Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 11/06/2015

PENTASA 1 g, granulés en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésalazine ...................................................................................................................................... 1,000 g

Pour un sachet.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Rectocolite hémorragique: traitement d'attaque des poussées légères à modérées et traitement d'entretien.

· Maladie de Crohn: traitement d'attaque des poussées légères à modérées et prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemment récidivantes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Posologie

Traitement d'attaque de la rectocolite hémorragique :

Adulte :

2 à 4 g par jour, à prendre en 1 prise ou en 2 à 4 prises au cours du ou des repas.

La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement.

La durée recommandée du traitement d’attaque est de 4 à 8 semaines.

Enfant :

Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.

Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminer individuellement, en commençant par 30-50 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose maximale est de 75 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 4 g/jour (dose maximale chez l'adulte).

Traitement d'entretien de la rectocolite hémorragique :

Adulte :

1 à 2 g par jour, à répartir en 1 à 2 prises au cours des repas.

Enfant :

Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.

Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminer individuellement, en commençant par 15-30 mg/kg/jour à répartir en plusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 2 g/jour (dose recommandée pour un adulte).

En règle générale, pour les enfants dont le poids ne dépasse pas 40 kg, la dose recommandée est égale à la moitié de celle de l’adulte et pour les enfants dont le poids est supérieur à 40 kg, la dose recommandée correspond à la dose usuelle de l’adulte.

Traitement d'attaque de la Maladie de Crohn :

Adulte :

4 g par jour, à répartir en 2 à 4 prises au cours des repas.

La durée recommandée du traitement d’attaque est de de 4 à 16 semaines.

Enfant :

Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.

Traitement d'entretien de la Maladie de Crohn :

Adulte :

2 g par jour, à répartir en 2 prises au cours des repas.

Enfant :

Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à 18 ans) sont limitées.

Mode d’administration

Avaler le contenu du sachet sans croquer avec un peu d’eau.

A répartir en 1 à plusieurs prises par jour au cours des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue aux salicylés.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Concernant les atteintes hépatiques et les réactions d'hypersensibilité, il existe une possibilité de réaction croisée entre la mésalazine et la sulfasalazine.

Des tests sanguins (numération formule sanguine, paramètres de la fonction hépatique, tels qu’ALAT ou ASAT, calcul de la clairance de la créatinine et recherche de la protéinurie 2 fois par an) doivent être réalisés avant et pendant le traitement.

A titre indicatif, un bilan de suivi est recommandé 14 jours après le début du traitement, puis deux à trois bilans à 4 semaines d’intervalle. Si les résultats sont normaux, un contrôle peut être effectué tous les trois mois. Si d’autres symptômes surviennent, ce contrôle doit être effectué immédiatement.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

PENTASA ne devrait pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La néphrotoxicité induite par la mesalazine doit être suspectée chez les patients développant une insuffisance rénale pendant le traitement. Des néphropathies (néphrites tubulo-interstitielles ou syndromes néphrotiques) ont été rapportées (exceptionnellement avec la forme rectale). L’hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de ces néphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée du traitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de la protéinurie doivent être réalisés 2 fois par an.

Les patients atteints de maladies pulmonaires, en particulier l’asthme, devraient être très étroitement surveillés durant le traitement.

Les patients ayant des antécédents de réactions indésirables à la sulfasalazine doivent être gardés sous surveillance médicale étroite au début d'un traitement par PENTASA. Si PENTASA provoque des réactions d'intolérance aiguë telles que des crampes abdominales, des douleurs abdominales aigues, la fièvre, des maux de tête sévères et des éruptions cutanées, le traitement doit être arrêté immédiatement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations à prendre en compte

+ Azathioprine :

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

+ Mercaptopurine :

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de PENTASA chez la femme enceinte. Cependant, les données disponibles sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent pas d’effets indésirables de la mésalazine sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Dans un cas d’utilisation à long terme d’une dose élevée de mésalazine (2-4 g, par voie orale) pendant la grossesse, une insuffisance rénale chez un nouveau-né a été décrite.

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal.

PENTASA ne doit être utilisée durant la grossesse que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.

Allaitement

L’acide N-acétyl-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure la mésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour, les données chez la femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenue d’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfant ne peut pas être exclue. PENTASA ne devra être utilisé durant l’allaitement que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible. L’allaitement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition de diarrhée chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PENTASA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés à des fréquences correspondant à : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et après la commercialisation sont décrits ci-après :

