Résumé des Caractéristiques du Produit

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Chaque flacon de 2 mL contient 100 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

Chaque flacon de 10 mL contient 500 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

Chaque flacon de 20 mL contient 1 000 mg de fer sous forme de carboxymaltose ferrique.

1 mL de solution contient jusqu'à 5,5 mg (0,24 mmol) de sodium, voir rubrique 4.4.

Le diagnostic de carence martiale doit reposer sur des examens biologiques appropriés.

Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe et symptôme de réactions d'hypersensibilité pendant et après chaque administration de FERINJECT.

La dose cumulée de FERINJECT nécessaire pour restaurer les réserves en fer est déterminée à partir du poids corporel et du taux d’hémoglobine (Hb) du patient et ne doit pas être dépassée. Cette dose est déterminée en fonction du tableau suivant (tableau 1) :

Remarque : Chez les patients dont le poids corporel est < 35 kg, il convient de ne pas dépasser une dose cumulée de fer de 500 mg.

Pour les patients en surpoids, il convient de considérer un rapport du poids corporel normal sur le volume sanguin lors de la détermination du besoin en fer.

Pour les patients avec un taux d’Hb ≥ 14 g/dl, une dose initiale de 500 mg de fer peut être administrée et les paramètres biologiques appropriés du statut martial devront être contrôlés avant l’administration de la dose suivante.

Après supplémentation, des examens appropriés doivent être réalisés régulièrement afin de s’assurer que les réserves en fer sont corrigées et maintenues.

La dose unique de FERINJECT à ne pas dépasser est de 1 000 mg de fer (20 mL) par jour.

FERINJECT peut être administré par voie intraveineuse, non dilué à une dose allant jusqu’à 1 000 mg ( sans dépasser 15 mg/kg de poids corporel).

Pour les doses allant jusqu’à 200 mg de fer, aucune durée d’administration n’est recommandée.

Pour les doses supérieures à 200 mg et allant jusqu’à 500 mg de fer, FERINJECT doit être administré à un débit de 100 mg/min.

Pour les doses supérieures à 500 mg et allant jusqu’à 1000 mg de fer, FERINJECT doit être administré en 15 min.

FERINJECT peut être administré en perfusion intraveineuse à une dose unique maximale pouvant atteindre 1000 mg de fer (sans dépasser 20 mg/kg de poids corporel).

FERINJECT ne doit être administré que par voie intraveineuse: non dilué par injection directe ou directement dans la ligne veineuse du dialyseur pendant une séance d'hémodialyse, ou par perfusion. En cas de perfusion intraveineuse, FERINJECT doit être dilué exclusivement dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V comme indiqué au tableau 2 ci-dessous.

FERINJECT			Fer			Quantité maximale de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V	Durée minimum d’administration
2	à	4 mL	100	à	200 mg	50 mL	-
> 4	à	10 mL	> 200	à	500 mg	100 mL	6 minutes
> 10	à	20 mL	> 500	à	1000 mg	250 mL	15 minutes

Remarque : Pour des raisons de stabilité, les dilutions à des concentrations inférieures à 2 mg de fer par mL ne sont pas autorisées.

FERINJECT ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

L’injection quotidienne d’une dose unique maximale de 200 mg de fer ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique hémodialysés (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de FERINJECT n’a pas été étudiée chez l’enfant et n’est donc pas recommandée chez l’enfant de moins de 14 ans.

· Hypersensibilité à la substance active à FERINJECT ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité grave connue à tout autre fer administré par voie parentérale.

· Anémie non liée à une carence martiale, par ex. autre anémie microcytaire.

