RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 17/04/2015
CAPTOPRIL EG 50 mg, comprimé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Captopril ........................................................................................................................................... 50 mg
Pour un comprimé sécable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé sécable.
4.1. Indications thérapeutiques
Le captopril est indiqué pour le traitement de:
· l'hypertension artérielle,
· l'insuffisance cardiaque congestive.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le traitement par captopril sera initié à la dose minimale efficace et ajusté individuellement en fonction des besoins du patient.
· Chez les patients hypertendus, la dose peut être augmentée après 4 à 8 semaines si l'effet thérapeutique n'a pas encore été obtenu. Dans ce cas, l'effet hypotenseur sera renforcé par l'usage concomitant d'un diurétique.
· Chez les patients insuffisants cardiaques, il peut être indiqué d'attendre une ou deux semaines de traitement avant d'augmenter la dose.
· Chez les patients à haut risque, une hypotension peut se produire à la première dose (voir rubrique 4.4).
Lors de l'instauration du traitement, il est recommandé autant que possible de corriger les déplétions hydrosodées, d'interrompre ou de réduire le traitement diurétique préexistant pendant deux ou trois jours avant l'introduction d'IEC, et d'utiliser la dose initiale minimale.
Le traitement de l'insuffisance cardiaque sévère avec captopril est du ressort du spécialiste et devra de préférence être initié à l'hôpital, jusqu'à l'obtention de l'effet optimal après administration de la dose initiale, et chaque fois que la dose d'IEC et/ou celle du diurétique est augmentée. Cette mesure s'applique également chez les patients souffrant d'angor ou d'affection cérébrovasculaire, chez lesquels une hypotension excessive est susceptible d'entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Chez les patients souffrant d'hypertension maligne ou d'insuffisance cardiaque sévère, il est recommandé d'instaurer le traitement et d'ajuster la posologie en milieu hospitalier.
Il est recommandé de prendre le captopril une heure avant les repas, et à la même heure chaque jour, afin d'améliorer la compliance au traitement.
Doses recommandées et posologie
Hypertension:
Le traitement par captopril sera débuté à la dose minimale efficace, qui sera ajustée en fonction de la réponse tensionnelle du patient.
La dose initiale est habituellement de 25 mg deux fois par jour, et peut être augmentée en respectant des paliers de 4 à 8 semaines, jusqu'à l'obtention d’une réponse satisfaisante, à une dose maximale de 50 mg deux à trois fois par jour.
La dose maximale ne doit pas excéder 150 mg par jour.
Un diurétique thiazidique peut être associé au captopril si une réponse tensionnelle satisfaisante n'a pas été obtenue. La dose de diurétique peut être augmentée à intervalles de 2 à 4 semaines, jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale ou jusqu'à la dose maximale (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).
Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine-aldostérone très actif (hypovolémie, hypertension rénovasculaire, insuffisance cardiaque décompensée), une dose test de 6,25 mg ou de 12,5 mg sera recommandée.
Insuffisance cardiaque:
Le traitement par captopril doit être instauré sous contrôle médical strict. Une dose initiale de 6,25 mg ou 12,5 mg peut permettre de minimiser un effet hypotenseur transitoire. Il est possible de réduire ce risque en diminuant la dose de diurétique ou en arrêtant le traitement par diurétique, si possible 2-3 jours avant l'introduction du captopril. La dose usuelle d'entretien est de 25 mg deux ou trois fois par jour, qui peut être accrue progressivement jusqu'à la dose maximale de 150 mg par jour, en respectant des paliers d'au moins 14 jours, jusqu'à l'obtention d'une réponse satisfaisante.
Sujets âgés:
La dose doit être définie en fonction de la réponse tensionnelle, et maintenue aussi faible que possible afin d'obtenir un contrôle adéquat.
L'évaluation de la fonction rénale chez les patients âgés peut être faite par la formule de Cockroft:
Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie avec:
L'âge en années
Le poids en kilos
La créatininémie en micromol/l
Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
Enfants:
L'emploi du captopril chez l'enfant ne peut être recommandé.