Système MedDRA Classification des Organes (SOC)	Fréquent (≥1/100, ≤1/10)	Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)	Rare (≥1/10 000, <1/1 000)	Très rare (<1/10 000)
Affections hématologiques et du système lymphatique				Atteintes des différentes lignées sanguines (anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie), éosinophilie (due à une réaction allergique)
Affections du système immunitaire				Pancolite, réactions d’hypersensibilité (y compris allergie, exanthème, syndrome du lupus érythémateux), fièvre d’origine médicamenteuse
Affections du système nerveux			Sensation vertigineuse, céphalées	Neuropathie périphérique
Affections cardiaques			Myocardite et péricardite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Réactions allergiques et fibrose pulmonaire (y compris dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite, éosinophilie pulmonaire, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, pneumonie)
Affections gastro-intestinales			Diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences, augmentation des amylases	Pancréatite aiguë
Investigations				Dérèglement des tests de la fonction hépatique (transaminases augmentées et augmentation des paramètres de cholestase)
Affections hépato-biliaires				Hépatite, hépatite cholestatique
Affection de la peau et du tissu sous-cutané	Rash (y compris urticaire, rash érythémateux)			Alopécie
Affection musculo-squelettiques et systémiques				Myalgie, arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires				Altération de la fonction rénale, y compris néphrite interstitielle aiguë et chronique, et insuffisance rénale, syndrome néphrotique, décoloration de l’urine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Distension abdominale (uniquement avec la forme rectale)	Inconfort anal, irritation au niveau du site d'application, ténesme (uniquement avec la forme rectale)
Affections des organes de reproduction et du sein				Oligospermie (réversible)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il y a quelques cas de surdosage (c’est-à-dire des tentatives de suicide avec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n’indiquent pas de toxicité rénale ou hépatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTI-INFLAMMATOIRE INTESTINAL.

Code ATC: A07EC02.

(A: appareil digestif et métabolisme).

Il a été montré que les patients atteints de RCH les plus à risque de développer un cancer colorectal sont ceux ayant une colite ancienne (plus de huit ans d'évolution), des lésions de colite étendue (atteignant ou dépassant le colon gauche,), une cholangite sclérosante primitive associée ou un antécédent familial au premier degré de cancer colique.

Une méta-analyse de 9 études d'observation (3 études de cohorte et 6 études cas-témoin) ayant inclus 334 cas de cancer colorectal et 140 cas de dysplasie pour un total de 1932 patients atteints de RCH, a montré que le risque de cancer colo-rectal était d'environ 50% plus faible chez les patients prenant régulièrement du 5 ASA que chez ceux prenant du 5ASA de manière irrégulière ou n'en prenant pas.

La réduction du risque de cancer colorectal par l'acide 5-aminosalicylique, si elle est confirmée, mettrait en jeu à la fois des mécanismes liés aux propriétés anti-inflammatoires et aux propriétés antitumorales intrinsèques de la molécule.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active de la salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.

Libération du 5-ASA dans le tractus digestif :

L’acide 5-aminosalicylique est encapsulé dans des microgranulés enrobés d’une membrane polymérique ; le 5-ASA diffuse à travers la membrane de ces granulés lors de leur transit sur toute la longueur de l'intestin, du duodénum au rectum. Environ 80% du 5-ASA sont libérés dans l’intestin grêle et la quantité restante, dans le côlon.

Absorption :

Lors de l'administration réitérée, à la dose de 1500 mg par jour en trois prises, la concentration minimale de 5-ASA à l'état d'équilibre, qui est atteint à partir du 5ème jour, est en moyenne inférieure à 1 µg/ml ; celle de son dérivé acétylé, l'acétyl-5-ASA (Ac-5-ASA) est en moyenne inférieure à 2 µg/ml. Au total, environ 60% de la dose de 5-ASA ingérée sont absorbés : 35% dans l'intestin grêle et 25% dans le côlon.

Métabolisme :

La demi-vie du 5-ASA est courte (de l'ordre d'une heure). Son élimination se fait essentiellement par transformation métabolique ; l’Ac-5-ASA est son principal métabolite. L'acétylation du 5-ASA a lieu en majeure partie dans le foie. La demi-vie terminale de l'Ac-5-ASA est de l'ordre de 24 heures.

Elimination :

Lors de l'administration réitérée à la dose de 1500 mg par jour en 3 prises, environ 90% de la dose de 5-ASA ingérée sont retrouvés chez les sujets normaux, avec en moyenne, 40 à 50% dans les selles et 35 à 50% dans les urines, dont la majeure partie sous forme du dérivé acétylé (90% dans les urines, 65 à 70% dans les selles).

Chez les malades atteints de maladie de Crohn, l'excrétion urinaire de l'Ac-5-ASA apparaît moins importante que chez les sujets normaux, de même que les taux sériques sont moins élevés, ce qui témoigne d'une moindre absorption. Quant à l'élimination fécale de 5-ASA et d'Ac-5-ASA, elle est comparable à celle des sujets normaux ou sensiblement accrue.

L'excrétion biliaire est minime (1%) et le taux de recirculation entérohépatique est d'environ 7% de la dose absorbée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets toxiques rénaux ont été montrés dans toutes les espèces testées. Les dosages et les concentrations plasmatiques chez le rat et le singe à la dose pour laquelle aucun effet indésirable n’est observé (NOAEL) sont supérieurs à ceux utilisés chez l’Homme par un facteur de 2-7.2.

Aucune toxicité significative associée à des troubles gastrointestinaux, hépatiques ou sanguins n’a été observée chez l’animal. Des tests in vitro et des études in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène. Des études sur le potentiel tumoral conduites chez la souris et le rat n’ont pas mis en évidence d’augmentation de l’incidence des tumeurs liées au traitement.

Les études animales de mésalazine par voie orale n’ont pas mis en évidence d’effet délétère direct ou indirect sur la fertilité, la grossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement et le développement post-natal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, Ethylcellulose.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 g en sachet (Polyester/Aluminium/Polyéthylène).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation