Résumé des Caractéristiques du Produit

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d'association avec le lithium et les médicaments non antiarythmiques donnant des torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiques peuvent induire une encéphalopathie hépatique, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s’avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou à la lumière UV.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi

Equilibre hydroélectrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Il importe, chez les diabétiques, de contrôler la glycémie, notamment en présence d'hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, si l'usage des diurétiques est nécessaire, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments pouvant induire des torsades de pointes

· Classe Ia antiarythmiques (quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

· Classe III antiarythmiques (amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide).

· Quelques antipsychotiques :

o Phénothiazines (chlorpromazine, cyamemazine, lévomepromazine, thioridazine, trifluoperazine).

o Benzamides (amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride).

o Butyrophénones (dropéridol, halopéridol).

· Autres : bépridil, cisapride, diphemanil, érythromicine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV.

Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointe (l’hypokaliémie est un facteur de risque).

L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d’introduire une association. La clinique, les électrolytes plasmatiques et l’ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointe en présence d’une hypokaliémie.

+ A.I.N.S. (voie générale) incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, les salicylés à forte dose (³ 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide.

Risque d’une insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (I.E.C.)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'I.E.C. et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire,

· soit administrer des doses initiales faibles de l'I.E.C. et augmenter progressivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'I.E.C. éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'I.E.C.

+ Autres hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco- et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début du traitement.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, spironolactone, triamtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, la survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pas à exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale liée à l’association avec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet additif).

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Non modifié

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, l'administration de diurétiques doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie fœtoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie fœtale.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé (passage dans le lait maternel).Non modifié

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

FLUDEX 2,5 mg, comprimé pelliculé ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables biologiques ou cliniques sont pour la plupart dose-dépendants.

Les diurétiques apparentés aux thiazidiques dont l’indapamide peuvent entraîner les effets indésirables suivants classés selon les fréquences :

Très fréquents (≥1/10) ; Fréquents (≥1/100, <1/10) ; Peu fréquents (≥1/1 000, <1/100) ; Rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; Très rare (<1/10 000), Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique

· Très rare : thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.

Troubles du système nerveux

· Rare : vertige, fatigue, céphalée, paresthésie.

· Fréquence inconnue : syncope (pouvant être liée à une hypokaliémie).

Troubles cardiaques

· Très rare : arythmie, hypotension.

· Fréquence inconnue : torsades de pointes (potentiellement fatale) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Troubles gastro-intestinaux

· Peu fréquent : vomissement.

· Rare : nausée, constipation, bouche sèche.

· Très rare : pancréatite.

Affections du rein et des voies urinaires

· Très rare : insuffisance rénale.

Troubles hépatobiliaires

· Très rare : fonction hépatique altérée.

· Fréquence inconnue :

o possibilité de survenue d’encéphalopathie hépatique en cas d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4),

o hépatite.

Affections cutanées et tissulaires

· Réaction d'hypersensibilité principalement dermatologique chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques.

· Fréquent : éruption maculopapuleuse.

· Peu fréquent : purpura.

· Très rare : angio-œdème et/ou urticaire, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson.

· Fréquence inconnue : possibilité d'une aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant.

· Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Investigations

Fréquence inconnue :

· Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Elévation de la glycémie et de l'uricémie au cours du traitement : l’emploi de ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux ou diabétiques.

· Elévations des taux des enzymes hépatiques.

Troubles métabolique et nutritionnel

· Au cours des essais cliniques, il a été observé une hypokaliémie après 4 à 6 semaines de traitement, 25 % des patients avaient une kaliémie < 3,4 mmol/l et 10 % des patients une kaliémie < 3,2 mmol/l. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,41 mmol/l.

· Très rare : hypercalcémie.

· Fréquence inconnue :

o une déplétion potassique avec hypokaliémie, particulièrement grave chez certaines populations à haut risque (voir rubriques 4.4),

o une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 16 fois la dose thérapeutique.

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIHYPERTENSEUR DIURETIQUE

(C: système cardio-vasculaire)

Indapamide est un diurétique sulfamide, apparenté sur le plan pharmacologique aux diurétiques thiazidiques.

Indapamide agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse. Son activité antihypertensive apparaît à des doses où n'apparaissent que faiblement ses propriétés diurétiques. D'autre part, il a pu être objectivé un maintien de cette activité antihypertensive chez l'hypertendu fonctionnellement anéphrique.

Comme d'autres diurétiques, le mécanisme de l'action vasculaire de Indapamide semble impliquer:

· une réduction de la contractilité de la fibre musculaire lisse vasculaire en rapport avec une modification des échanges ioniques transmembranaires essentiellement calciques,

· une stimulation de la synthèse de la prostaglandine PGE2 et de la synthèse de la prostacycline PGI2 vasodilatatrice et anti-aggrégante plaquettaire.

Comme d'autres diurétiques, il réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En outre, il a été démontré, à court, moyen, et long terme chez l'hypertendu, que Indapamide:

· respecte le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

Il existe un plateau de l'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité de Indapamide est élevée (93 %).

Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (T_max) varie entre 1 et 2 heures après une dose de 2,5 mg.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 75 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures).

L'administration répétée de Indapamide augmente le niveau des concentrations plasmatiques à l'équilibre (plateau) par rapport à une administration unique, mais ce plateau reste stable au cours du temps, traduisant l'absence d'accumulation.

Elimination

La clairance rénale représente 60 à 80 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 5 %, Indapamide étant principalement excrété sous forme de métabolites.

Insuffisant rénal

Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, talc, polyvidone excipient.

Pelliculage: cire d'abeille blanche, dioxyde de titane (E171), glycérol, laurilsulfate de sodium, méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 50 ou 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER