RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/07/2015
NIVAQUINE 50 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sulfate de chloroquine .................................................................................................................... 68,15 mg
(Quantité correspondante en chloroquine ........................................................................................ 50,00 mg)
Pour 1 ml de solution injectable.
Excipients à effet notoire : disulfite de potassium, sulfite de sodium anhydre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Solution injectable.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des accès palustres sensibles à la chloroquine en cas de vomissements ou d'impossibilité à utiliser la voie orale.
Remarque: il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimio-résistances.
4.2. Posologie et mode d'administration
1 ampoule contient 100 mg de chloroquine base.
Voie d'administration:
L'administration se fait par voie intra-veineuse en perfusion à débit contrôlé et lent. Les voies intra-musculaires ou sous cutanées peuvent être également utilisées.
Posologie:
Chez l'enfant et chez l'adulte:
La dose d'attaque est de 10 mg/kg à administrer en perfusion lente sur une durée de 8 à 12 heures.
Les perfusions suivantes seront de 5 mg/kg toutes les 8 heures jusqu'à atteindre une dose totale de 25 mg/kg en 60 heures.
En cas d'utilisation par voie intra-musculaire ou sous cutanée, les injections se feront à raison de 2,5 mg/kg toutes les 4 heures ou de 3,5 mg/kg toutes les 6 heures.
Il est recommandé d'éviter la voie intramusculaire chez l'enfant de moins de 5 ans.
Le relais par voie orale pourra être fait dès le 2ème jour si l'état clinique du patient le permet.
En cas de persistance ou d'aggravation des symptômes, il faut suspecter une résistance du Plasmodium à la chloroquine et envisager rapidement un autre traitement antipaludique.
· Hypersensibilité à la chloroquine, à ses dérivés, ou à l'un des constituants de ce médicament.
· Rétinopathie (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique, ce après avoir mis en balance les bénéfices et les risques éventuels encourus) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
· En cas d’association avec le citalopram, l’escitalopram et la dompéridone en raison du risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce produit contient des sulfites et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.
Chez les sujets atteints de porphyrie intermittente, la prise de chloroquine peut déclencher la survenue d'une crise aiguë.
Chez les sujets atteints de porphyrie cutanée tardive, la prise de chloroquine peut favoriser la survenue d'une atteinte hépatique et ce de façon dose-dépendante (voir rubrique 4.8).
Chez les sujets atteints de psoriasis, l'administration de chloroquine peut entraîner une aggravation des lésions.
Pour une dose cumulée supérieure à 100 g de chloroquine base, une rétinopathie/maculopathie, y compris dégénérescence maculaire et une atteinte irréversible de la rétine risquent de survenir, liées à l’accumulation de chloroquine dans la rétine (voir rubrique 4.8).
La chloroquine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une rétinopathie sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d'autre traitement antipaludique (voir rubrique 4.3).
Un examen ophtalmologique doit être fait avant le début ou dans les premières semaines de traitement et si le traitement par chloroquine est très prolongé une surveillance ophtalmologique régulière est préconisée afin de dépister les complications rétiniennes liées à l’administration de chloroquine.
Les facteurs de risque de développement d’une rétinopathie incluent l’âge supérieur à 65 ans, la durée de traitement, doses quotidiennes élevées et/ou cumulées, la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique et l'existence éventuelle d'une atteinte oculaire préalable.
Si une modification visuelle révélatrice d’une rétinopathie/maculopathie survient pendant le traitement, la chloroquine doit être immédiatement arrêtée, le pronostic visuel semblant meilleur lors de l’arrêt précoce de la chloroquine, et le patient doit être mis sous surveillance. Les changements rétiniens (et troubles visuels) peuvent évoluer même après l’arrêt du traitement.
Des troubles extrapyramidaux aigus (voir rubriques 4.8 et 4.9) ont été rapportés sous chloroquine, disparaissant généralement à l’arrêt du traitement et/ou avec un traitement symptomatique (benzodiazépines et/ou atropiniques). La poursuite du traitement ne doit se faire qu’après évaluation de la balance bénéfice/risque pour le patient et le patient devra être mis sous surveillance.
La survenue d'un exanthème maculo-papuleux fébrile associé à des symptômes systémiques (atteinte hépatique, pulmonaire, rénale, éosinophilie…) doit faire craindre une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS) et impose l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).
Il a été rapporté des cas d’hypoglycémie sévère sous chloroquine, notamment des cas de perte de connaissance ou des mises en jeu du pronostic vital liées à une hypoglycémie chez des patients traités ou non par antidiabétiques (voir rubrique 4.8). Les patients traités par chloroquine doivent être avertis du risque d'hypoglycémie et des signes et symptômes associés. Une surveillance de la glycémie chez les patients présentant une symptomatologie évocatrice est recommandée et leur traitement devra être rediscuté si nécessaire.
