RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV 75 mg/100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d'hydrogène sulfate) et 100 mg d’acide acétylsalicylique (AAS).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 124 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de couleur rose pâle à rose, oblongs. Les 2 faces du comprimé sont lisses. Les comprimés pelliculés ont une longueur de 14,0 mm et une largeur de 6,8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est indiqué en prévention des événements liés à l’athérothrombose chez l’adulte déjà traité par le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS). CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est une association de médicaments à dose fixe pour la poursuite du traitement d’un :

· syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris chez les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent,

· infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Pour plus d'informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adulte et sujet âgé

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV doit être administré en une prise quotidienne de 75 mg/100 mg.

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV est utilisé après un traitement initial par clopidogrel et AAS administrés séparément.

· Chez les patients atteints d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : la durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique supportent une utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximal a été observé à 3 mois (voir rubrique 5.1). En cas d’interruption de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV les patients peuvent bénéficier de la poursuite d’un antiagrégant plaquettaire.

· Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement doit être initié le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivi pendant au moins quatre semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au-delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1). En cas d’interruption de CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV, les patients peuvent bénéficier de la poursuite d’un antiagrégant plaquettaire.

En cas d’oubli d’une prise :

· Moins de 12 heures après l’heure de prise habituelle : le patient doit prendre la dose oubliée immédiatement, puis prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

· Plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle : le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle, sans doubler la dose.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel et de l’acide acétylsalicylique chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique n'est pas recommandée dans cette population.

Chez l’insuffisant rénal

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4). Par conséquent, l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Chez l’insuffisant hépatique

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). L'expérience thérapeutique est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, susceptible d’entraîner des diathèses hémorragiques (voir rubrique 4.4). Par conséquent, l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez ces patients.

Mode d’administration

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

En raison de la présence des deux composants dans le médicament, l’association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique est contre-indiqué en cas de :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

En outre, en raison de la présence d’AAS, son utilisation est également contre-indiquée en cas de :

· Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome associant asthme, rhinite et polypes nasaux. Patients atteints d’une mastocytose préexistante, chez qui l’utilisation de l’acide acétylsalicylique est susceptible d'induire des réactions d’hypersensibilité sévères (y compris choc circulatoire avec bouffées vasomotrices, hypotension, tachycardie et vomissements).

· Insuffisance rénale sévère.

· Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignements surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Dans la mesure où il s'agit d'un double antiagrégant plaquettaire, l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque d'augmentation des saignements liés à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou d'autres affections et chez les patients traités par d’autres AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2, l'héparine, les anti GPIIb/IIIa, les agents thrombolytiques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).

L'apparition de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être étroitement surveillée, en particulier pendant les premières semaines de traitement et/ou après les gestes cardiaques invasifs ou en cas de chirurgie. L’administration simultanée de l’association clopidogrel et acide acétylsalicylique et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent informer leurs médecins et leurs dentistes du traitement par l’association clopidogrel et acide acétylsalicylique avant la programmation de toute intervention chirurgicale et avant la prise d'un nouveau médicament. Lorsqu'une intervention chirurgicale non urgente est envisagée, la nécessité d’une bithérapie antigrégante doit être réévaluée et le traitement par un seul antiagrégant plaquettaire doit être envisagé. Si le traitement antiagrégant doit être temporairement arrêté, il convient d’interrompre l'association clopidogrel et acide acétylsalicylique 7 jours avant l'intervention.

L'association clopidogrel et acide acétylsalicylique allonge le temps de saignement et doit donc être utilisée avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les patients doivent également être informés que le traitement par l’association clopidogrel et acide acétylsalicylique est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent signaler à leur médecin tout saignement inhabituel (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après une exposition de courte durée. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d’évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez qui le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge et traités par des spécialistes et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident ischémique transitoire récent ou accident vasculaire cérébral récent

Chez les patients ayant fait récemment un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral qui présentent un risque élevé d’événements ischémiques récidivants, il a été montré que l’association de l’AAS et du clopidogrel augmente les saignements majeurs. Une telle association doit donc être envisagée avec prudence en dehors des situations cliniques dans lesquelles son bénéfice a été démontré.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2C19, la quantité de métabolite actif du clopidogrel obtenu à partir de clopidogrel administré aux doses recommandées est réduite, tout comme l'effet sur la fonction plaquettaire. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 d'un patient.

Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, on peut s'attendre à ce que l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour une liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Réactions allergiques croisées

Des réactions allergiques croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient de rechercher chez les patients tout antécédents d’hypersensibilité à une autre thiénopyridine (telle que la ticlopidine, le prasugrel) (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la survenue de signes d’hypersensibilité au clopidogrel pendant le traitement chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à d'autres thiénopyridines.

En raison de la présence d’AAS, une prudence particulière est requise :

· Chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de réactions allergiques, chez qui le risque d’hypersensibilité est plus élevé.

· Chez les patients atteints de goutte, les concentrations d’acide urique étant augmentées par de faibles doses d’AAS.

· Chez l’enfant de moins de 18 ans, chez qui un lien est possible entre AAS et syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une maladie très rare à l’issue parfois fatale.

Troubles gastro-intestinaux (GI)

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’ulcère gastrique ou d’hémorragie gastroduodénale ou des symptômes mineurs digestifs hauts, car ceux-ci peuvent être dus à une ulcération gastrique pouvant entraîner des saignements gastriques. Des effets indésirables gastro-intestinaux, incluant des douleurs gastriques, des brûlures d’estomac, des nausées, des vomissements et des saignements gastro-intestinaux, peuvent survenir. Les symptômes gastro-intestinaux hauts mineurs, de type dyspepsie, sont fréquents et peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Les médecins doivent rester vigilants face à des signes d’ulcération et de saignement, même en l’absence d’antécédents de troubles gastro-intestinaux. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des effets indésirables gastro-intestinaux et de la conduite à tenir en cas de survenue voir rubrique 4.8).

Excipients

CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux : l’administration concomitante de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique avec des anticoagulants oraux n’est pas recommandée, car elle est susceptible d'augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que l’administration de 75 mg/jour de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, la co-administration de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.

Anti GPIIb/IIIa : l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb/IIIa (voir rubrique 4.4).

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l'effet de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altéré. L’administration simultanée d'héparine n'a pas eu d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, leur utilisation concomitante devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. L'incidence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8). La tolérance de l’administration simultanée de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique avec d’autres thrombolytiques n’ayant pas été formellement établie, cette association doit être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

AINS : dans une étude clinique réalisée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies gastro-intestinales occultes. Par conséquent, l'utilisation concomitante d’AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation plaquettaire de faibles doses d’acide acétylsalicylique lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante. Toutefois, les limites de ces données et les incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur l'utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n’est considéré comme probable en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène (voir rubrique 5.1).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur l'activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l'administration concomitante d'un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Inhibiteurs du CYP2C19 : le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 incluent l'oméprazole et l'ésoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la ciprofloxacine, la cimétidine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine et le chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) :

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45 % (à la dose de charge) et de 40 % (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également été diminuée, de 39 % (à la dose de charge) et de 21 % (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Des diminutions moins prononcées de l’exposition au métabolite ont été observées avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont été diminuées de 20 % (à la dose de charge) et de 14 % (à la dose d’entretien) lors de l’association avec 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15 % et 11 % respectivement. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être administré avec le pantoprazole.

Il n'existe aucune donnée indiquant que d'autres médicaments réduisant l’acidité gastrique, tels que les antihistaminiques H2 (à l’exception de la cimétidine qui est un inhibiteur du CYP2C19) ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments :

Plusieurs autres études cliniques ont été menées afin d'étudier les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (PK) entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas été influencée de manière significative par l’administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.

L’administration concomitante de clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas modifié l'ampleur de l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE indiquent que la phénytoïne et le tolbutamide, qui sont métabolisés par le CYP2C9, peuvent être co-administrés en toute sécurité avec le clopidogrel.

