RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/07/2015
NIVAQUINE 25 mg/5 ml, sirop
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sulfate de chloroquine ...................................................................................................................... 0,681 g
Quantité correspondante en chloroquine ............................................................................................. 0,500 g
Pour 100 ml de sirop.
1 cuillère-mesure (5 ml) contient 25 mg de chloroquine base.
Excipient: 4,15 g de saccharose par cuillère-mesure.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Sirop.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement curatif et préventif du paludisme.
Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimio-résistances.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
Afin d'éviter les nausées et vomissements, administrer la chloroquine après les repas.
Afin de prévenir la survenue de troubles du sommeil qui peuvent être liés au traitement, il est préférable d'absorber le médicament après le repas du matin ou du midi.
1 cuillère-mesure (5 ml) contient 25 mg de chloroquine base.
Traitement curatif du paludisme:
Adulte: la forme comprimé mieux adaptée à la délivrance de la dose adéquate doit être préférée: 600 mg en 1 prise, puis 300 mg, 6 heures plus tard.
2ème et 3ème jours: 300 mg par jour en 1 seule prise
Enfant: 1er jour: 10 mg/kg en 1 prise, puis 5 mg/kg, 6 heures plus tard.
2ème et 3ème jours: 5 mg/kg/jour.
En cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, il faut suspecter une résistance du Plasmodium à la chloroquine et envisager rapidement un autre traitement antipaludique.
Traitement prophylactique du paludisme:
Le traitement sera débuté le jour du départ, il sera poursuivi pendant toute la durée du risque d'impaludation et pendant les 4 semaines suivant le retour de la zone d'endémie.
Adulte: la forme comprimé mieux adaptée à la délivrance de la dose adéquate doit être préférée: 100 mg par jour.
Enfant: 1,7 mg/kg par jour.
En dessous de 10 kg: 1 cuillère-mesure (25 mg), 1 jour sur 2.
· Hypersensibilité à la chloroquine, à ses dérivés, ou à l'un des constituants de ce médicament.
· Rétinopathie (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique, ce après avoir mis en balance les bénéfices et les risques éventuels encourus) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
· En cas d’association avec le citalopram, l’escitalopram et la dompéridone en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise de chloroquine peut déclencher la survenue d'une crise aiguë.
Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise de chloroquine peut favoriser la survenue d'une atteinte hépatique et ce de façon dose-dépendante (voir rubrique 4.8).
Chez les sujets atteints de psoriasis, l'administration de chloroquine peut entraîner une aggravation des lésions.
Des rétinopathies/maculopathies, y compris dégénérescence maculaire ont été rapportées chez les patients traités au long cours par la chloroquine (généralement chez des patients atteints d'affections rhumatologiques ou dermatologiques) (voir rubrique 4.8). Ces atteintes liées à l’accumulation de chloroquine dans la rétine peuvent être irréversibles.
La chloroquine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une rétinopathie sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique (voir rubrique 4.3).
Afin de dépister les complications rétiniennes liées à l'utilisation de la chloroquine, qui peut exceptionnellement mener à une maculopathie irréversible, il conviendra de rechercher une anomalie ophtalmologique avant le début ou dans les premières semaines du traitement chez les patients pour lesquels un traitement au long cours est envisagé.
Cette recherche d'une anomalie ophtalmologique peut être effectuée par un questionnaire ciblé sur les troubles visuels et une évaluation de l'acuité visuelle par lecture de textes et de caractères de différentes tailles avec chaque œil séparément.
En cours de traitement, les modalités et la fréquence de surveillance ophtalmologique sont à définir en fonction de :
· La dose quotidienne prescrite : les doses de chloroquine inférieures à 4 mg/kg/j sont considérées comme les doses à faible risque.
· La durée du traitement : aux doses inférieures à 4 mg/kg/j, le risque de perte permanente de l'acuité visuelle est considéré comme faible pendant les 10 premières années du traitement.
· La présence de facteurs de risque supplémentaires comme l'âge du patient supérieur à 65 ans, l'insuffisance rénale chronique, l'existence éventuelle d'une atteinte oculaire préalable.
Chez les patients avec une acuité visuelle normale, traités par les doses de chloroquine considérées comme les doses à faible risque et sans autre facteur de risque préalable, un suivi clinique simple peut être effectué une fois par an (questionnaire, évaluation de l'acuité visuelle).
Chez les patients ayant une anomalie ophtalmologique préexistante ou un autre facteur de risque, un suivi ophtalmologique adapté plus rapproché peut être effectué.
Si une modification visuelle révélatrice d’une rétinopathie/maculopathie survient pendant le traitement, la chloroquine doit être immédiatement arrêtée, le pronostic visuel semblant meilleur lors de l’arrêt précoce de la chloroquine, et le patient doit être mis sous surveillance. Les changements rétiniens (et troubles visuels) peuvent évoluer même après l’arrêt du traitement.
