à des patients pédiatriques sont disponibles. (Pour plus d’informations sur la posologie chez les patients pédiatriques, voir rubrique 5.1.).

Le dorzolamide n’a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou d’une acidose hyperchlorémique. Le dorzolamide et ses métabolites étant principalement excrétés par le rein, le dorzolamide est par conséquent contre-indiqué chez ces patients.

Le traitement des patients souffrant d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle exige des interventions thérapeutiques en plus des agents hypotenseurs oculaires. Le dorzolamide n’a pas été étudié chez les patients atteints d’un glaucome aigu par fermeture de l’angle.

Le dorzolamide contient un groupe sulfonamide commun aux sulfamides qui, en dépit de son administration topique, fait l'objet d’une absorption systémique. Les divers types d’effets indésirables imputables aux sulfamides administrés par voie générale peuvent donc être observés en cas d'administration topique. Si des signes de réactions d’hypersensibilité sévères apparaissent, l’utilisation de cette préparation doit être interrompue.

Le traitement avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique oraux a été associé à des lithiases urinaires secondaires à des perturbations de l’équilibre acido-basique, en particulier chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu’aucune modification de l’équilibre acido-basique n’ait été observée avec le dorzolamide, des calculs urinaires ont été rapportés dans de rares cas. Le dorzolamide étant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique topique soumis à une absorption systémique, il peut accroître le risque de lithiase urinaire chez les patients ayant des antécédents de calculs rénaux.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivite et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Une potentialisation des effets systémiques inhérents à l’inhibition de l’anhydrase carbonique est possible chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l’anhydrase carbonique oral et du dorzolamide. L’administration simultanée de dorzolamide et d’un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale n’est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations cornéennes irréversibles ont été signalés chez des patients présentant des anomalies cornéennes préexistantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire alors qu’ils étaient traités avec des gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide. Le dorzolamide topique doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Un décollement de la choroïde associé à une hypotonie oculaire a été rapporté après chirurgie filtrante lors de l’administration de traitements diminuant la sécrétion de l’humeur aqueuse.

Le dorzolamide n’a pas été étudié chez les nourrissons nés prématurément avant la 36e semaine de gestation et âgés de moins d’une semaine. En raison du risque d’acidose métabolique, le rapport bénéfices/risques doit être minutieusement évalué avant d’administrer du dorzolamide à des patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer une irritation oculaire.

Eviter le contact avec les lentilles de contacts souples. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.

Le chlorure de benzalkonium peut teinter ou jaunir les lentilles de contact souples.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été associé aux médicaments suivants sans qu’aucune interaction indésirable n’ait été constatée : solution ophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétaxolol et médicaments systémiques comprenant des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des inhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l’aspirine et des hormones (par exemple, œstrogènes, insuline et thyroxine).

L’association de dorzolamide avec des myotiques et des agonistes adrénergiques n’a pas été pleinement évaluée dans le cadre du traitement du glaucome.

Le dorzolamide est un inhibiteur de l’anhydrase carbonique qui, en dépit de son administration topique, fait l'objet d’une absorption systémique. Aucune perturbation de l’équilibre acido-basique n’a été rapportée lors des études cliniques sur le dorzolamide. Ce type de réactions a été observé après l’utilisation d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique oraux qui ont causé, dans certains cas, des interactions avec d'autres médicaments (p. ex, réactions toxiques chez des patients traités avec de fortes doses de salicylés). L’éventualité de telles interactions doit donc être envisagée chez les patients recevant du dorzolamide.

Aucune étude n’a été menée chez la femme enceinte. Le dorzolamide ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Voir également rubrique 5.3.

On ignore si la substance active est excrétée dans le lait maternel. Le dorzolamide ne doit pas être utilisé durant l’allaitement. Voir également rubrique 5.3.

Les gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide ont été évaluées dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées portant sur plus de 1 400 sujets. Dans des études à long terme portant sur 1 108 patients traités avec des gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide en monothérapie ou en association à un bêtabloquant à usage ophtalmique, l’arrêt du traitement avec les gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide était dans la plupart des cas dû à des effets indésirables oculaires imputables au médicament (environ 3 % des patients), principalement des conjonctivites et des réactions palpébrales.

Les effets indésirables suivants ont été signalés soit durant les essais cliniques, soit depuis la mise sur le marché :

	Très fréquents : (≥ 1/10)	Fréquents : (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquents : (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rares : (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Affections du système nerveux et psychiatriques :		céphalées		étourdissements paresthésie
Affections oculaires :	brûlures et picotements	kératite ponctuée superficielle larmoiement conjonctivite inflammation palpébrale démangeaisons oculaires irritation palpébrale vision trouble	iridocyclite	irritation incluant une rougeur douleur croûtes palpébrales myopie transitoire (qui a disparu à l’arrêt du traitement) œdème cornéen hypotonie oculaire décollement de la choroïde après chirurgie filtrante
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :				épistaxis
Affections gastro-intestinales :		nausées goût amer		irritation de la gorge sécheresse buccale
Affection de la peau et du tissu sous-cutané :				dermatite de contact
Affections du rein et des voies urinaires :				lithiase urinaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :		asthénie/fatigue		Hypersensibilité : signes et symptômes de réactions locales (réactions palpébrales) et de réactions allergiques systémiques, notamment œdème de Quincke, urticaire et prurit, éruptions cutanées, essoufflement, rarement bronchospasme

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Les effets suivants ont été signalés à la suite d’une ingestion orale : somnolence ; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Un déséquilibre hydroélectrolytique, une acidose et des effets nerveux centraux peuvent apparaître. La concentration des électrolytes sériques (en particulier du potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

L’anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus de l’organisme, y compris dans l’œil. Chez l’homme, l’anhydrase carbonique existe sous forme de divers isœnzymes, la plus active étant l’anhydrase carbonique II (AC-II), présente essentiellement dans les globules rouges (GR), mais également dans d’autres tissus. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil réduit la sécrétion d’humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de la pression intraoculaire (PIO).