NIVAQUINE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que, par exemple :
· un syndrome du QT long congénital ou acquis,
· un déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),
· des pathologies cardiaques (telles qu’une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde ou une bradycardie).
Les traitements concomitants avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT sont déconseillés voir contre-indiqués (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence est recommandée dans ces populations.
En raison du risque de cardiotoxicité de la chloroquine administrée à forte dose (troubles du rythme) il conviendra de veiller à ce que le débit de perfusion reste constant. Du fait d’une marge thérapeutique faible et des risques importants de surdosage, il convient d’éviter la voie injectable chez l’enfant de moins de 5 ans.
Des cas de cardiomyopathie pouvant mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale ont été décrits exceptionnellement après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des patients atteints d’une maladie systémique (voir rubriques 4.8 et 4.9). Par conséquent il est conseillé que tout signe clinique évocateur d’insuffisance cardiaque soit exploré et que le traitement soit arrêté en cas de cardiomyopathie.
Il existe un risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire alpha-galactosidase quand la chloroquine est administrée concomitamment avec des médicaments à base d’agalsidase. Aucune donnée clinique ne confirme les conséquences potentielles de cette inactivation enzymatique.
Précautions particulières d'emploi
La chloroquine doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale (prévoir une adaptation de la posologie).
La chloroquine sera utilisée avec prudence en cas d'épilepsie.
Ce médicament contient du potassium. Le taux de potassium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans potassium ».
Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c’est-à-dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Citalopram ou escitalopram :
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
+ Dompéridone
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe
Association déconseillée
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (par exemple, les anti-arythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques, l’halofantrine, la luméfantrine, la pentamidine, certains antibiotiques)
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements.
Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Ciclosporine:
Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie.
Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
+ Hormones thyroïdiennes :
Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.
Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation, si besoin, de la posologie de l'hormone thyroïdienne pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Cimétidine:
Ralentissement de l'élimination de la chloroquine et risque de surdosage.
+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène:
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
En clinique, un recul important et des grossesses exposées en nombre suffisamment élevé, n'a pas révélé d'effet malformatif ou fœtotoxique de la chloroquine.
En conséquence, la chloroquine peut être prescrite pendant la grossesse.
Allaitement
La chloroquine est excrétée dans le lait maternel (2,2 à 4,2 pour cent de la dose administrée).
L'allaitement est possible en cas de traitement prophylactique et curatif de paludisme.
Il n'existe pas de données pertinentes évaluant la tolérance chez l'enfant allaité au cours d'un traitement par chloroquine au long cours.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines sera attirée sur le risque de troubles visuels transitoires (vision floue, troubles de l'accommodation) pouvant apparaître lors de traitement par chloroquine.
Affections du système immunitaire :
Fréquent : réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (incluant angioedème).
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant nausées, vomissements (cédant généralement lors de la poursuite du traitement), diarrhées.
Affections hépatobiliaires:
Très rare: élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite survenant notamment chez les patients porteurs d'une porphyrie cutanée tardive (voir rubrique 4.4).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très rare: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
Troubles psychiatriques:
Très fréquent : insomnies
Fréquent : dépression
Rare : agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion, hallucination,
Très rares : épisodes psychotiques,
Fréquence indéterminée : comportement suicidaire
Troubles du système nerveux:
Très fréquent : céphalées
Fréquent : étourdissements
Rare : neuropathies à dose élevée (polynévrites)
Très rare : convulsions (voir rubrique 4.4)
Fréquence indéterminée : Troubles extrapyramidaux aigus (tels que dystonie, dyskinésie, protrusion de la langue, torticolis) (voir rubriques 4.4 et 4.9).
Effets oculaires:
Fréquent: troubles de l'accommodation, vision floue.
Rare: opacités cornéennes lors de traitement prolongé (régressant à l'arrêt du traitement).
Fréquence indéterminée: D’exceptionnels cas de rétinopathies liées à l'accumulation de chloroquine et pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula, ont été décrits chez des patients recevant un traitement au long cours (voir rubrique 4.4). Des cas de maculopathie et dégénérescence maculaire pouvant être irréversibles ont été rapportées (voir rubrique 4.4). Les formes précoces des atteintes rétiniennes semblent être réversibles à l'arrêt de la chloroquine.
Atteintes de l’oreille et du labyrinthe :
Très rare : acouphènes, hypoacousie, surdité.
Effets cutanéo-muqueux :
Très fréquent : prurit
Fréquent: éruption cutanée
Rare: troubles de la pigmentation (pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses); exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement), alopécie.
Fréquence indéterminée: Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome de DRESS ; voir rubrique 4.4), des cas de dermite exfoliatrice, d’érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell, des cas de photosensibilité ont été exceptionnellement rapportées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Des pneumonies à éosinophiles ont été exceptionnellement rapportées.
Atteintes musculo-squelettiques et systémiques :
Rare : myopathie à dose élevée
Affections cardiovasculaires:
Fréquence indéterminée : Troubles du rythme cardiaque (allongement de l’intervalle QT, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire) ont été rapportés aux doses thérapeutiques ou lors d’un surdosage en chloroquine. Le risque est majoré si la chloroquine est administrée à doses élevées et l’évolution peut être fatale (voir rubrique 4.9). D’exceptionnels cas de cardiomyopathies pouvant mener à une insuffisance cardiaque d’évolution fatale dans certains cas (voir rubrique 4.4) ont été décrits après administration de doses cumulées très élevées de chloroquine chez des sujets atteints d'une maladie systémique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hypoglycémie (voir rubrique 4.4)
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
Adulte: à partir de 2 g de chloroquine en 1 prise.
Enfant: à partir de 25 mg/kg de chloroquine en 1 prise.
La chloroquine est absorbée rapidement. Elle est hautement toxique lors de surdosages, particulièrement chez les enfants.
Symptômes de surdosage en chloroquine
Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostic très péjorative: hypotension, collapsus cardio-vasculaires, signes ECG : troubles du rythme et de la conduction, aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT, élargissement du QRS, torsade de pointe, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ; un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.
Une hypokaliémie peut survenir, probablement due à une entrée de potassium dans les cellules, augmentant ainsi le risque de dysrythmie cardiaque. L'évolution peut être fatale consécutive à une insuffisance cardiaque ou respiratoire ou à un trouble du rythme cardiaque.
Des cas de troubles extrapyramidaux ont été également rapportés lors de surdosage en chloroquine (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Conduite à tenir
Toute suspicion d'intoxication par la chloroquine impose l'hospitalisation. Quelle que soit la dose supposée ingérée, toute intoxication par la chloroquine impose une prise en charge pré-hospitalière par un service mobile d'urgence. En attendant l'ambulance, une perfusion IV avec une solution de remplissage peut être posée. En cas d'intoxication grave (dose supposée ingérée ≥ 4 g ou hypotension et/ou signes ECG), le schéma thérapeutique d'urgence suivant est préconisé:
· Adrénaline: 0.25 µg/kg/min.
· Intubation, ventilation assistée.
· Diazépam: 2 mg/kg en 30 minutes puis 2 à 4 mg/kg/24 heures.
L'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de dialyse représente 15 % de la clairance totale).
L'acidification des urines, l'hémodialyse, la dialyse péritonéale et l'exsanguino-transfusion n'apportent pas de bénéfice en cas de surdosage à la chloroquine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIPALUDIQUE, Code ATC: P01BA01
(P: parasitologie)
La chloroquine est un antipaludique de synthèse de la famille des amino-4-quinoléines. Elle exerce une action essentiellement schizontocide sur les formes érythrocytaires des Plasmodium.
Il existe des souches de Plasmodium falciparum résistantes aux amino-4-quinoléines en Asie du Sud-Est, au Nord de l'Amérique du Sud et en Afrique. Des cas de résistance de paludisme à Plasmodium vivax ont été observées chez des sujets traités par chloroquine en Papouasie Nouvelle Guinée, ainsi qu'en Indonésie (Irian Jaya), au Myanmar et à Vanuatu.
La chloroquine est inactive sur les formes intrahépatiques de Plasmodium.
A des posologies relativement fortes et prolongées, la chloroquine a une activité dans les maladies du collagène.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution:
La chloroquine est largement distribuée dans l'organisme, en particulier dans les globules rouges.
La demi-vie est de 10 à 30 jours. La chloroquine se fixe à 50 % aux protéines plasmatiques.
Métabolisme:
Le métabolite principal est la déséthylchloroquine, dont la concentration maximale est environ 30 pour cent de celle de la chloroquine, qui a sensiblement le même profil de distribution et une fixation tissulaire analogue. Son activité in-vitro est semblable à celle de la chloroquine.
Excrétion:
L'excrétion est essentiellement urinaire puisque 50 à 60 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines dont environ 70 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de déséthylchloroquine, et 5 % sous forme d'autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseigné
Disulfite de potassium, sulfite de sodium anhydre, eau pour préparations injectables.
Non renseigné
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Non renseigné
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule bouteille en verre incolore de type I de 2 ml.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Non renseigné
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI AVENTIS FRANCE
1-13, boulevard Romain Rolland
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 307 308-6: 2 ml en ampoule (verre incolore), boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.