Résumé des Caractéristiques du Produit

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, sodium.

Contraceptif à longue durée d'action (3 mois) lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser d'autres méthodes contraceptives.

Une injection de 3 ml de suspension, soit 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone, permet une couverture contraceptive de 12 semaines.

La première injection doit être effectuée durant les 5 premiers jours suivant le début des règles.

En post-partum ou post-abortum, il convient d’observer un délai d’au moins 7 jours après l’évacuation de la cavité utérine et de s’assurer de l’absence de toute anomalie clinique.

Si le délai entre les injections dépasse 12 semaines, toute grossesse doit être exclue avant d’administrer l’injection suivante par voie intramusculaire.

Ce médicament doit être administré par voie intramusculaire profonde au niveau des muscles fessier ou deltoïde.

Pour assurer une résorption régulière du produit, il est absolument nécessaire d'injecter au-delà du pannicule adipeux, dans les masses musculaires.

Bien agiter le flacon avant l'emploi. Une asepsie rigoureuse doit être observée.

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte hépatique sur la pharmacocinétique de l’acétate de

médroxyprogestérone. Cependant, l’acétate de médroxyprogestérone qui est quasi-exclusivement éliminé par

métabolisme hépatique, serait faiblement métabolisé chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3 – contre-indications).

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact d’une atteinte rénale sur la pharmacocinétique de l’acétate de

médroxyprogestérone. Cependant, l’acétate de médroxyprogestérone étant quasi exclusivement éliminé par métabolisme hépatique, aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale

· accidents ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire),

· accidents ou antécédents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)

· Avant d’administrer DEPO PROVERA 150 mg / 3 ml, suspension injectable (intramusculaire profonde), il est indispensable d’effectuer un bilan clinique et gynécologique complet.

· La possibilité d'une grossesse doit être éliminée avant la première injection.

· Lors de l'utilisation de cette méthode contraceptive dans le post-partum ou le post-abortum, il convient d'observer un délai d'au moins 7 jours après l'évacuation de la cavité utérine et de s'assurer de l'absence de toute anomalie clinique.

· Ne pas administrer le produit en cas de : augmentation de la tension artérielle, modification des tests hépatiques, modification de la glycémie, survenue d'une obésité.

· Ne pas réadministrer le produit tant que des examens complémentaires n’ont pas été effectués en cas de : perte de vision soudaine complète ou partielle, apparition soudaine d’exophtalmie, diplopie, ou migraines. Si l’examen révèle un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes, DEPO PROVERA ne doit pas être réadministré.

· Aucun lien de causalité entre l’acétate de médroxyprogestérone injectable utilisé en contraception et la survenue d’évènements thrombo-emboliques veineux ou artériels n’a été établi. L’acétate de médroxyprogestérone est contre-indiqué chez toute patiente présentant des antécédents de thrombo-embolies veineuse ou artérielle et le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’un accident thrombo-embolique veineux ou artériel.

· Il convient de prendre en compte le fait que ce produit peut dans certains cas provoquer une rétention hydrique (voir rubrique 4.8).

· Une prise de poids a été rapportée chez certaines patientes (voir rubrique 4.8).

· Le retour de la fertilité peut être différé de trois à douze mois après la fin théorique de l'activité du produit.

· Chez la plupart des femmes utilisant l’acétate de médroxyprogestérone injectable, une perturbation du cycle menstruel peut survenir (spottings ou saignements irréguliers ou imprévisibles, plus rarement saignements abondants ou continus), ces phénomènes s’atténuent dans les cas d’une utilisation prolongée, et évoluent parfois vers une aménorrhée (voir rubrique 4.8).

· Certains marqueurs biologiques de l’activité endocrinienne peuvent être diminués lors de l’administration d’acétate de médroxyprogestérone : stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques et urinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles (voir rubrique 4.8).

· De même les cliniciens doivent être informés de la prise de ce produit lors d’examens des tissus endocervical ou endométrial.

· Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

· Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c'est-à-dire « sans sodium ».

L’utilisation d’acétate de médroxyprogestérone en injection retard réduit les taux sériques d’œstrogènes et est associée à une diminution significative la densité minérale osseuse (DMO).

· Chez les adolescentes, en raison du risque important de diminution de la densité minérale osseuse, particulièrement préoccupante durant l’adolescence et au début de l’âge adulte, période critique de constitution de capital osseux.

· Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose (par exemple : maladie métabolique osseuse, consommation chronique d’alcool et/ou de tabac, anorexie mentale, antécédent maternel d’ostéoporose fracturaire ou utilisation chronique de médicaments pouvant réduire la masse osseuse tels que les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes).

Une étude de cohorte rétrospective évaluant l’association entre l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone et l’incidence des fractures osseuses a été menée chez 312 395 femmes sous contraceptifs au Royaume-Uni. Le taux d’incidence de fractures chez les femmes sous acétate de médroxyprogestérone a été comparé à celui observé chez les patientes utilisant d’autres contraceptifs hormonaux. Le ratio des taux d’incidence (IRR) pour toute fracture observée au cours de la période de suivi (durée moyenne de 5,5 ans) était de 1,41 (IC 95% 1,35 - 1,47).

La perte osseuse est plus importante lorsque la durée d’utilisation est prolongée et peut ne pas être complètement réversible.

Après l’arrêt du traitement, une récupération partielle de la DMO par rapport aux valeurs de base a été observée durant les deux premières années, le taux de récupération de la DMO étant d’autant plus lent, que la durée de traitement avait été longue.

On ne sait pas, cependant à l’heure actuelle, si l’acétate de médroxyprogestérone en injection retard chez les adolescentes réduit le pic de masse osseuse et, par ce biais, augmente le risque d’ostéoporose à un âge plus avancé.

Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, utilisatrices ou non d’une contraception hormonale.

Les résultats d’études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes ayant récemment débuté l’utilisation de DEPO-PROVERA et celles ayant utilisé DEPO-PROVERA dans les 2 dernières années, par rapport aux utilisatrices d’autres contraceptifs. Dans ces études, le risque global de cancer du sein chez les femmes utilisant ou ayant utilisé DEPO-PROVERA n’est pas augmenté. Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité.

· Une surveillance périodique en cours de traitement doit être effectuée, avec plus particulièrement, examen des seins et de l'utérus, et des frottis vaginaux.

· Des ménométrorragies peuvent être observées chez certaines patientes (voir rubrique 4.8). Celles-ci peuvent être dues soit à une atrophie endométriale dans les semaines suivant l'injection, soit parfois à une hyperplasie endométriale à distance de l'injection. En cas de ménométrorragies importantes, faire pratiquer un dosage d'estradiol et, selon le cas, administrer un traitement estrogénique ou progestatif d'appoint.

· Les patientes présentant des antécédents de dépression doivent être surveillées étroitement.

· En cas d'antécédents d'ictère cholestatique de la grossesse ou de prurit gravidique, l'administration du produit peut entraîner une récidive de l'ictère ou du prurit : dans ce cas, son administration doit être suspendue.

Diminution des concentrations plasmatiques de l’acétate de médroxyprogestérone, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, carbamazépine, oxcarbazépine); rifabutine; rifampicine; névirapine et efavirenz. Diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Risque de diminution de l'efficacité de l’acétate de médroxyprogestérone par augmentation de son métabolisme hépatique.

Il n’y a pas d’indication à utiliser l’acétate de médroxyprogestérone au cours de la grossesse.

La plupart des études épidémiologiques récentes ne retrouvent pas d'association entre exposition à l'acétate de médroxyprogestérone pendant la grossesse (lorsqu'elle est utilisée aux doses préconisées dans les indications gynécologiques) et effet malformatif (incluant un effet sur la différenciation sexuelle du fœtus). En conséquence, la découverte d’une grossesse sous médroxyprogestérone ne justifie pas l’interruption de la grossesse.

La médroxyprogestérone passe dans le lait. Les données chez les enfants allaités étant rassurantes, l’allaitement est envisageable chez les femmes recevant de l’acétate de médroxyprogesterone comme moyen contraceptif.