DORZOSTILL contient du chlorhydrate de dorzolamide, un puissant inhibiteur de l’anhydrase carbonique II humaine. Après administration oculaire locale, le dorzolamide réduit une pression intraoculaire élevée, qu’elle soit ou non associée à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée constitue un facteur de risque majeur dans la pathogénie des lésions du nerf optique et de la perte de champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de contraction pupillaire et réduit la pression intraoculaire sans provoquer d’effets secondaires tels que l’héméralopie ou les spasmes d’accommodation. Le dorzolamide a un effet nul ou minimal sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle.

Les bêtabloquants à usage ophtalmique réduisent également la PIO en diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse, mais par un mécanisme d’action différent. Des études ont montré que lorsque le dorzolamide est ajouté à un bêtabloquant topique, une réduction supplémentaire de la PIO est observée ; cette constatation est cohérente avec les effets additifs présumés de l'association de bêtabloquants et d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux.

Chez les patients souffrant d’un glaucome ou d’une hypertension oculaire, l’efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO de base = 23 mmHg) ou deux fois par jour en association à des bêtabloquants à usage ophtalmique (PIO de base = 22 mmHg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle pouvant atteindre un an. L’effet de diminution de la PIO du dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l’ensemble de la journée et a persisté pendant l’administration au long cours. L’efficacité en monothérapie au long cours a été similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. Utilisé en association à des bêtabloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a entraîné une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine 2 % administrée quatre fois par jour.

Une étude multicentrique, contrôlée versus traitement actif, en double insu d’une durée de trois mois a été menée chez 184 patients pédiatriques (dont 122 traités avec du dorzolamide) âgés de 1 semaine à moins de 6 ans, souffrant d’un glaucome ou d’une pression intraoculaire élevée (PIO de base > 22 mmHg) afin d’évaluer la tolérance des gouttes ophtalmiques contenant du dorzolamide administrées localement trois fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital ; les autres étiologies les plus fréquentes étaient le syndrome de Sturge-Weber-Krabbe, la dysgénésie iridocornéenne mésenchymateuse ou l’aphaquie. La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapie était la suivante :

Dorzolamide 2 %

Timolol

Cohorte d’âge < 2 ans

N = 56

Tranche d’âge : 1 à 23 mois

Timolol GS 0,25 % N = 27

Tranche d’âge : 0,25 à 22 mois

Cohorte d’âge > 2 ans et < 6 ans

N = 66

Tranche d’âge : 2 à 6 ans

Timolol 0,5 % N = 35

Tranche d’âge : 2 à 6 ans

Pour les deux cohortes d’âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.

Si la PIO n’était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou le timolol gel ophtalmique en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l’insu était effectuée de la façon suivante : 30 patients de moins de 2 ans sont passés à une bithérapie de timolol gel ophtalmique 0,25% une fois par jour et dorzolamide 2% trois fois par jour ; 30 patients de plus de 2 ans sont passés à une association fixe de dorzolamide 2 %/timolol 0,5% deux fois par jour.

Au total, cette étude n'a pas mis en exergue de problème supplémentaire de sécurité d'emploi chez l'enfant. Environ 26 % des patients (20 % chez les patients sous dorzolamide en monothérapie) ont eu des effets secondaires liés au traitement dont la majorité étaient observés au niveau de l'œil et non graves comme une sensation brûlante et cuisante, une douleur et une sensation de piqûre. Un faible pourcentage (< 4 %) a présenté un œdème de la cornée ou ressenti un brouillard visuel. Les réactions locales semblent aussi fréquentes avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes particulièrement chez ceux atteints d'immaturité ou d'insuffisance rénale.

Les données d’efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe timolol, bien qu’un léger avantage numérique ait été observé pour le timolol.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations de la substance active et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations très faibles de la substance active sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance active initiale est transformée en métabolite N-desethyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale de la substance active suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, un état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de substance active sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle prévue pour être nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques semblables ont été observés après administration locale prolongée du dorzolamide.

Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) avaient des concentrations du métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.

Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques associées à une acidose métabolique, on a observé des malformations des corps vertébraux. Chez des rattes allaitantes a été constatée une diminution de la prise de poids corporel de la progéniture.

Hydroxyéthylcellulose, mannitol, citrate de sodium, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH), chlorure de benzalkonium et eau purifiée.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 30 jours à 25°C.

La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 30 jours à 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit peut être conservé maximum 30 jours à 25°C après première ouverture. Les durées et conditions de conservation après première ouverture relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

Après première ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

1, 3 et 6 flacon(s) (PEBD) de 5 ml muni d’un embout compte-gouttes (PEBD) et d’un bouchon (Polypropylène).

· 223 287-8 ou 34009 223 287 8 2 : 5 ml en flacon (PEBD) muni d'un embout compte-gouttes et d'un bouchon. Boîte de 1.

· 223 288-4 ou 34009 223 288 4 3 : 5 ml en flacon (PEBD) muni d'un embout compte-gouttes et d'un bouchon. Boîte de 3.

· 280 230-1 ou 34009 280 230 1 8 : 5 ml en flacon (PEBD) muni d'un embout compte-gouttes et d'un bouchon. Boîte de 6.