Insuffisance rénale et dialyse:
Le captopril et ses métabolites étant éliminés principalement par le rein, la dose sera réduite ou les paliers augmentés chez les patients insuffisants rénaux, afin d'éviter une élévation des concentrations du médicament avec relation directe sur sa toxicité.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine > 60 ml/min ou créatinine sérique < 1.8 mg/100 ml):
La dose recommandée est de 50 mg/jour.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 20-59 ml/min ou créatinine sérique de 1.8-5 mg/100 ml) :
La dose initiale est de 6.25 mg matin et soir, et la dose usuelle d'entretien est de 25-50 mg/jour. La dose maximale usuelle est de 75 mg/jour.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min ou créatinine sérique > 5 mg/100 ml) :
La dose recommandée est comprise entre 6.25 et 25 mg/jour. Lorsqu'un traitement concomitant par diurétique est nécessaire, un diurétique de l'anse sera le traitement de choix.
Le captopril est rapidement éliminé par hémodialyse.
· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,
· Antécédents d'angio-œdème (œdème de quincke) lié à la prise antérieure d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
· L’association de CAPTOPRIL EG à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le traitement de l'insuffisance cardiaque sévère par le captopril est du ressort du spécialiste et il est recommandé d'instaurer le traitement en milieu hospitalier.
L'association avec les diurétiques épargneurs de potassium et les sels de potassium n'est pas recommandée (la perte de potassium induite par le diurétique est réduite par le captopril). Une augmentation significative de la kaliémie peut résulter de l'utilisation conjointe de diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène, ou amiloride), de sels de potassium, ou de substances contenant des sels de potassium. Si l'hypokaliémie nécessite leur utilisation, ils ne devront être utilisés qu'avec précaution et sous surveillance fréquente de la kaliémie.
L'administration concomitante de captopril et d'antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant avec risque d'hypoglycémie.
Ce phénomène apparaît plus probablement pendant les premières semaines de traitement et chez les patients insuffisants rénaux.
Hypotension:
Une chute brutale de la pression artérielle peut survenir, en particulier après la première dose. Chez les patients hypertendus sans complications, une hypotension symptomatique apparaît rarement. Celle-ci est plus probable chez les patients en déplétion volémique après traitement par diurétiques, en restriction sodée, sous dialyse, présentant diarrhée ou vomissements. L’hypotension symptomatique apparaît principalement chez les insuffisants cardiaques sévères avec ou sans insuffisance rénale associée.
Les patients recevant des doses élevées de diurétiques de l'anse, en hyponatrémie ou en insuffisance rénale fonctionnelle, sont plus susceptibles de souffrir d'hypotension. Dans ce cas, il est recommandé d'instaurer le traitement par captopril sous contrôle médical strict (de préférence en milieu hospitalier), en utilisant une faible dose et en adaptant soigneusement la dose en fonction de l'effet. L'administration concomitante de diurétiques doit être stoppée temporairement, si possible. Ces mesures s'appliquent également aux patients souffrant d'angor ou de maladie cardiovasculaire (une hypotension excessive peut être associée à un infarctus aigu du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral).
En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée. Un remplissage volémique peut être nécessaire (sérum physiologique par voie intraveineuse). La survenue d'une hypotension symptomatique après la première dose n'exclut pas un ajustement rigoureux de la dose de captopril après prise en charge.
Patients avec hypertension rénovasculaire:
Chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et une sténose préexistante de l'artère rénale, unilatérale ou bilatérale, l'administration d'IEC augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Y compris en cas de sténose unilatérale de l'artère rénale, la perte de la fonction rénale s'accompagne d'une légère élévation de la créatininémie. Il est recommandé d'initier le traitement en milieu hospitalier sous contrôle médical strict, en utilisant une faible dose et en ajustant soigneusement la dose en fonction de l'effet. Durant les premières semaines de traitement, il est recommandé de suspendre le traitement diurétique et de surveiller la fonction rénale.
Patients avec insuffisance rénale:
Les patients insuffisants rénaux peuvent nécessiter des doses plus faibles ou plus espacées (l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone peut altérer la fonction rénale chez les sujets sensibles), et doivent être traités avec prudence. La fonction rénale sera étroitement surveillée sous traitement. Les cas d'insuffisance rénale rapportés à l'utilisation des IEC ont concerné essentiellement des patients en insuffisance cardiaque sévère ou atteints de maladie rénale sous-jacente (par ex. sténose de l'artère rénale). Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique sont apparues chez quelques patients, apparemment en l'absence de maladie rénale préexistante, lorsqu'un diurétique était utilisé simultanément.