Système	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Réactions d’hypersensibilité liées à la présence de parahydroxybenzoate de propyle et de méthyle, éventuellement retardées et exceptionnellement, bronchospasme
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)	Cancer du sein
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rétention hydrique, Prise de poids
Affections psychiatriques	Baisse de la libido ou anorgasmie, Insomnie, Dépression, Nervosité
Affections du système nerveux	Convulsions, vertiges, céphalées, somnolence
Affections vasculaires	Troubles thromboemboliques artériels et veineux, Bouffées de chaleur
Affections gastro-intestinales	Douleurs abdominales, Ballonnements, Nausées
Affections hépatobiliaires	Atteinte hépatique dont cholestatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné, Alopécie, Hirsutisme, Prurit, Eruption, Urticaire
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Arthralgie, douleurs dorsales, crampes des membres inférieurs
Affections des organes de reproduction et du sein	Vaginites, Troubles du cycle menstruel (irrégularité, augmentation ou diminution des saignements), aménorrhée, ménométrorragies, leucorrhée, douleur pelvienne, anovulation prolongée, galactorrhée, douleur ou tension mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fatigue, asthénie, réactions au site d’injection, fièvre
Investigations	Perte de densité minérale osseuse. Diminution de la tolérance au glucose. Anomalie des tests hépatiques. Diminution des marqueurs biologiques de l’activité endocrinienne suivants : stéroïdes plasmatiques et urinaires, gonadotrophines plasmatiques et urinaires, protéines de liaison aux hormones sexuelles.

Au cours de la surveillance post-commercialisation, de rares cas d’ostéoporose incluant des fractures ostéoporotiques ont été rapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

L'effet contraceptif est lié, lorsqu’il est administré par voie parentérale à la dose recommandée chez les femmes :

· à une modification de la glaire cervicale, rendant celle-ci impropre au passage des spermatozoïdes ;

L'acétate de médroxyprogestérone n'est pas converti dans l'organisme en métabolites à activité estrogénique et n'a pas d'effet androgène notable, contrairement aux progestatifs dérivés des norstéroïdes.

Il a été montré dans une étude clinique contrôlée une diminution de 5-6% de la DMO moyenne du rachis et de la hanche chez les femmes adultes ayant reçu DEPO PROVERA 150 mg / 3 ml, suspension injectable (intramusculaire profonde) jusqu’à 5 ans, alors qu’aucune modification significative de la DMO n’a été observée dans le groupe contrôle. La réduction de la DMO était plus prononcée durant les deux premières années de traitement, avec une réduction moindre les années suivantes. Des modifications moyennes de la DMO de la colonne lombaire de - 2,86%, - 4,11%, - 4,89%, - 4,93% et – 5,38% après 1, 2, 3, 4 et 5 ans, respectivement, ont été observées. Les diminutions moyennes de la DMO de la hanche et du col fémoral étaient similaires. Il a été observé une récupération partielle par rapport aux valeurs de base dans les 2 années suivant l’arrêt du traitement. Après deux années sans traitement, le déficit en DMO avait diminué d’environ 2,1 % pour la colonne vertébrale et la hanche. Une durée allongée de traitement a été associée à une récupération plus lente par rapport aux valeurs de base.

Une étude clinique, en ouvert, non randomisée a également montré que l’injection intramusculaire de DEPO PROVERA 150 mg / 3 ml, suspension injectable (intramusculaire profonde) toutes les 12 semaines jusqu’à 240 semaines (4.6 ans), chez les adolescentes entre 12 et 18 ans, était associée à une réduction significative de la DMO par rapport à la valeur de base. Parmi les adolescentes ayant reçu au moins 4 injections par période de 60 semaines, la diminution moyenne de la DMO du rachis lombaire était de 2,1 % après 240 semaines; les diminutions moyennes de la hanche et du col fémoral étaient de 6,4 et de 5,4 respectivement. Le suivi après arrêt du traitement a montré que les valeurs de la DMO du rachis lombaire ont retrouvé les valeurs de base environ 1 an après l’arrêt du traitement et que celles de la hanche ont retrouvé les valeurs de base environ 3 ans après l’arrêt du traitement.

Il s'agit d'une forme retard à effet prolongé. La persistance des taux sanguins efficaces de Depo-Provera n'est pas due à un métabolisme différé, mais à une simple rétention du produit au point d'injection.

L'acétate de médroxyprogestérone n'est pas métabolisé en pregnandiol comme l'est la progestérone. Le principal métabolite urinaire est le 6 alpha-méthyl-4-pregnane-6 bêta, 21-diol-17 alpha-acétoxy-3, 20-dione.

Parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, chlorure de sodium, polyoxyéthylène glycol 4000, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

· 323 868-2: 3 ml en flacon + seringue plastique de 5 ml et une aiguille 50-8/10.