RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/06/2015
FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluorouracile ...................................................................................................................................... 50 mg
Pour 1 ml de solution à diluer.
Un flacon de 5 ml renferme 250 mg de fluorouracile
Un flacon de 10 ml renferme 500 mg de fluorouracile
Un flacon de 20 ml renferme 1 g de fluorouracile
Un flacon de 100 ml renferme 5 g de fluorouracile
Un flacon de 200 ml renferme 10 g de fluorouracile
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Adénocarcinomes digestifs évolués.
· Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.
· Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
· Adénocarcinomes ovariens.
· Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et œsophagiennes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
· En monothérapie:
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2/j, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.
· En association à d'autres cytotoxiques:
300 à 600 mg/m2/j, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.
Plus exceptionnellement:
· FLUOROURACILE peut être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m2 de façon hebdomadaire.
· Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m2 sur 3 à 5 jours consécutifs.
Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés.
La dose de 1 g/m2 par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Pour les modalités de dilution (voir la rubrique 6.6.).
Ne pas administrer par voie intramusculaire.
L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique 6.6.).
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les cas suivants:
· hypersensibilité à ce produit,
· femme enceinte ou qui allaite (voir rubrique 4.6),
· malades en mauvais état nutritionnel,
· hypoplasie médullaire,
· infection potentiellement sévère,
· en association avec:
o le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la warfarine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.
Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm3.
La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.
Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.
La survenue rare d'accident toxique aigu très sévère (stomatite, diarrhée, neutropénie, encéphalopathie), survenant à la première administration de 5-FU, doit faire évoquer un déficit de l'activité dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme participant au catabolisme du 5-FU (l'incidence du déficit total en DPD est de 0,01 % dans la population causasienne).
Précautions d'emploi
La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue.
La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:
· intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement;
· troubles graves de la fonction hépatique,
· lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes par mm3.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La glande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.
Vaccins contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne (et par extrapolation fosphenytoïne): risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.
Associations à prendre en compte
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus).
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AU FLUOROURACILE
+ Warfarine:
Augmentation importante de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique.
Si l'association ne peut pas être évitée, contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR.
Associations à prendre en compte
+ Acide folinique:
Potentialisation des effets, à la fois cytotoxiques et indésirables de fluorouracile.
+ Interferon alpha:
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile.
+ Metronidazole:
Augmentation de la toxicité du fluorouracile par diminution de sa clairance.
Le fluorouracile est contre-indiqué pendant la grossesse et allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
· Troubles digestifs:
stomatite, mucite, diarrhée (voir rubrique 4.4); anorexie, nausées, vomissements; exceptionnellement: hémorragies digestives.
· Troubles dermatologiques:
coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation, alopécie. Dermatite, éruption de prédominance palmoplantaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.
· Troubles cardiovasculaires:
quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et, exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précisément vers le 2ème ou 3ème jour.
· Troubles hématologiques:
leucopénie, thrombocytopénie et plus rarement anémie.
· Troubles neurologiques:
ataxie cérébelleuse.
· Troubles oculaires:
hypersécrétion lacrymale.
Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par Fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIMETABOLITES
(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)
Code ATC: L01BC02
Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire; d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques:
· tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire;
· d'autre part, il est phosphorylé et triphophaté (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures;
· enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à:
· sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle, muqueuse intestinale): à la 4ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celles des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables.
· Son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO2, urée, α-fluoro-β-alanine...).
Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO2.
Compte-tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est à priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.
Le 5-FU est catabolisé en métabolites inactifs (dihydro-5-fluorouracile, acide 5-fluorouréidopropionique, α-fluoro-β-alanine) par l'intermédiaire de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité du 5-FU (voir rubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).
Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Avant dilution: 2 ans.
Après dilution: la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.
Ce médicament est sensible à la lumière, conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.
Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle). Boîte de 6 ou 12.
10 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle). Boîte de 6.
20 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle). Boîte de 6.
100 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle). Boîte de 5.
200 ml en flacon (verre) avec bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle): boîte de 2, 4 ou 5.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
· S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.
· Dilutions
15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml de solutions suivantes:
· Chlorure de sodium à 0,9 %,
· Glucose à 5 %,
· Glucose à 10 %,
· Glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,
· Solution de Ringer,
· Solution de Hartmann.
· Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 560 295-6: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 6.
· 572 530-5 ou 34009 572 530 5 9: 5 ml en flacon (verre). Boîte de 12.
· 572 531-1 ou 34009 572 531 1 0: 10 ml en flacon (verre). Boîte de 6.
· 572 532-8 ou 34009 572 532 8 8: 20 ml en flacon (verre). Boîte de 6.
· 572 533-4 ou 34009 572 533 4 9: 100 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
· 572 534-0 ou 34009 572 534 0 0: 200 ml en flacon (verre). Boîte de 2.
· 564 745-6: 200 ml en flacon (verre). Boîte de 4.
· 564 746-2: 200 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.