Des troubles extrapyramidaux aigus (voir rubriques 4.8 et 4.9) ont été rapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l’arrêt du traitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ou atropiniques). La poursuite du traitement ne doit se faire qu’après évaluation de la balance bénéfice/risque pour le patient et le patient devra être mis sous surveillance.
La survenue d'un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Il a été rapporté des cas d’hypoglycémie sévère sous chloroquine, notamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronostic vital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non par antidiabétiques (voir rubrique 4.8). Les patients traités par chloroquine doivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômes associés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant une symptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra être rediscuté si nécessaire.
NIVAQUINE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que, par exemple :
· un syndrome du QT long congénital ou acquis,
· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),
· des pathologies cardiaques (telles qu’une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde ou une bradycardie).
Les traitements concomitants avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT sont déconseillés voir contre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence est recommandée dans ces populations.
Des cas de cardiomyopathie pouvant mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale ont été décrits exceptionnellement après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des patients atteints d’une maladie systémique (voir rubriques 4.8 et 4.9). Par conséquent il est conseillé que tout signe clinique évocateur d’insuffisance cardiaque soit exploré et que le traitement soit arrêté en cas de cardiomyopathie.
Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire alpha-galactosidase quand la chloroquine est administrée concomitamment avec des médicaments à base d’agalsidase. Aucune donnée clinique ne confirme les conséquences potentielles de cette inactivation enzymatique.
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou un déficit en sucrase/isomaltase.
Des cas isolés d’hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des sujets déficitaires en G6PD recevant de la chloroquine. En conséquence, la chloroquine doit être utilisée avec prudence chez ces patients.
Précautions particulières d'emploi:
La chloroquine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale (prévoir une adaptation de la posologie).
La chloroquine sera utilisée avec prudence en cas d'épilepsie.
Ce médicament contient 4,15 g de saccharose par cuillère-mesure, dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Citalopram ou escitalopram :
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
+ Dompéridone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
Association déconseillée
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques, l’halofantrine, la luméfantrine, la pentamidine, certains antibiotiques)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.
Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Topiques gastro-intestinaux antiacides et charbon
Sels (carbonates, citrates, gluconates, magaldrates, phosphates, sulfates, silicates), oxydes et hydroxydes d'aluminium, de calcium et de magnésium.
Diminution de l'absorption digestive de la chloroquine.
Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la chloroquine (plus de 2 heures si possible).
+ Ciclosporine
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt de la chloroquine.
+ Hormones thyroïdiennes
Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.
Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Cimétidine
Ralentissement de l'élimination de la chloroquine et risque de surdosage.
+ Médicaments abaissant le seul épileptogène
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
En clinique, un recul important et des grossesses exposées en nombre suffisamment élevé, n'a pas révélé d'effet malformatif ou fœtotoxique de la chloroquine.
En conséquence, la chloroquine peut être prescrite pendant la grossesse.
La chloroquine est excrétée dans le lait maternel (2,2 à 4,2 pour cent de la dose administrée).
L'allaitement est possible en cas de traitement prophylactique et curatif de paludisme.
Il n'existe pas de données pertinentes évaluant la tolérance chez l'enfant allaité au cours d'un traitement par chloroquine au long cours.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines sera attirée sur le risque de troubles visuels transitoires (vision floue, troubles de l'accommodation) pouvant apparaître lors de traitement par chloroquine.
La classification des évènements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et <1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire :
Fréquent : réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (incluant angioedème).
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant nausées, vomissements (cédant généralement lors de la poursuite du traitement), diarrhées.
Affections hépatobiliaires:
Très rare: élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive (voir rubrique 4.4).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très rare: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
Troubles psychiatriques:
Très fréquent : insomnies
Fréquent : dépression
Rare : agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination,
Très rares : épisodes psychotiques,
Fréquence indéterminée : comportement suicidaire
Troubles du système nerveux:
Très fréquent : céphalées
Fréquent : étourdissements
Rare : neuropathies à dose élevée (polynévrites)
Très rare : convulsions (voir rubrique 4.4)
Fréquence indéterminée : Troubles extrapyramidaux aigus (tels que dystonie, dyskinésie, protrusion de la langue, torticolis) (voir rubriques 4.4 et 4.9).
Effets oculaires:
Fréquent: troubles de l'accommodation, vision floue.
Rare: opacités cornéennes lors de traitement prolongé (régressant à l'arrêt du traitement).
Fréquence indéterminée: D’exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de chloroquine et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula, ont été décrits chez des patients recevant un traitement au long cours (voir rubrique 4.4). Des cas de maculopathie et dégénérescence maculaire pouvant être irréversibles ont été rapportées (voir rubrique 4.4). Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblent être réversibles à l'arrêt de la chloroquine.
Atteintes de l’oreille et du labyrinthe :
Très rare : acouphènes, hypoacousie, surdité.
Effets cutanéo-muqueux :
Très fréquent : prurit
Fréquent: éruption cutanée
Rare: troubles de la pigmentation (pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses); exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement), alopécie.
Fréquence indéterminée: Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS ; voir rubrique 4.4), des cas de dermite exfoliatrice, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell, des cas de photosensibilité ont été exceptionnellement rapportées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Des pneumonies à éosinophiles ont été exceptionnellement rapportées.
Atteintes musculo-squelettiques et systémiques :
Rare : myopathie à dose élevée
Affections cardiovasculaires:
Fréquence indéterminée : Troubles du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire) ont été rapportés aux doses thérapeutiques ou lors d’un surdosage en chloroquine. Le risque est majoré si la chloroquine est administrée à doses élevées et l’évolution peut être fatale (voir rubrique 4.9). D’exceptionnels cas de cardiomyopathies pouvant mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas (voir rubrique 4.4) ont été décrits après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des sujets atteints d'une maladie systémique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hypoglycémie (voir rubrique 4.4)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Adulte : à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise (soit plus de 80 cuillères-mesures en 1 prise).
Enfant : à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise, soit pour un poids corporel de:
· Pour un enfant de 10 kg: à partir de 10 cuillères-mesures.
· Pour un enfant de 20 kg: à partir de 20 cuillères-mesures.
· Pour un enfant de 30 kg: à partir de 30 cuillères-mesures.
· Pour un enfant de 40 kg: à partir de 40 cuillères-mesures.
La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors de surdosages, particulièrement chez les enfants.
Symptômes de surdosage en chloroquine
Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostic très péjorative: hypotension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG : troubles du rythme et de la conduction, aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT, élargissement du QRS, torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.
Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L'évolution peut être fatale consécutive à une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.
Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors de surdosage en chloroquine (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Conduite à tenir
Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant est préconisé:
· Adrénaline: 0.25 µg/kg/min.
· Intubation, ventilation assistée.
· Diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.
L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).
L'acidification des urines, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale et l'exsanguino-transfusion n'apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à la chloroquine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIPALUDIQUE
Code ATC: P01BA01.
(P: parasitologie)
La chloroquine est un antipaludique de synthèse de la famille des amino-4-quinoléines. Elle exerce une action essentiellement schizontocide sur les formes erythrocytaires des Plasmodium.
Il existe des souches de Plasmodium falciparum résistantes aux amino-4-quinoléines en Asie du Sud-Est, au Nord de l'Amérique du Sud et en Afrique. Des cas de résistance de paludisme à Plasmodium vivax ont été observées chez des sujets traités par chloroquine en Papouasie Nouvelle Guinée, ainsi qu'en Indonésie (Irian Jaya), au Myanmar et à Vanuatu.
La chloroquine est inactive sur les formes intrahépatiques de Plasmodium.
A des posologies relativement fortes et prolongées, la chloroquine a une activité dans les maladies du collagène.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption est rapide et intense. Les concentrations maximales sont obtenues entre la 2ème et la 6ème heure suivant l'administration.
La prise de nourriture facilite l'absorption de la chloroquine et augmente sa biodisponibilité.
Distribution
La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme. Elle se fixe dans les tissus contenant de la mélanine (peau, rétine) et dans les globules rouges. Sa concentration augmente dans les érythrocytes parasités.
La chloroquine se fixe à 50 % aux protéines plasmatiques (albumine, α1- acide glycoprotéine, gamma-globulines).
Métabolisme
Le métabolite principal est la déséthylchloroquine, dont la concentration maximale est environ 30 pour cent de celle de la chloroquine, qui a sensiblement le même profil de distribution et une fixation tissulaire analogue. Son activité in-vitro est semblable à celle de la chloroquine.
La demi-vie d'élimination est de 10 à 30 jours.
Excrétion
L'excrétion est essentiellement urinaire puisque 50 à 60 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines dont environ 70 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de déséthylchloroquine, et 5 % sous forme d'autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Acide citrique monohydraté, caramel (E150), extrait sec de café, solution de saccharose, eau purifiée.
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
150 ml ou 1 L en flacon (verre brun de type III), fermé par un bouchon (Aluminium) muni d'un joint (Polyéthylène) + cuillère-mesure (Polystyrène) de 5 ml.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
1-13, boulevard Romain Rolland
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 325 444-5: 150 ml en flacon (verre) + cuillère-mesure (polystyrène) de 5 ml.
· 550 443-2: 1 L en flacon (verre) + cuillère-mesure (polystyrène) de 5 ml.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste II.