Ce risque est plus élevé chez les patients présentant des allergies connues, y compris des allergies médicamenteuses, des antécédents d’asthme, d’eczéma ou de tout autre type d’allergie (terrain atopique) sévères. Le risque de réactions d'hypersensibilité aux complexes de fers administrés par voie parentérale est également accru chez les patients atteints de troubles immunitaires ou inflammatoires (p. ex. lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

FERINJECT doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement disposant des moyens nécessaires pour assurer une réanimation. Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de FERINJECT. Si des manifestations d’hypersensibilité ou d’intolérance sont observées durant l’administration, le traitement doit être immédiatement arrêté. La prise en charge d’une réaction anaphylactique/anaphylactoïde implique d’avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimation cardio-respiratoire incluant l’adrénaline injectable (1 :1 000). Un traitement par antihistaminique et/ou glucocorticoïde peut également s’avérer nécessaire.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, le fer par voie parentérale ne doit être administré qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. L'administration parentérale de fer est à éviter chez les patients atteints d'anomalies fonctionnelles hépatiques où la surcharge martiale constitue un facteur déclenchant, notamment en cas de porphyrie cutanée tardive (PCT). Une surveillance étroite du bilan martial est conseillée afin d'éviter toute surcharge martiale.

Il n’existe aucune donnée de sécurité sur les patients insuffisants rénaux chroniques dialysés recevant des doses uniques de plus de 200 mg.

Le fer parentéral doit être utilisé avec précaution en cas d’infection aiguë ou chronique, d’asthme, d’eczéma ou d’allergies atopiques. Il est conseillé d’interrompre le traitement par FERINJECT chez les patients présentant une bactériémie. Aussi, chez les patients souffrant d'une infection chronique, une évaluation du bénéfice/risque doit être réalisée en tenant compte de la suppression de l'érythropoïèse.

Il convient de prendre toutes les précautions pour éviter une extravasation lors de l’administration de FERINJECT. L’extravasation de FERINJECT au point d’injection peut provoquer une irritation de la peau et une coloration brune qui peut persister au point d’injection. En cas d'extravasation, l'administration de FERINJECT doit être interrompue immédiatement.

Un mL de FERINJECT non dilué contient jusqu'à 5,5 mg (0,24 mmol) de sodium. Cela doit être pris en considération chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Ne pas administrer 20 mL (1000 mg de fer) en injection ou perfusion plus d'une fois par semaine.

Comme avec toutes les formulations parentérales de fer, l'absorption de fer oral, administré de façon concomitante, est réduite.

Par conséquent, si un traitement martial par voie orale est nécessaire, un délai de 5 jours après la dernière injection de FERINJECT doit être respecté.

Il n’existe pas d'étude rigoureuse et contrôlée de FERINJECT chez la femme enceinte.

Une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque devra donc être effectuée avant toute utilisation de FERINJECT pendant la grossesse ; celui-ci ne devra être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue (voir rubrique 4.4).

Dans bien des cas, l’anémie par carence martiale durant le premier trimestre de grossesse peut être traitée par une préparation de fer orale. Lorsque le bénéfice d’un traitement par FERINJECT est estimé supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus, il est recommandé de limiter ce traitement aux deuxième et troisième trimestres.

Les études chez l'animal montrent que le fer libéré par FERINJECT peut traverser la barrière placentaire et que son utilisation durant la grossesse peut avoir un impact sur le développement du squelette chez le fœtus (voir rubrique 5.3).

Les études cliniques ont montré que le transfert du fer de FERINJECT dans le lait maternel était négligeable (≤ 1 %). Selon les quelques données disponibles chez les femmes qui allaitent, il est peu probable que FERINJECT constitue un risque pour l'enfant allaité.

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant l’effet de FERINJECT sur la fertilité. Dans les études chez l’animal, le traitement par FERINJECT n’a pas affecté la fécondité (voir rubrique 5.3).

Il n'est pas attendu d'impact de FERINJECT sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé est la nausée (qui survient chez 3,1 % des patients), suivi des céphalées, des étoudissements et de l'hypertension.

Les réactions au site d'injection classées comme fréquentes dans le tableau 3 sont composées d’effets indésirables signalés individuellement comme peu fréquents ou rares.

Une hypophosphatémie (fréquente) peut survenir. Au cours des essais cliniques, les valeurs minimales ont été observées après environ 2 semaines et elles étaient revenues à la normale environ 4 à 12 semaines après administration de FERINJECT.

