RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 10/07/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAMIPEXOLE EG 0,7 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé contient 1,0 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalent à 0,7 mg de pramipexole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimé rond de couleur blanche à blanchâtre portant une ligne de cassure sur les deux faces. Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRAMIPEXOLE EG est indiqué pour le traitement des symptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie (sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, lorsqu'au cours de l'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets "on-off").

PRAMIPEXOLE EG est indiqué pour le traitement symptomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère à des doses allant jusqu'à 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les doses de pramipexole publiées dans la littérature font référence à la forme sel. Par conséquent, les doses seront exprimées pour le pramipexole base et pour le sel de pramipexole (entre parenthèses).

Maladie de Parkinson

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas.

Fractionner la dose journalière totale en trois prises égales.

Traitement initial

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doit commencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirables intolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effet thérapeutique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine, jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) par jour.

Cependant, il est à noter que l'incidence des cas de somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,1 mg/jour de la forme base (1,5 mg/jour de la forme sel) (voir rubrique 4.8).

Traitement d'entretien

La posologie individuelle doit être comprise entre 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la forme base (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au cours de trois études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de la réponse clinique et la survenue d'effets indésirables. Au cours des essais cliniques, environ 5 % des patients ont été traités à des doses quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de la dose de PRAMIPEXOLE EG et pendant la phase d'entretien, selon les réactions individuelles des patients.

Arrêt du traitement

L'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques. L'arrêt du traitement par pramipexole doit donc être progressif avec décroissance des doses de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour jusqu'à la dose de 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) par jour.

La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, le schéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant:

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne n'est nécessaire.

Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose journalière initiale de PRAMIPEXOLE EG doit être de 0,176 mg de forme base (0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg de forme base chacune (0,125 mg de forme sel).

Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il faut commencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seule prise quotidienne.

En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement, il convient de réduire la dose journalière de PRAMIPEXOLE EG de façon proportionnelle à la diminution de la clairance de la créatinine: par exemple, si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, réduire la dose journalière de PRAMIPEXOLE EG de 30 %. La dose journalière peut être fractionnée en deux prises si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et être administrée en une seule prise si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisque environ 90 % du principe actif est éliminé par voie rénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Syndrome des jambes sans repos

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau, au cours ou en dehors des repas.

La dose initiale recommandée de PRAMIPEXOLE EG est de 0,088 mg de la forme base (0,125 mg de la forme sel), à prendre une fois par jour 2 à 3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagement supplémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les 4 à 7 jours, jusqu'à la dose maximale de 0,54 mg par jour de la forme base (0,75 mg de la forme sel) (comme indiqué dans le tableau ci-dessous).

*Si nécessaire.

L'efficacité à long terme de PRAMIPEXOLE EG dans le traitement du syndrome des jambes sans repos n'a pas été suffisamment évaluée, la réponse du patient doit être déterminée après 3 mois de traitement et la nécessité de la poursuite de ce dernier doit être reconsidérée. Si le traitement est interrompu plus de quelques jours, il doit être réinstauré en respectant une période d'adaptation de la dose comme décrit plus haut.

Arrêt du traitement

Le traitement par PRAMIPEXOLE EG peut être arrêté sans diminution progressive des doses, tant que la dose quotidienne pour le traitement du syndrome des jambes sans repos n'excède pas 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel). Un phénomène de rebond (exacerbation des symptômes après interruption brutale du traitement) n'est pas à exclure.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne n'est nécessaire.

L'utilisation de PRAMIPEXOLE EG n'a pas été étudiée chez les patients hémodialysés ou atteints d'insuffisance rénale sévère.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de la posologie, puisqu'environ 90% du principe actif est éliminé par voie rénale.

Posologie chez les enfants et adolescents

L'utilisation de PRAMIPEXOLE EG n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit dans la rubrique 4.2 en cas d'utilisation de PRAMIPEXOLE EG chez les patients atteints de la maladie de Parkinson insuffisant rénaux.

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale de traitement par PRAMIPEXOLE EG. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

L'administration de PRAMIPEXOLE EG a été associée à des cas de somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromes ou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traités par pramipexole doivent être informés de ce risque et de la nécessité de prendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole.