La survenue d'une protéinurie chez des patients avec fonction rénale normale est rare. Elle est habituellement décrite chez les patients présentant une hypertension sévère ou une insuffisance rénale préexistante. Un syndrome néphrotique a dans certains cas été rapporté.
Une diminution significative de la protéinurie a été observée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique avec protéinurie, traités par captopril à la dose de 75 mg/jour pendant 3 ans en moyenne.
La réduction de la dose de captopril et/ou l'arrêt du traitement par diurétiques peuvent s'avérer nécessaires. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale durant les premières semaines de traitement.
Dans les études cliniques, des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients traités par IEC au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité et durant l'aphorèse des lipoprotéines de basse densité (LDL).
Hypersensibilité:
Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients recevant concomitamment un traitement de désensibilisation à la toxine hyménoptère. En conséquence, la plus grande prudence s'impose avec les traitements de désensibilisation.
Angio-œdème:
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte, et/ou du larynx peut survenir, en particulier durant les premières semaines de traitement par IEC. En cas d'apparition d'un angio-œdème sous traitement prolongé par IEC (événement rare), il est recommandé de suspendre immédiatement le traitement et d'utiliser une autre classe pharmacologique.
Un angio-œdème de la langue, de la glotte ou du larynx peut être fatal, et il est par conséquent nécessaire d'instaurer un traitement d'urgence, comprenant notamment les mesures suivantes:
· une injection sous-cutanée immédiate de 0.3 à 0.5 ml d'une solution d'adrénaline à 1 pour 1000, ou une injection intraveineuse lente d'adrénaline à raison de 1 mg/ml (suivre les instructions concernant la dilution),
· électrocardiogramme et contrôle de la pression artérielle,
· hospitalisation et observation du patient pendant un minimum de 12 à 24 heures et maintien de l'hospitalisation jusqu'à disparition des symptômes.
Toux:
Le traitement au captopril peut s'accompagner d'une toux sèche, non productive, qui disparaît à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Patients âgés:
Chez les patients âgés, une réponse plus importante peut être observée. Les précautions suivantes doivent être prises: utilisation d'une dose initiale faible et évaluation de la fonction rénale en début du traitement.
Enfants:
Comme on ne dispose pas de données suffisantes pour confirmer la sécurité et l'efficacité du captopril chez l'enfant, il est recommandé de ne pas l'administrer dans ce cas.
Hyperkaliémie:
Une hyperkaliémie peut survenir durant le traitement, en particulier en cas d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque. L'emploi de suppléments potassiques ou de diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une augmentation significative du potassium plasmatique, et n'est pas recommandé. En cas d'utilisation concomitante, la kaliémie sera régulièrement contrôlée.
Intervention chirurgicale/anesthésie:
Une hypotension ou un état de choc avec hypotension peuvent survenir chez les patients qui subissent une intervention chirurgicale majeure, ou en cours d'anesthésie par potentialisation de l'action des autres agents hypotenseurs. En cas d'impossibilité de suspendre le traitement au captopril, il est nécessaire de contrôler étroitement la volémie.
Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique:
Utiliser avec prudence chez les patients présentant un obstacle sur les voies d'éjection du ventricule gauche.
Neutropénie/agranulocytose:
Le risque de neutropénie semble en relation avec la dose, le type de produit et l'état clinique du patient. Cet effet réversible est rare chez les patients sans complications, mais peut survenir chez les patients insuffisants rénaux, surtout s'il y a une collagénose associée (par ex. lupus érythémateux, sclérodermie) ou un traitement immunosuppresseur.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA):
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.
Protéinurie:
Une protéinurie peut survenir en cas d'altération préexistante de la fonction rénale, ou en cas d'administration de doses relativement élevées.
Un psoriasis peut être exacerbé.
Le captopril doit être administré avec prudence chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale uni ou bilatérale.
Excipient :
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Association aux diurétiques épargneurs de potassium, aux suppléments potassiques ou aux antidiabétiques
Voir rubrique 4.4.
+ Diurétiques
Lors de l'instauration du traitement par le captopril une hypotension artérielle excessive peut apparaître chez les patients préalablement traités par un diurétique, surtout en cas de déplétion hydrique et/ou sodée. Il est possible de réduire le risque d'effet hypotenseur en arrêtant le traitement diurétique, en augmentant les apports hydriques ou sodés avant l'administration de captopril, et en utilisant une dose initiale faible de captopril puis en augmentant la posologie avec précaution en cas de nécessité.