Interactions entre l'AAS et d’autres médicaments : des interactions avec les médicaments suivants ont été rapportées avec l’AAS :

Uricosuriques (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone) : la prudence est recommandée car l'AAS est susceptible d'inhiber l’effet des uricosuriques par élimination compétitive de l’acide urique.

Méthotrexate : en raison de la présence d’AAS, le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être utilisé avec prudence avec l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique, car l'AAS peut inhiber l’élimination rénale du méthotrexate, pouvant entraîner une toxicité médullaire.

Autres interactions avec l'AAS : des interactions ont également été rapportées à des doses plus élevées (doses anti-inflammatoires) d’AAS avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), acétazolamide, anticonvulsivants (phénytoïne et acide valproïque), bêtabloquants, diurétiques et antidiabétiques oraux.

Autres interactions avec le clopidogrel et l’AAS : plus de 30 000 patients inclus dans des essais cliniques avec du clopidogrel et de l’AAS à des doses d'entretien inférieures ou égales à 325 mg ont reçu divers médicaments associés, incluant des diurétiques, des bêtabloquants, des IEC, des inhibiteurs calciques, des hypocholestérolémiants, des vasodilatateurs coronariens, des antidiabétiques (dont l’insuline), des antiépileptiques et des anti GPIIb/IIIa, sans signes d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives.

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune étude d’interaction entre l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique et certains médicaments couramment utilisés chez les patients présentant une maladie athérothrombotique n’a été réalisée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l’utilisation de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique chez la femme enceinte.

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisée pendant les deux premiers trimestres de la grossesse, sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par clopidogrel/AAS.

En raison de la présence d’AAS, l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique est contre-indiquée pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Clopidogrel :

Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de clopidogrel pendant la grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

AAS :

Faibles doses (jusqu'à 100 mg/jour) :

Des études cliniques indiquent que l’administration de doses allant jusqu’à 100 mg/jour dans des utilisations obstétricales restreintes et sous surveillance spécialisée, s’est révélée sûre.

Doses comprises entre 100 et 500 mg/jour :

L'expérience clinique concernant l’utilisation de doses comprises entre 100 et 500 mg/jour est insuffisante. Par conséquent, les recommandations fournies ci-dessous pour les doses supérieures ou égales à 500 mg/jour s’appliquent également à cette plage posologique.

Doses de 500 mg/jour et plus :

L’inhibition de la synthèse de la prostaglandine est susceptible d’entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le développement de l’embryon/du fœtus. Les données fournies par les études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis en cas d’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse de prostaglandine en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires a augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Le risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse de prostaglandine a été associée à une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Jusqu'à la 24^e semaine d'aménorrhée (5^e mois de grossesse), l’acide acétylsalicylique ne doit pas être administré sauf si cela s’avère clairement nécessaire.

L’administration d'acide acétylsalicylique chez la femme souhaitant concevoir ou jusqu’à la 24^e semaine d’aménorrhée (5^e mois de grossesse), devra être réalisée à la dose la plus faible possible et la durée du traitement sera la plus courte possible.

A partir du début du sixième mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent exposer :

· le fœtus à :

o une toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

o un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligohydramnios.

· la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :

o un allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à très faibles doses,

o une inhibition des contractions utérines, entraînant un travail retardé ou prolongé.

Allaitement

Dans l'espèce humaine, il n’existe pas de données concernant l’excrétion du clopidogrel dans le lait maternel.

Les données toxicologiques chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel et/ou de ses métabolites dans le lait maternel (pour plus d’information voir rubrique 5.3).

L’AAS et ses métabolites sont excrétés en quantité limitée dans le lait maternel humain.

L’allaitement devra donc être arrêté pendant le traitement par l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique.

Fertilité

Il n’y a pas de données concernant la fertilité avec l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique. Les études menées chez l’animal n’ont pas montré d'altération de la fertilité avec le clopidogrel. On ne sait pas si l’AAS peut altérer la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

La tolérance du clopidogrel a été évaluée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques, dont plus de 30 000 ont été traités par clopidogrel et AAS, et plus de 9 000 traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique ayant été observés dans quatre études majeures, l’étude CAPRIE (étude comparant le clopidogrel seul à l’AAS) et les études CURE, CLARITY et COMMIT (études comparant le clopidogrel plus AAS à l’AAS seul) sont présentés ci-après. Dans l'étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour a été comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l’origine ethnique. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques et depuis la mise sur le marché, où ils ont été essentiellement rapportés au cours du premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale des saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l’AAS.

Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour l’association clopidogrel + AAS et de 6,3% pour l’AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe AAS seul. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables survenus avec le clopidogrel seul, avec l’AAS seul*, ou avec l’association de clopidogrel et d'AAS, soit pendant les études cliniques, soit rapportés spontanément, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant les conventions suivantes : fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

*Information provenant de données concernant l'AAS (fréquence « indéterminée »).

**Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n’y a pas d’information disponible concernant le surdosage avec CLOPIDOGREL/ACIDE ACETYLSALICYLIQUE BILLEV.

Clopidogrel : le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

AAS : Les symptômes suivants sont associés à une intoxication modérée : étourdissement, céphalée, acouphènes, confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausée, vomissement et douleurs gastriques).

Les intoxications sévères entraînent de graves perturbations de l’équilibre acido-basique. Le premier effet est une hyperventilation menant à une alcalose respiratoire. Une acidose respiratoire intervient dans un second temps en raison d’une dépression du centre respiratoire. Une acidose métabolique survient également en raison de la présence de salicylates. Etant donné que les enfants, les nourrissons et les tout-petits sont souvent vus à un stade tardif de l’intoxication, ils ont généralement déjà atteint le stade de l’acidose.

Les symptômes suivants sont aussi susceptibles de survenir : hyperthermie avec transpiration conduisant à une déshydratation, une agitation, des convulsions, des hallucinations et une hypoglycémie. La dépression du système nerveux central peut conduire au coma, au collapsus cardiovasculaire et à l’arrêt respiratoire. La dose létale d’acide acétylsalicylique est de 25-30 g. Des concentrations plasmatiques en salicylate supérieures à 300 mg/l (1,67 mmol/l) suggèrent une intoxication.

En cas d’ingestion d’une dose toxique, l’hospitalisation est impérative. S’il s’agit d’une intoxication modérée, une tentative de vomissement forcé peut être pratiquée ; en cas d’échec, un lavage gastrique est indiqué s’il est pratiqué dans l’heure qui suit l’ingestion. Du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif) sont alors administrés. Une alcalinisation de l’urine (250 mmol de bicarbonate de sodium pendant 3 heures) associée à une surveillance du pH urinaire est indiquée. L’hémodialyse reste le traitement de choix pour les intoxications sévères. Le traitement des autres signes d’intoxication est un traitement symptomatique.

Un œdème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosage aigu et chronique avec l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.8).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, Code ATC : B01AC30

Mécanisme d’action

Le clopidogrel est une pro-drogue, dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé le métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur P2Y12 plaquettaire et l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

L'administration répétée de 75 mg de clopidogrel par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

L’acide acétylsalicylique inhibe l’agrégation plaquettaire par inhibition irréversible de la prostaglandine cyclo-oxygénase, diminuant ainsi la synthèse du thromboxane A2 qui est un inducteur de l’agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction. Cet effet dure toute la durée de vie de la plaquette.

Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation plaquettaire de faibles doses d’acide acétylsalicylique. Dans une étude dans laquelle une dose unique de 400 mg d’ibuprofène était administrée dans un intervalle de 8 heures avant et 30 minutes après l’administration de 81 mg d’acide acétylsalicylique à libération immédiate, une réduction de l’effet de l’AAS sur la synthèse du thromboxane ou sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire a été observée. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n’est considéré comme plausible en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel en association à l’AAS ont été évaluées au cours de 3 études menées en double-aveugle chez plus de 61 900 patients : les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont comparé le clopidogrel + l’AAS à l’AAS seul, d’autres traitements conventionnels étant associés dans les 2 groupes.

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) + de l’AAS (75-325 mg en une prise par jour) ou de l’AAS seul (75-325 mg en une prise par jour ; N=6 303), les deux groupes recevant d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des antis GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les groupes clopidogrel + AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7), 6% (IC : -33,5-34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux antis GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-28,3%).

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et 363 (5,8%) dans le groupe AAS seul]. Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.

L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) + de l’AAS ou de l’AAS seul (n=1 739) (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), en association pour les 2 groupes à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.

Quinze pour cent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel + AAS et 21,7% du groupe AAS seul ont présenté un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47%; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.

L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) + de l’AAS (162 mg/jour) ou de l’AAS seul (162 mg/jour) (n=22 891) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude, 27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

L’association clopidogrel + AAS a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des résultats d’études réalisées avec l’association de clopidogrel et d’acide salicylique dans tous les sous-groupes de population pédiatrique dans le traitement de l’athérosclérose coronaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Clopidogrel :

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données concernant l'élimination urinaire des métabolites du clopidogrel indiquent une absorption d'au moins 50 %.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et 94 %). Cette liaison n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Biotransformation

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (85 % des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord transformé en un métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. Ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel est ensuite transformé en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro, cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.

La C_max du métabolite actif est deux fois plus élevée après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel par rapport à celle observée après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg. La C_max est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Élimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au ¹⁴C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures suivant l'administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures après administration unique et administrations répétées.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent en fonction du génotype de CYP2C19.

L’allèle CYP2C19*1 correspond au métabolisme fonctionnel complet, tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85 %) et asiatiques (99 %). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède deux allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2 % chez les Caucasiens, 4 % chez les Noirs et 14 % chez les Chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 d'un patient.

Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration de 300 mg suivis de 75 m/jour ou de 600 mg suivis de 150 mg/jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante dans l'exposition au métabolite actif, ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP), n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires.

Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a été diminuée de 63 à 71 % par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont été diminuées chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (ADP 5 μM) de 24 % (à 24 heures) et de 37 % (à J5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et 58 % (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37 % (à 24 heures) et 60 % (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. En outre, l’IAP était de 32 % (à 24 heures) et de 61 % (à J5), soit supérieure à l’IAP des métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population de patient n’a pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d'équilibre, l’exposition au métabolite actif était diminuée de 28 % chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (ADP 5 μM) était diminuée de 5,9 % et 21,4 % respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.

L’influence du génotype du CYP2C19 sur les évènements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n = 2 721), CHARISMA (n = 2 428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) et ACTIVE-A (n = 601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et métaboliseurs lents, rassemblés dans un même groupe ont présenté un taux d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans l'étude CHARISMA et dans une étude de cohorte (Simon), une augmentation du taux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans les études CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour détecter des différences de résultats chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues dans ces populations particulières.

Insuffisance rénale

Après l'administration de doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25 %) que celle observée chez les sujets sains ; toutefois, l'allongement du temps de saignement a été similaire à celui observé chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Insuffisance hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg de clopidogrel par jour pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP était similaire à celle observée chez des sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a été également similaire dans les deux groupes.

Particularités ethniques

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et lent varie en fonction de l’origine ethnique (voir Pharmacogénétique). Des données publiées permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

Acide acétylsalicylique (AAS) :

Absorption

Après l’absorption, l’AAS contenu dans l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique est hydrolysé en acide salicylique, avec un pic plasmatique atteint 1 heure après l’administration. L'AAS est quasiment indétectable dans le plasma 1,5 à 3 heures après l'administration.

Distribution

L’AAS est faiblement lié aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est faible (10 l). Son métabolite, l’acide salicylique, est en grande partie lié aux protéines plasmatiques, mais cette liaison est dépendante de la concentration (non linéaire). A de faibles concentrations (<100 microgrammes/ml), environ 90 % de l’acide salicylique est lié à l’albumine. L’acide salicylique est largement distribué dans tous les tissus et les liquides de l’organisme, y compris le système nerveux central, le lait maternel, et le tissu fœtal.