L'effet indésirable le plus grave est la réaction anaphylactoïde dont la fréquence est rare.

Tableau 3 : Effets indésirables observés pendant les essais cliniques et au cours de l'expérience après mise sur le marché

Classes de systèmes d’organes	Fréquent (1/100 à <1/10)	Peu fréquent (1/1000 à <1/100)	Rare (1/10000 à <1/1000)
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité	Réactions anaphylactoïdes
Affections du système nerveux	Céphalées, étourdissements	Paresthésie, Dysgueusie	Perte de connaissance ⁽³⁾
Affections psychiatriques			Anxiété ⁽⁴⁾
Affections cardiaques		Tachycardie
Affections vasculaires	Hypertension	Hypotension, bouffées vasomotrices	Phlébite, syncope⁽⁴⁾, présyncope⁽⁴⁾
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée	Bronchospasme⁽⁴⁾
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements, dyspepsie, douleurs abdominales, constipation, diarrhée	Flatulences
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Prurit, urticaire, érythème, éruption cutanée⁽¹⁾	Angioedème⁽⁴⁾, pâleur⁽³⁾, et œdème facial⁽³⁾
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Myalgie, douleurs dorsales, arthralgie, spasmes musculaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Réactions au point d'injection⁽²⁾	Pyrexie, fatigue, douleur thoracique, œdème périphérique, frissons	Frissonnements, malaise
Investigations	Élévation de l'alanine aminotransférase	Élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, élévation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang, élévation du taux de phosphatase alcaline dans le sang
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypophosphatémie

1 Inclut les termes suivants : éruption cutanée (peu fréquent) et éruption érythémateuse, généralisée, maculaire, maculopapuleuse (tous rares).

2 Inclut les termes suivants : brûlure au point d’injection, douleur, ecchymoses, coloration anormale, extravasation, irritation, réaction, (toutes peu fréquentes) et paresthésie (rare).

3 Effets indésirables exclusivement signalés dans le cadre de l'expérience après mise sur le marché.

4 Effets indésirables signalés dans le cadre de l'expérience après mise sur le marché également observés lors des essais cliniques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, site internet: www.ansm.sante.fr

L'administration de quantités de FERINJECT dépassant la quantité nécessaire pour corriger la carence martiale au moment de l'administration peut conduire à une accumulation de fer dans les sites de stockage et finalement à une hémosidérose. La surveillance des paramètres martiaux comme la ferritine sérique et le coefficient de saturation de la transferrine (CST) peut contribuer à détecter une accumulation de fer. Si une accumulation de fer se produit, il convient de la traiter conformément aux pratiques médicales standards par exemple en envisageant l’utilisation d’un chélateur du fer.

La solution injectable/solution pour perfusion FERINJECT est une solution colloïdale de fer sous forme de complexe de carboxymaltose ferrique.

Ce complexe est conçu pour délivrer, de manière contrôlée, le fer utilisable aux protéines de l’organisme assurant le transport et le stockage du fer (respectivement transferrine et ferritine).

24 jours après l’administration de FERINJECT, l’utilisation par les globules rouges est de 91% à 99% du 59Fe issu de FERINJECT radiomarqué pour les patients souffrant d’une carence martiale (CM) et de 61% à 84% pour les patients atteints d’une anémie d’origine rénale.

Le traitement par FERINJECT des patients souffrant d'une anémie liée à une CM a permis une augmentation du taux de réticulocytes et du taux sérique de ferritine jusqu’à des valeurs normales.

L'efficacité et la sécurité de FERINJECT ont été étudiées dans différents domaines thérapeutiques nécessitant l'administration de fer par voie intraveineuse pour corriger la carence martiale.