+ Lithium
Le captopril diminue l'excrétion rénale du lithium; en cas d'association avec un IEC surveiller de façon stricte la lithémie.
+ Vasodilatateurs
Le captopril peut majorer l'hypotension provoquée par les vasodilatateurs périphériques.
La prise en compte de cette interaction permet de prévenir une réaction hypotensive en début de traitement.
+ Clonidine
L’action antihypertensive du captopril peut être retardée en cas de substitution de la clonidine par le captopril.
+ Anesthésiques
Augmentation de l'effet des anesthésiques.
+ Narcotiques/antipsychotiques
Risque d’hypotension orthostatique majoré.
+ Agents antihypertenseurs
Augmentation de l'effet hypotenseur du captopril.
+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticostéroïdes systémiques ou procaïnamide
Augmentation du risque de neutropénie en cas d'association avec le captopril.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Réduction de l'effet antihypertenseur du captopril. Par ailleurs, l'administration concomitante d'AINS et de captopril peut provoquer une augmentation de la kaliémie et une diminution de la fonction rénale. Ces effets, généralement réversibles, surviennent essentiellement chez les insuffisants rénaux.
+ Antiacides
Diminution de la biodisponibilité du captopril.
+ Sympathomimétiques
Réduction de l'effet antihypertenseur du captopril. Une surveillance stricte des patients doit être instaurée afin de contrôler la réponse tensionnelle.
+ Probénécide
Retard de l'excrétion rénale du captopril et donc augmentation des taux sanguins de captopril.
+ Alcool
Majoration de l'effet hypotenseur du captopril.
Interaction nutritionnelle:
+ Alimentation
Diminution de la biodisponibilité du captopril.
II n'existe pas d'études cliniques appropriées et contrôlées chez la femme enceinte. Par conséquent, le captopril est déconseillé pendant la grossesse.
En cas d'administration de captopril à des femmes enceintes, il peut causer des lésions voire la mort du fœtus et du nouveau-né (traverse la barrière placentaire).
Une hypotension néonatale, une insuffisance rénale, des malformations de la face ou du crâne et/ou la mort du fœtus ont été observées en cas d'exposition du fœtus durant le second et le troisième trimestres de grossesse. Des cas d'oligohydramnios maternel (indiquant la diminution de la fonction rénale fœtale) ont été rapportés. Des cas de contractures des membres, de malformations crâniofaciales, de poumons hypoplasiques et un retard de croissance intra-utérin ont été associés à l'oligohydramnios. Les nourrissons exposés in utero seront soumis à une surveillance étroite, en particulier en ce qui concerne le risque d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie. En cas d'oligurie, il est recommandé de restaurer une pression artérielle et une perfusion rénale adéquates.
Des cas de retard de croissance in utero, de prématurité, de persistance du canal artériel et de mort fœtale ont été rapportés, mais leur relation avec l'administration d'IEC ou la pathologie maternelle sous-jacente reste inconnue.
Les effets de l'exposition fœtale durant le premier trimestre sont inconnus. Si une grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des éventuels effets sur le fœtus.
L'administration de captopril est déconseillée pendant l'allaitement (il n'existe pas de données sur l'administration du captopril pendant l'allaitement. Le captopril peut être excrété dans le lait maternel et l'effet sur le nourrisson allaité est inconnu).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été effectuée sur l'aptitude à conduire un véhicule. La survenue possible de vertiges ou de fatigue doit être prise en compte lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.
Effets secondaires associés au traitement par captopril
Respiratoires: la survenue d'une toux a été rapportée chez un certain nombre de patients.
De rares cas de dypsnée, sinusite, rhinite, glossite, bronchite et bronchospasme ont été décrits. Une obstruction fatale des voies aériennes est apparue dans des cas individuels d'angio-cedème englobant le larynx.
Cardiovasculaires: une hypotension sévère a été observée en début de traitement ou à l'augmentation de la dose de captopril, particulièrement chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4). Des vertiges, une sensation de malaise, des troubles visuels et, dans de rares cas, des troubles de la conscience (syncope) peuvent se produire.
En association avec l'hypotension, les cas isolés suivants ont été rapportés: tachycardie, palpitations, arythmie, angor, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire et hémorragie cérébrale.
Hépatiques: de rares cas d'altération de la fonction hépatique, y compris d'insuffisance hépatique, ont été décrits sous IEC.
Rénaux: l'aggravation d'une insuffisance rénale peut se produire. Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, douleur abdominale, indigestion, diarrhée, constipation et sécheresse de la bouche peuvent survenir occasionnellement. Des cas isolés d'ictère cholestatique, d'hépatite, de pancréatite et d'iléus ont été rapportés.
Peau et vaisseaux: des réactions allergiques et d'hypersensibilité ( par ex. rash, prurit, urticaire, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, épidermolyse toxique, exanthème psoriasiforme et alopécie) sont rares et peuvent s'accompagner de fièvre, myalgies, arthralgies, éosinophilie et/ou d'une augmentation du titre d'AAN (anticorps antinucléaires). La survenue d'un angio-œdème touchant la face et les tissus œsopharyngiens a été rapportée.
Système nerveux: céphalées, vertiges et fatigue apparaissent occasionnellement. Syndrome dépressif, troubles du sommeil, paresthésies, impuissance, troubles de l'équilibre, confusion, acouphènes, vision trouble, et dysgueusie sont rares.
Paramètres biologiques: une augmentation réversible (à l'arrêt du traitement) de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique peut survenir, en particulier en cas d'insuffisance rénale, de décompensation cardiaque sévère ou d'hypertension rénovasculaire.
Une diminution de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des plaquettes, du nombre de globules blancs, ainsi que des cas isolés d'agranulocytose ou de pancytopénie, d'élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été rapportés chez quelques patients.
Une anémie hémolytique a été décrite chez quelques patients porteurs d'un déficit congénital en glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Les symptômes de surdosage comprennent l'hypotension sévère, l'état de choc, l'état de stupeur, la bradycardie, les troubles électrolytiques et l'insuffisance rénale.
En cas de surdosage, le patient doit être gardé sous stricte surveillance (de préférence en unité de soins intensifs). Il est recommandé d'effectuer de fréquents contrôles des électrolytes sanguins et de la créatininémie. Le traitement dépend de la nature et de la sévérité des symptômes. Si l'ingestion est récente, les mesures permettant d'empêcher l'absorption doivent être prises (par ex. lavage gastrique et administration d'adsorbants et de sulfate de sodium dans les 30 minutes suivant la prise du médicament). En cas d'hypotension, placer le patient en décubitus et pourvoir rapidement au remplissage hydrosodé. Eventuellement, administrer de l'angiotensine II par voie intraveineuse. Utiliser l'atropine pour le traitement d'une bradycardie ou de réactions vagales marquées.
Apprécier l'indication à la mise en place d'un pacemaker. Le captopril est dialysable mais les membranes de haute perméabilité au polyacrylonitrile doivent être évitées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
MEDICAMENT AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE /INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE NON ASSOCIE
(C09AA01: système cardiovasculaire)
Le bénéfice du captopril dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque semble résulter essentiellement de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone plasmatique. La rénine, un enzyme endogène produit par les reins, est libérée dans la circulation et convertit l'angiotensinogène en angiotensine I (un décapeptide relativement inactif). L'enzyme de conversion de l'angiotensine (une peptidyldipeptidase) convertit l'angiotensine I en angiotensine II, un vasoconstricteur puissant, qui provoque une vasoconstriction artérielle et augmente la pression sanguine. Elle est aussi responsable de la stimulation de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne la diminution de l'angiotensine II plasmatique. Il en résulte une diminution de l'activité vasopressive et de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernière diminution est faible, mais elle peut entraîner une légère augmentation de la kaliémie, associée à une perte de sodium et de liquides.
Lorsque l'angiotensine II n'exerce plus de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de rénine, l'activité de la rénine plasmatique augmente.
L'enzyme de conversion de l'angiotensine dégrade également la bradykinine, un peptide de type kinine (puissant vasodilatateur), en métabolites inactifs. Par conséquent, l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne l'augmentation du système kallikréine-kinine circulant et local, ce qui contribue à la vasodilatation périphérique (activation du système des prostaglandines). Ce mécanisme, qui est responsable de certains effets secondaires, pourrait jouer un rôle dans l'effet hypotenseur du captopril.
L'administration du captopril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle comparable en décubitus et en orthostatisme, sans augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque.
Quatre à huit semaines peuvent être nécessaires à l'obtention d'une pression artérielle optimale. Un effet antihypertenseur stable est obtenu au cours du traitement à long terme.