Biotransformation et élimination

L’AAS dans l'association clopidogrel/acide acétylsalicylique est rapidement hydrolysé en acide salicylique dans le plasma, avec une demi-vie de 0,3 à 0,4 heure pour des doses d’AAS comprises entre 75 et 100 mg. L’acide salicylique est principalement conjugué dans le foie pour former de l’acide salicylurique, un glucuronide phénolique, un acyl-glucuronide et un certain nombre de métabolites mineurs. L’acide salicylique de l'association de clopidogrel et d’acide acétylsalicylique a une demi-vie plasmatique d’environ 2 heures. Le métabolisme des salicylates est saturable et la clairance corporelle totale diminue aux fortes concentrations sériques en raison de la capacité limitée du foie à former l’acide salicylurique et le glucuronide phénolique. Après administration de doses toxiques (10-20 g), la demi-vie plasmatique peut augmenter jusqu’à plus de 20 heures. A de fortes doses d’AAS, l’élimination de l’acide salicylique suit une cinétique d’ordre 0 (c'est-à-dire que la vitesse d’élimination est constante, indépendamment de la concentration plasmatique), avec une demi-vie apparente de 6 heures ou plus. L’excrétion rénale de la substance active inchangée est dépendante du pH urinaire. Quand ce dernier dépasse 6,5, la clairance rénale de l’acide salicylique libre augmente de moins de 5 % à plus de 80 %. Après l'administration de doses thérapeutiques, environ 10 % de l’AAS administré sont excrétés dans l’urine sous forme d’acide salicylique, 75 % sous forme d’acide salicylurique et respectivement 10 et 5 % sous forme de glucuronide phénolique et d’acyl glucuronide.

Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques des deux molécules, les interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives sont peu probables.

5.3. Données de sécurité préclinique

Clopidogrel : les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très élevées, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrite, érosions gastriques et/ou vomissements) a également été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été observé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans diverses études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.

Aucun effet du clopidogrel n'a été observé sur la fertilité des rats mâles et femelles et il n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rates en période de lactation, le clopidogrel a provoqué un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études pharmacocinétiques spécifiques réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

Acide acétylsalicylique : les études de dose unique ont montré que la toxicité de l’AAS par voie orale est faible. Les études de toxicité de doses répétées ont montré que des posologies allant jusqu’à 200 mg/kg/jour sont bien tolérées chez le rat ; en revanche, les chiens semblent plus sensibles, probablement en raison de leur plus grande sensibilité aux effets ulcérogènes des AINS. Aucun effet génotoxique ou clastogène n'a été observé avec l'AAS. Bien qu’aucune étude formelle de carcinogénicité n’ait été réalisée, l’AAS est connu comme n’induisant pas de tumeur.

Les données de toxicité sur la reproduction montrent que l’AAS est tératogène chez plusieurs espèces animales de laboratoire.

Chez l’animal, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une augmentation de la perte pré et post-implantation et de la létalité embryofœtale. De plus, une augmentation des fréquences de diverses malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux recevant un inhibiteur de la synthèse de prostaglandine pendant l’organogénèse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose (E463), crospovidone (type A), acide stéarique, croscarmellose sodique, huile végétale hydrogénée (type I), laurilsulfate de sodium.

Pelliculage : hypromellose 15 cP (E464), polydextrose (E1200), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), maltodextrine, triglycérides à chaînes moyennes, oxyde de fer jaune (E172), rouge cochenille (E120), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

Après la première ouverture du flacon : 30 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 28, 30, 50, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium - dessicant/Aluminium).

30 comprimés pelliculés en flacons blancs (HDPE) et bouchons verts (PP) avec sécurité enfants.

30 comprimés pelliculés en flacons blancs (HDPE multicouches) et bouchons verts (PP) avec sécurité enfants.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BILLEV PHARMA APS

Elmegårdsvej 1A, Tørslev

3630 Jægerspris

DAnEmark

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 009 0 8 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium - dessicant/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.