De plus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Des cas de jeu pathologique, de libido accrue et d'hypersexualité ont été décrits chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole. De plus, les patients et les soignants doivent être prévenus des changements comportementaux pouvant survenir. Une réduction de dosage ou un arrêt progressif devrait être envisagé(e).

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru.

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulière s'impose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, en particulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques (voir rubrique 4.2).

Des données de la littérature indiquent que le traitement par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomène d'augmentation des symptômes. Le phénomène d'augmentation fait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire même dans l'après-midi), à une aggravation des symptômes et à leur propagation à d'autres extrémités. La fréquence de cette augmentation après une utilisation à long terme du pramipexole et sa prise en charge adéquate n'ont pas été étudiées dans des études cliniques contrôlées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est très faible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Le risque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés par biotransformation, les interactions avec ce type de molécules sont peu probables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %, probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active des produits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voie d'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine et l'amantadine, peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réduction de leur clairance et/ou de celle du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits, il est recommandé de réduire la dose de PRAMIPEXOLE EG.

Lorsque PRAMIPEXOLE EG est administré en association à la lévodopa, pendant la phase d'augmentation de la dose de PRAMIPEXOLE EG, il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologie des autres antiparkinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool.

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.4) par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez le rat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). PRAMIPEXOLE EG ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risque pour le fœtus

Allaitement

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez la rate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma. En l'absence de données chez l'homme, il faut éviter d'utiliser PRAMIPEXOLE EG en cas d'allaitement. Si ce traitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PRAMIPEXOLE EG peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Des hallucinations ou une somnolence peuvent survenir.

Les patients traités avec PRAMIPEXOLE EG qui sont sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être prévenus qu'ils devront s'abstenir de conduire ou d'effectuer des activités qui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortels en cas d'altération de leur vigilance (par exemple l'utilisation de machines) et ce, jusqu'à l'arrêt de ces symptômes (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d'un traitement par PRAMIPEXOLE EG: rêves anormaux, confusion, constipation, délire, étourdissements, dyskinésie, asthénie, hallucinations, céphalées, hyperkinésie, hypotension, augmentation de la prise de nourriture (surconsommation d'aliments, hyperphagie), insomnie, troubles de la libido, nausées, œdème périphérique, paranoïa, jeux pathologiques, hypersexualité et autres comportements anormaux, somnolence, prise de poids, accès de sommeil d'apparition brutale, prurit, rash et autres hypersensibilités.

L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayant inclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sous placebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ont été fréquents dans les deux groupes. 63 % des patients traités par pramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins un évènement indésirable.

Les tableaux 1 et 2 présentent la fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés contre placebo dans la maladie de Parkinson et autres pathologies. Les effets indésirables reportés dans ces tableaux sont les effets ayant concernés 0,1 % ou plus de patients traités par pramipexole et décrits significativement plus fréquemment chez ces derniers que chez ceux sous placebo, ou ceux considérés comme cliniquement pertinents. Néanmoins, la majorité des effets indésirables ont été de sévérité légère à modérée. Ces troubles ont été fréquents en début de traitement et la plupart ont tendu à disparaître lors de la poursuite de celui-ci.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenteront l'effet indésirable), en utilisant la classification suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et ≤ 1/100), rares (≥ 1/10000 et ≤ 1/1000); très rares (≤ 1/10000).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plus élevée sous pramipexole que sous placebo sont: nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg/jour (voir rubrique 4.2). Les effets indésirables les plus fréquents en association avec la lévodopa sont les dyskinésies. Une hypotension peut survenir au début du traitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1: Maladie de Parkinson.

Syndrome des jambes sans repos, effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients atteints du syndrome de jambes sans repos et traités avec PRAMIPEXOLE EG sont: nausées, céphalées, étourdissements et fatigue. Nausées et fatigue ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes traitées avec PRAMIPEXOLE EG (20,8 % et 10,5 % respectivement) que chez les hommes (6,7 % et 7,3 % respectivement).

Tableau 2: Syndrome de jambes sans repos

Le pramipexole est associé à des cas de somnolence (8,6 %) et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d'apparition soudaine (0,1 %). Voir rubrique 4.4.

Le pramipexole peut être associé à des troubles de la libido (augmentation 0,1 % ou diminution 0,4 %).

Il a été rapporté chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques dont le pramipexole, en particulier à des doses élevées, l'apparition de signes de jeux pathologiques, une augmentation de la libido et une hypersexualité, généralement réversibles lors de la diminution de la posologie ou bien à l'arrêt du traitement. Voir rubrique 4.4.

4.9. Surdosage

Symptômes

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. On pourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire et une surveillance électrocardiographie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agonistes dopaminergiques, code ATC: N04BC05.

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2 au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de la sécrétion de prolactine.

Essais cliniques dans la maladie de Parkinson

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinson idiopathique. Des études cliniques contrôlées ont inclus environ 2100 patients à un stade I-IV selon la classification de Hoehn et Yahr. Parmi ces patients, environ 900 présentaient un stade avancé de la maladie, étaient traités en association avec la lévodopa et souffraient de troubles moteurs.

Au cours des études cliniques contrôlées, l'efficacité du traitement aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur des périodes de plus de trois ans, il n'y a pas eu de diminution de l'efficacité. Au cours d'une étude clinique contrôlée en double aveugle versus lévodopa, d'une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole a significativement retardé la survenue des complications motrices et a réduit leur fréquence. Ce retard de survenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l'incidence globale des hallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée au cours de la phase de titration.

Cependant, il n'y pas eu de différence significative au cours de la phase d'entretien. Ces points doivent être pris en considération lors de l'instauration d'un traitement par le pramipexole chez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Essais cliniques dans le syndrome des jambes sans repos

L'efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndrome idiopathique des jambes sans repos, d'intensité modérée à très sévère. Le traitement s'est avéré efficace jusqu'à 12 semaines. La persistance de l'effet n'a pas été suffisamment évaluée.

Les critères principaux d'efficacité ont été la modification moyenne des scores de l'échelle d'évaluation du syndrome des jambes sans repos (RLSRS, Restless Legs Syndrome Rating Scale) et du questionnaire d'impression clinique globale (CGI- Clinical Global Impression Improvement) par rapport à l'entrée dans l'étude. Pour les deux critères principaux, des différences statistiquement significatives ont été observées entre les groupes pramipexole 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg et le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, le score RLSRS initial s'est amélioré de 23, 5 à 14,1 points sous placebo et de 23,4 à 9,4 points sous pramipexole (doses regroupées).

La différence moyenne ajustée a été de -4,3 points (IC 95 % -6,4; -2,1, valeur de p < 0,0001). Les taux des répondeurs CGI (améliorés, très améliorés) ont été de 51,2 % sous placebo et de 72.0 % sous pramipexole (différence 20 %; IC 95 %: 8,1 % - 31,8 %, p < 0,0005). Le produit s'est avéré efficace dès la première semaine de traitement à la dose quotidienne de 0,088 mg de pramipexole base (soit 0,125 mg de sel).

Dans une étude polysomnographique contrôlée contre placebo d'une durée de 3 semaines, le pramipexole a significativement diminué le nombre des mouvements périodiques des jambes pendant la nuit.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures. La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuer l'absorption totale.

Distribution

La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles. Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est très faible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez le rat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral (environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Métabolisme

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Elimination

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée par voie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t1/2) est comprise entre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que le pramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau de système nerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbation de son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquence cardiaque ont été observées chez le cobaye, et chez le singe, il a été noté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ont été étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effet tératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont été mis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Etant donné le choix des espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effets indésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ont pas été totalement élucidés.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude de carcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole sur la prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pour l'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administration de pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la forme sel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le rat albinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez le rat pigmenté ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la souris albinos ni chez les autres espèces étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Betadex, amidon de maïs, povidone (K30), cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 100 ou 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

« LE QUINTET » BATIMENT A

12 RUE DANJOU

92517 BOULOGNE BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 393 435-8 ou 34009 393 435 8 7 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 393 436-4 ou 34009 393 436 4 8 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 393 437-0 ou 34009 393 437 0 9 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 220 061-9 ou 34009 220 061 9 2 : 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.