L'arrêt brutal du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond.
Le traitement est également efficace même chez les patients dont l'hypertension n'est pas associée à une augmentation de l'activité rénine.
Les effets antihypertenseurs ont été étudiés dans différentes races, mais la monothérapie a entraîné une réponse moyenne plus faible chez les patients hypertendus de race noire (population où l'activité rénine est généralement basse), comparée à la réponse chez les patients non noirs. Aucune différence d'effet antihypertenseur n'est observée en cas d'usage concomitant d'un diurétique.
Chez les patients insuffisants cardiaques, les effets hémodynamiques sont dûs à la fois à la dilatation veineuse et artériolaire. Il se produit une diminution de la résistance vasculaire périphérique totale et une augmentation de la dilatation veineuse, et de ce fait une diminution des pré et post -charges.
Il en résulte une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche et de la pression capillaire pulmonaire, une augmentation du débit cardiaque et une fréquence cardiaque inchangée ou diminuée.
Une amélioration des signes cliniques et des symptômes d'insuffisance cardiaque est obtenue, ainsi qu'une augmentation de la résistance à l'effort. Ces effets se maintiennent lors du traitement à long terme.
Aucune donnée clinique n'est disponible sur les effets du captopril sur la morbidité/mortalité cardiovasculaires dans l'indication hypertension artérielle.
L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le captopril administré par voie orale est rapidement absorbé, avec une biodisponibilité de 60 - 65 % lors d'une prise à jeun. Si le médicament est pris avec des aliments, la biodisponibilité est diminuée de 25 - 50 %.
Le pic de concentration plasmatique est obtenu environ après une heure. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 25 - 30 %. Le captopril est distribué dans la plupart des tissus corporels, et, chez le volontaire sain, le volume moyen de distribution à l'état stable est d'environ 0.7 l/kg.
Environ 50 % de la dose de captopril est métabolisée en disulfides inactifs. La demi-vie d'élimination du captopril inchangé est proche de deux heures, mais elle augmente en cas d'insuffisance rénale. La quantité de captopril éliminé dans les urines de 24 heures est d'environ 95 % de la dose administrée, dont 40 - 50 % excrété sous forme inchangée, et le reste sous forme de disulfides et d'autres métabolites.
Le captopril traverse la barrière placentaire.
Le captopril est retrouvé dans le lait maternel à une concentration correspondant à 1% de la concentration sanguine maternelle.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité chronique par voie orale chez l'animal ont montré une relative toxicité du captopril concernant l'hématopoïèse, une toxicité rénale, des ulcérations gastriques et des altérations des vaisseaux sanguins rétiniens.
Pour des doses supérieures aux doses thérapeutiques, les effets suivants ont été observés: anémie, leucopénie, thrombocytopénie et aplasie médullaire. Le captopril cause une hyperplasie de l'appareil juxtaglomérulaire rénal à des doses 7 à 200 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'homme.
Les études chez le lapin ont montré des ulcérations gastrointestinales à des doses 30 fois supérieures à la dose maximale, et ce dès 5 - 7 jours de traitement. Chez le rat, une étude de deux ans a mis en évidence au cours de la seconde année des lésions irréversibles des vaisseaux sanguins rétiniens, d'importance variable selon la dose.
Fonction de reproduction: le captopril traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène du captopril. Les effets toxiques sur la progéniture sont survenus principalement durant la deuxième moitié de la gestation, entraînant une augmentation de la mortalité fœtale.
L'administration de captopril au cours de la période périnatale et postnatale a provoqué un retard de croissance et une augmentation de la mortalité de la progéniture chez le rat.
Aucune altération de la fertilité parentale n'a été observée. Le captopril présente un potentiel embryotoxique chez le rat.
Potentiel mutagène et carcinogène: le potentiel mutagène du captopril a été étudié de façon incomplète. Les études conduites jusqu'à présent ont fourni des résultats négatifs.
Aucun signe de carcinogénese n'a été observé chez les rats et les souris ayant reçu des doses de captopril de 50 à 1350 mg/kg et par jour pendant deux ans.
Cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, acide stéarique.
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
24 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
45 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
80 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 348 036-0: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 135-9: 24 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 037-7: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 038-3: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 040-8: 45 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 041-4: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 042-0: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 043-7: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 136-5: 80 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 044-3: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 046-6: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
· 348 137-1: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.