RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/06/2015
ADRIBLASTINE 10 mg/5 ml, solution injectable pour perfusion en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de Doxorubicine ........................................................................................................... 10,0 mg
Pour un flacon.
Excipient à effet notoire : sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable pour perfusion en flacon.
4.1. Indications thérapeutiques
· Carcinomes du sein.
· Sarcomes des os et des parties molles.
· Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens.
· Tumeurs solides de l'enfant.
· Cancers du poumon.
· Leucémies aiguës et chroniques.
· Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie moyenne est de 40 à 75 mg/m2 par cycle.
Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg/m2.
La dose d’Adriblastine doit être injectée en 3 à 5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9 % ou de solution de glucose à 5 % :
· soit en une seule fois,
· soit en 2 fois au cours de la journée,
· soit répartie sur 2 ou 3 jours.
Il n’est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l’administration de l’Adriblastine et arrêtée quelques minutes après.
ATTENTION
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est endoveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Sa prescription doit être évitée chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique.
· Grossesse
· Allaitement.
· Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.
· ADRIBLASTINE sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte.
Précautions d'emploi
· Il semble indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère: chez ces sujets, en effet, les taux sanguins d'Adriblastine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg/m2 toutes les 4 semaines).
· L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites.
· L'espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.
· Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m2 limite l'apparition des myocardites congestives.
· Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller régulièrement avant chaque cycle, la numération, la formule sanguine et l'électro-cardiogramme (effectuer un bilan cardiovasculaire avant l'administration du produit, surtout chez les sujets soumis à une radiothérapie thoracique).
· La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.
· Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique 4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
· Ce médicament contient 3,54 mg de sodium par ml de solution. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions liées à la doxorubicine
La doxorubicine est surtout utilisée en association avec d’autres cytotoxiques.
Une toxicité additive peut survenir notamment pour les effets médullaires/hématologiques et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L’utilisation de la doxorubicine dans des chimiothérapies associant d’autres produits potentiellement cardiotoxiques (par ex : cyclophosphamide), de même que l’utilisation concomitante d’autres produits à visée cardiaque (par ex., inhibiteurs calciques) requièrent une surveillance de la fonction cardiaque tout-au-long du traitement.
Les modifications de la fonction hépatique induites par des traitements concomitants peuvent affecter le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité et/ou la toxicité de la doxorubicine.
Quand le paclitaxel est administré avant la doxorubicine, il peut augmenter les taux plasmatiques de la doxorubicine et/ou de ses métabolites. Certaines données indiquent que cet effet est mineur quand l’anthracycline est administrée avant le paclitaxel.
Associations à prendre en compte
+ Sorafénib
En cas d’association au sorafénib, risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de la doxorubicine.
+ Verapamil
Risque de majoration de la toxicité de la doxorubicine par majoration de ses concentrations plasmatiques.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Antivitamines K (AVK)
La grande variabilité de la coagulabilité et l’augmentation des risques thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les AVK et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par AVK, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrôme lymphoprolifératif.
Grossesse
La doxorubicine est susceptible d’être à l’origine de malformations graves pour l’enfant lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d’une nécessité absolue. Les femmes doivent éviter une grossesse si elles, ou leur partenaire, sont traités par doxorubicine et dans les six mois suivant la fin du traitement.
Allaitement
On ne dispose pas de données sur l’excrétion de la doxorubicine dans le lait maternel. Du fait que de nombreux médicaments, comprenant les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la potentialité d’effets indésirables sérieux chez l’enfant allaité, les femmes doivent donc interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par doxorubicine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, sur la base des effets indésirables notifiés (dont nausées, des vomissements, modifications ECG, troubles électrolytiques), les patients doivent être avertis de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machine sans l’avis préalable d’un professionnel de santé.
ADRIBLASTINE peut donner lieu à des effets indésirables :
· stomatites,
· hypoplasie médullaire chez environ 2/3 des malades,
· immuno-dépression rapidement régressive,
· alopécie dans 90% des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement.
· aménorrhée, azoospermie.
On a également signalé l'apparition d'accès fébriles, de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales et de diarrhées. Mais ces manifestations sont transitoires et ne posent pas de problème thérapeutique sérieux.
Quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître: troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier; des troubles aigus du rythme peuvent survenir dans les heures qui suivent l'injection. Des contrôles ECG fréquents, éventuellement complétés par un enregistrement sur 24 heures (méthodes de Holter) doivent permettre d'en préciser la signification.
Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés. Dans certains cas, une insuffisance cardiaque sévère, rebelle aux traitements habituels, peut survenir. Ces réactions sont rares chez les malades ayant reçu une dose totale inférieure à 550 mg/m2, elles sont plus fréquentes au-delà de cette dose et peuvent dans ce cas atteindre 27 % des malades.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aigues myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
· L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voie biliaire et intestinale.
· En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuelles transfusions.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTHRACYCLINES ET APPARENTES
Code ATC: L01DB01.
Antinéoplasique cytostatique antibiotique de la famille des anthracyclines.
Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N. et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
· Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.
· La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.
· La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours).
· L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).
Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité.
5.3. Données de sécurité préclinique
Carcinogénèse et Mutagénèse
La doxorubicine est génotoxique dans une batterie de tests in-vitro ou in-vivo. Une augmentation de l’incidence des tumeurs mammaires chez le rat a été rapportée. Il a été également constaté une tendance au retard voire à l’arrêt de la maturation folliculaire chez le chien femelle.
Altération de la fertilité
Dans les études chez l’animal, la doxorubicine a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction males, se traduisant par une atrophie testiculaire, une dégénérescence diffuse des tubules séminifères et une hypospermie.
Acide chlorhydrique, chlorure de sodium, eau pour préparation injectable.
En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments (notamment l’héparine ou les solutions alcalines), excepté ceux précisés à la rubrique 4.2.
La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec le fluorouracile (par exemple dans la même poche de perfusion ou au site d’injection en Y d’une tubulure de perfusion IV) depuis qu’il a été rapporté que ces médicaments sont incompatibles car un précipité pourrai se former. Si une association de la doxorubicine avec le fluorouracile est nécessaire, il est recommandé de rincer la tubulure IV entre l’administration de ces deux médicaments.
2 ans.
Après ouverture le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine et à l’abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre ou polypropylène) de 8 ml.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23-25, avenue du Docteur Lannelongue
75014 Paris
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 334 524-8 ou 34009 334 524 8 3 : 8 ml en flacon (verre).
· 346 122-7 ou 34009 346 122 7 5 : 8 ml en flacon (polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.