L'étude VIT-IV-CL-015 est une étude ouverte randomisée, en groupes parallèles comparant FERINJECT (n=97) à l’hydroxyde ferrique saccharose (n=86) chez des patients hémodialysés dépendant de l’hémodialyse ayant une anémie par carence martiale. Les patients recevaient des doses de 200 mg de fer (FERINJECT ou l’hydroxyde ferrique saccharose), 2 à 3 fois par semaine directement dans le dialyseur jusqu’à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque patient (dose cumulée moyenne de fer dans le groupe FERINJECT : 1700 mg). Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de patients ayant une amélioration du taux d’Hb d’au moins 1,0 g/dL 4 semaines après le début de l’étude. Quatre semaines après le début de l'étude, 44,1 % des patients ont répondu au traitement par FERINJECT (c’est-à-dire une augmentation du taux d'Hb ≥1,0 g/dL) comparé à 35,3 % pour le groupe recevant de l’hydroxyde ferrique saccharose (p=0,2254).

L'étude 1VIT04004 est une étude ouverte randomisée et contrôlée versus médicament actif évaluant la sécurité et l'efficacité de FERINJECT (n=147) par rapport au fer par voie orale (n=103). Les patients du groupe traité avec FERINJECT ont reçu 1 000 mg de fer au début de l'étude puis 500 mg de fer à J14 et J28 si le CST était <30 % et la ferritine sérique était <500 ng/mL aux visites respectives. Les patients du groupe traités par le fer par voie orale ont reçu 65 mg de fer trois fois par jour sous forme de sulfate de fer pendant 56 jours. Les patients ont été suivis pendant 56 jours. Le critère principal d’efficacité était le pourcentage de patients avec une augmentation du taux d’Hb ≥1,0 g/dL à tout moment entre le début et la fin de l’étude/ ou la fin du suivi. Le critère principal a été atteint par 60,4 % des patients du groupe FERINJECT contre 34,7 % des patients du groupe fer oral (p<0,001). La variation moyenne du taux d'hémoglobine à J56 ou à la fin de l'étude était de 1,0 g/dL dans le groupe FERINJECT et de 0,7 g/dL dans le groupe fer oral (p=0,034, IC 95 % : 0,0 ; 0,7).

L'étude VIT-CL-IV-008 est une étude ouverte randomisée comparant l'efficacité de FERINJECT par rapport au sulfate de fer oral sur la réduction de l'anémie liée à une carence martiale chez les sujets souffrant de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI). Les patients ont reçu soit une dose de FERINJECT (n=111) maximale de 1000 mg de fer une fois par semaine jusqu’à atteinte de la dose cumulée calculée (selon la formule de Ganzoni) pour chaque patient (dose moyenne cumulée de fer : 1490 mg), soit 100 mg de fer sous forme de sulfate de fer deux fois par jour (n=49) pendant 12 semaines. Cette étude montre que les patients recevant FERINJECT présentaient une augmentation moyenne du taux d'Hb à 12 semaines de 3,83 g/L non inférieure à celle obtenue avec un traitement par du sulfate de fer deux fois par jour pendant 12 semaines(3,75 g/dL, p=0,8016).

L'étude FER-IBD-07-COR est une étude ouverte randomisée comparant l'efficacité de FERINJECT par rapport à l’hydroxyde ferrique saccharose chez des patients souffrant de MICI en rémission ou légère. Les doses des patients recevant FERINJECT ont été définies selon un schéma posologique simplifié en fonction du taux d'Hb au début de l'étude et du poids du patient (voir rubrique 4.2) ; elles étaient administrées en doses uniques allant jusqu’à 1000 mg de fer maximum alors que les patients recevant de l’hydroxyde ferrique saccharose ont reçu des doses conformes aux doses cumulées calculées selon la formule de Ganzoni pour chaque patient à raison de 200 mg de fer jusqu’à ce que la dose cumulée de fer soit atteinte. Les patients ont été suivis pendant 12 semaines. 65,8 % des patients recevant FERINJECT (n=240 ; dose moyenne cumulée de fer : 1414 mg) contre 53,6 % des patients recevant l’hydroxyde ferrique saccharose (n=235 ; dose moyenne cumulée de fer 1 207 mg ; p=0,004) ont répondu après 12 semaines (défini par une augmentation du taux d'Hb ≥2 g/dL). Une proportion de 83,8 % des patients traités avec FERINJECT versus 75,9 % des patients recevant l’hydroxyde ferrique saccharose ont atteint une augmentation du taux d'Hb ≥2 g/dL ou avaient un taux d'Hb normal après 12 semaines (p=0,019).

L'étude VIT-IV-CL-009 est une étude de non infériorité, randomisée, ouverte comparant l'efficacité de FERINJECT (n=227) au sulfate de fer (n=117) chez les femmes souffrant d'anémie post-partum. Les patientes ont reçu soit FERINJECT en dose unique pouvant aller jusqu’à 1 000 mg de fer maximum jusqu’à atteinte de la dose cumulée calculée pour chaque patiente (selon la formule de Ganzoni) ou bien 100 mg de sulfate de fer par voie orale deux fois par jour pendant 12 semaines. Les patientes ont été suivies pendant 12 semaines. La variation moyenne du taux d’Hb à 12 semaines était de 3,37 g/dL dans le groupe recevant FERINJECT (n=179 ; dose cumulée moyenne de fer : 1 347 mg) versus 3,29 g/dL dans le groupe recevant du sulfate de fer (n=89), démontrant ainsi la non infériorité entre les deux traitements.

Après administration d'une dose unique de FERINJECT de 100 à 1000 mg de fer chez des patients ayant une carence martiale, des concentrations maximales totales de fer sérique de 37 µg/ml jusqu'à 333 µg/ml, respectivement après 15 minutes et 1,21 heure, ont été obtenues. Le volume du compartiment central correspond bien au volume plasmatique (environ 3 litres).

Le fer injecté ou perfusé est rapidement éliminé du plasma, avec une demi-vie terminale allant de 7 à 12 heures et un temps de séjour moyen de 11 à 18 heures. L'élimination rénale du fer est négligeable.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études précliniques indiquent que le fer libéré par FERINJECT traverse la barrière placentaire et qu'il est excrété dans le lait en quantités limitées et contrôlées. Lors des études de toxicologie de la reproduction utilisant des lapins sans carence martiale, FERINJECT a été associé à des anomalies mineures du squelette chez le fœtus. Une étude de fertilité chez les rats n'a pas révélé d'effets sur la fertilité des animaux mâles ou femelles. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de FERINJECT. Il n'a été observé aucun signe de potentiel allergisant ou immunotoxique. Un test in vivo contrôlé n'a mis en évidence aucune réaction croisée de FERINJECT avec des anticorps anti-dextran. Aucune irritation ou intolérance locale n'a été observée après administration intraveineuse.

La compatibilité avec les récipients qui ne sont pas en polyéthylène ou en verre n'est pas connue.

Durée de conservation du médicament dans son conditionnement commercial : 3 ans.

D'un point de vue microbiologique, les formulations pour administration parentérale doivent être utilisées immédiatement.

Durée de conservation après dilution dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V:

D'un point de vue microbiologique, les formulations pour administration parentérale doivent être utilisées immédiatement après leur dilution dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/V.

FERINJECT est présenté dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (bouchon en bromobutyle) et une capsule en aluminium.

· 2 mL de solution contiennent 100 mg de fer. Disponible en boîte de 1, 2 ou 5 flacons.

· 10 mL de solution contiennent 500 mg de fer. Disponible en boîte de 1, 2 ou 5 flacons.

· 20 mL de solution contiennent 1 000 mg de fer. Disponible en boîte de 1 flacon.

Avant utilisation, inspecter visuellement les flacons à la recherche de tout dépôt ou endommagement. Utiliser uniquement ceux qui contiennent une solution homogène sans dépôt.

Chaque flacon de FERINJECT est destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

FERINJECT doit être mélangé exclusivement à une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 %.

Aucune autre solution pour dilution intraveineuse ou aucun agent thérapeutique ne doit être utilisé, en raison du risque de précipitation et/ou d'interaction. Pour les instructions relatives à la dilution, voir rubrique 4.2.

Hb (g/dl)	Patients avec un poids corporel de 35 kg à < 70 kg	Patients avec un poids corporel ≥ 70 kg
< 10	1500 mg	2000 mg
≥ 10	1000 mg	1500 mg