RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 15/07/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg d’acide acétylsalicylique, 20 mg d’atorvastatine (équivalant à 21,69 mg d’atorvastatine calcique trihydratée) et 2,5 mg de ramipril.

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 73,61 mg de lactose monohydraté et 0,48 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine de taille 0 (d’environ 21,7 mm de longueur) ayant une coiffe et un corps opaques de couleur gris clair, portant la mention « AAR 100/20/2,5 » imprimée, et contenant deux comprimés pelliculés de 50 mg d’acide acétylsalicylique de couleur blanche ou presque blanche portant la mention « AS » gravée, deux comprimés pelliculés de 10 mg d’atorvastatine de couleur brun-verdâtre portant la mention « AT » gravée et un comprimé pelliculé de 2,5 mg de ramipril de couleur jaune pâle portant la mention « R2 » gravée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est indiqué dans la prévention secondaire des accidents cardiovasculaires en tant que traitement de substitution chez les patients adultes qui sont suffisamment contrôlés par l’association de l’acide acétylsalicylique, de l’atorvastatine et du ramipril, pris sous forme de trois composants seuls, à doses thérapeutiques équivalentes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Chez les patients contrôlés par l’association de l’acide acétylsalicylique, de l’atorvastatine et du ramipril à des doses thérapeutiques équivalentes, le relais par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule peut être directement envisagé.

Le traitement doit être instauré sous surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Pour la prévention cardiovasculaire, la dose d’entretien cible de ramipril est de 10 mg une fois par jour.

Population pédiatrique

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est contre‑indiqué chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose quotidienne doit être déterminée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 5.2) :

· si la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml/min, la dose quotidienne maximale de ramipril est de 10 mg,

· si la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 60 ml/min, la dose quotidienne maximale de ramipril est de 5 mg.

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est contre‑indiqué chez les patients sous hémodialyse et/ou présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitement et régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu’à la résolution des anomalies. En cas d’augmentation persistante des transaminases supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), l’arrêt de ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est recommandé (voir rubrique 4.8).

De plus, la dose quotidienne maximale de ramipril chez ces patients est de 2,5 mg.

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est contre‑indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou évolutive (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Chez les patients très âgés et fragiles, le traitement doit être instauré avec prudence en raison du risque plus élevé d’effets indésirables.

Mode d’administration

Voie orale.

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être pris par voie orale, à raison d’une gélule par jour, de préférence après un repas.

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être pris avec du liquide. La gélule doit être prise entière, sans être croquée ni écrasée. Elle ne doit pas être ouverte. Le système de fermeture garantit les propriétés pharmacologiques des substances actives.

La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, aux autres salicylés, aux anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), aux autres IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ou à la tartrazine.

· Hypersensibilité au soja ou à l’arachide.

· Antécédents de crises d’asthme ou d’autres réactions allergiques à l’acide acétylsalicylique ou aux autres antalgiques/anti‑inflammatoires non stéroïdiens.

· Ulcères gastroduodénaux aigus (voir rubrique 4.4).

· Hémophilie et autres troubles hémorragiques.

· Insuffisance rénale et hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

· Patients sous hémodialyse (voir rubrique 4.2).

· Insuffisance cardiaque sévère.

· Traitement concomitant par le méthotrexate à une dose ≥ 15 mg par semaine (voir rubrique 4.5).

· Polypose nasale associée à l’asthme induite ou exacerbée par l’acide acétylsalicylique.

· Hépatopathie active ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement, et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6).

· Traitement concomitant par le tipranavir ou le ritonavir en raison du risque de rhabdomyolyse (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Traitement concomitant par la ciclosporine en raison du risque de rhabdomyolyse (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Antécédents d’angiœdème (héréditaire, idiopathique ou survenu avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII)).

· Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale sévère de l’artère rénale ou sténose de l’artère rénale sur rein unique.

· Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ou présentant des états hémodynamiques instables.

· Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Il existe un risque de syndrome de Reye chez les enfants de moins de 16 ans présentant de la fièvre, une grippe ou une varicelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule ne doit être utilisé comme traitement de substitution que chez les patients suffisamment contrôlés par l’association de l’acide acétylsalicylique, de l’atorvastatine et du ramipril, pris sous forme de trois composants seuls, à doses thérapeutiques équivalentes.

Mises en garde relatives aux populations particulières :

Une surveillance médicale particulièrement attentive s’impose dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux autres antalgiques, anti‑inflammatoires, antipyrétiques, antirhumatismaux ou à d’autres allergènes (voir rubrique 4.3).

· Autres allergies connues (par exemple réactions cutanées, prurit, urticaire), asthme, rhinite allergique, gonflement de la muqueuse nasale (hypertrophie des végétations adénoïdes) et autres maladies respiratoires chroniques (voir rubrique 4.3).

· Antécédents d’ulcère gastroduodénal ou de saignements digestifs (voir rubrique 4.3).

· Insuffisance hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.2).

· Patients ayant un risque particulier d’hypotension : chez les patients présentant une activation importante du système rénine‑angiotensine‑aldostérone, une insuffisance cardiaque post‑IDM transitoire ou persistante, un risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale, une surveillance médicale incluant le contrôle de la pression artérielle est nécessaire en cas d’hypotension aiguë afin de réduire le risque de chute prononcée aiguë de la pression artérielle et de détérioration de la fonction rénale due à l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (voir rubrique 4.3).

· Détérioration de la circulation sanguine (maladie rénovasculaire, insuffisance cardiaque congestive, hypovolémie, chirurgie lourde, sepsis ou événements hémorragiques graves).

· Déficit en glucose‑6‑phosphate déshydrogénase.

· Patients ayant un risque d’hyperuricémie.

· Patients consommant des quantités importantes d’alcool et/ou ayant des antécédents d’hépatopathie.

· En cas de grossesse confirmée, le traitement doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré le cas échéant (voir rubriques 4.3 et 4.6).

· L’incidence d’angiœdèmes causés par les IEC est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

· Comme les autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs, peut‑être en raison de la prévalence plus élevée d’hypertension avec taux faible de rénine dans la population de patients hypertendus noirs.

Une surveillance pendant le traitement est nécessaire dans les cas suivants :

· Traitement concomitant par des anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticoïdes, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des antiplaquettaires, des anticoagulants.

· Traitement concomitant par l’ibuprofène.

· Chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique.

· Chirurgie : le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être temporairement interrompu quelques jours avant une chirurgie lourde programmée et lors de tout acte médical ou chirurgical majeur. En cas d’interventions plus légères telles que les extractions dentaires, ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule peut contribuer à l’allongement du temps de saignement.

· Une surveillance particulièrement attentive s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou ayant reçu une transplantation rénale.

· Chez les patients ayant un risque de développement d’une hyperkaliémie, c’est‑à‑dire les patients présentant une insuffisance rénale, âgés de plus de 70 ans, présentant un diabète non contrôlé, des états tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique ou les patients recevant de façon concomitante des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d’autres médicaments augmentant le taux plasmatique de potassium, une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voir rubrique 4.5).

Mises en garde relatives à des effets indésirables spécifiques :

Effets hépatiques :

Un bilan hépatique doit être réalisé à intervalles réguliers.

Effets sur les muscles squelettiques :

Comme les autres inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase, l’atorvastatine peut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d’engager le pronostic vital caractérisée par un taux fortement élevé de créatine kinase (CK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale. En cas d’élévation significative du taux de CK (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être instauré. Le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être arrêté en cas d’élévation cliniquement significative du taux de CK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

Le taux de créatine kinase (CK) ne doit pas être mesuré après une activité physique intense ou en présence d’une autre cause plausible d’élévation de la CK, car cela rendrait l’interprétation du résultat difficile. En cas d’élévation significative du taux de CK avant le traitement (> 5 x LSN), un nouveau dosage doit être réalisé 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.

Le risque de rhabdomyolyse et d’événements associés (c’est‑à‑dire de myopathie) est majoré en cas d’administration concomitante de ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des fibrates (y compris le gemfibrozil), l’érythromycine, la niacine et l’ézétimibe. Si l’association de ces médicaments avec ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Pendant le traitement :

· Les patients doivent être incités à signaler sans délai toute douleur, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elle est accompagnée de malaise et de fièvre.

· En cas de survenue de ces symptômes chez un patient traité par l’atorvastatine, un dosage de la CK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne pour les activités quotidiennes, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CK est ≤ 5 x LSN.

· En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CK, la réintroduction de l’atorvastatine ou l’instauration d’une autre statine peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être arrêté en cas d’élévation cliniquement significative du taux de CK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

Pneumopathie interstitielle :

De très rares cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être arrêté.

Diabète :

Une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales s’impose chez les patients ayant un risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension artérielle).

Angiœdème :

Des angiœdèmes ont été rapportés chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8). En cas d’angiœdème, le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être arrêté.

Un traitement d’urgence doit être instauré rapidement. Le patient doit être tenu sous observation pendant au moins 12 à 24 heures et rester hospitalisé jusqu’à la résolution complète des symptômes.

Des cas d’angiœdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation :

Le risque et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d’insectes et à d’autres allergènes sont majorés lors de l’inhibition de l’ECA. Une interruption temporaire du traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être envisagée avant un traitement de désensibilisation.

Neutropénie/agranulocytose :

De rares cas de neutropénie/agranulocytose, thrombopénie et anémie ont été observés et une aplasie médullaire a été rapportée. La surveillance de la numération leucocytaire est recommandée. Une surveillance plus fréquente est conseillée en début de traitement et chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un collagénose concomitante (par exemple lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez les patients traités par d’autres médicaments pouvant entraîner des modifications de la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Toux :

Une toux a été rapportée lors du traitement par des IEC. De façon caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel d’une toux.

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule contient du lactose. Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Acide acétylsalicylique : interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

+ Anticoagulants et thrombolytiques

L’acide acétylsalicylique peut majorer le risque de saignements s’il est pris avant ou en association avec un traitement anticoagulant ou thrombolytique.

Par conséquent, les signes de saignements externes ou internes doivent être surveillés chez les patients ayant besoin d’un traitement anticoagulant et thrombolytique.

+ Autres antiagrégants plaquettaires

Les antiagrégants plaquettaires tels que la ticlopidine et le clopidogrel peuvent entraîner un allongement du temps de saignement.

+ Autres antalgiques/anti‑inflammatoires non stéroïdiens et antirhumatismaux

Ces médicaments augmentent le risque de saignements digestifs et d’ulcères gastroduodénaux.

+ Corticoïdes systémiques (à l’exception de l’hydrocortisone en traitement de substitution dans la maladie d’Addison)

Les corticoïdes systémiques majorent le risque de saignements digestifs et d’ulcères gastroduodénaux.

+ Alcool

L’alcool augmente le risque de saignements digestifs et d’ulcères gastroduodénaux.

+ Digoxine

Les AINS augmentent les concentrations plasmatiques de digoxine.

La surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée pendant le traitement concomitant par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule ou après l’arrêt du traitement.

+ Antidiabétiques, y compris insuline

L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques, y compris de l’insuline, est majoré en cas d’administration concomitante avec ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule.

Une surveillance de la glycémie est recommandée (voir la sous‑rubrique Interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques du ramipril : précautions d’emploi ci‑dessous).

+ Méthotrexate

Les salicylés peuvent déplacer le méthotrexate de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et diminuer sa clairance rénale, entraînant des concentrations plasmatiques toxiques de méthotrexate. Un traitement concomitant par le méthotrexate à une dose ≥ 15 mg par semaine est contre‑indiqué (voir rubrique 4.3).

En cas de dose de méthotrexate inférieure à 15 mg par semaine, la fonction rénale et l’hémogramme doivent être surveillés, en particulier en début de traitement.

+ Acide valproïque

Les salicylés peuvent déplacer l’acide valproïque de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et diminuer son métabolisme, augmentant ses concentrations plasmatiques.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS augmentent le risque de saignements, en particulier de saignements digestifs, en raison de leurs effets synergiques.

+ Diurétiques

Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients déshydratés. Il est recommandé de surveiller l’hydratation adéquate des patients en cas d’utilisation concomitante de ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule et de diurétiques.

+ Uricosuriques

L’administration concomitante de ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule diminue l’effet des uricosuriques et augmente les concentrations plasmatiques d’acide acétylsalicylique en diminuant son élimination.

+ IEC

Bien qu’il ait été rapporté que l’acide acétylsalicylique peut diminuer l’effet bénéfique des IEC en réduisant la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices, plusieurs études ont montré une interaction négative des IEC avec des doses élevées d’aspirine (≥ 325 mg), mais pas avec des doses faibles (≤ 100 mg).

+ Ibuprofène

Il n’existe pas de données concluantes concernant le potentiel d’interaction lorsque l’acide acétylsalicylique est administré en association avec un traitement prolongé par l’ibuprofène, bien que certaines données expérimentales aient montré une diminution de l’effet sur l’agrégation plaquettaire (voir rubrique 5.1).

+ Ciclosporine

Les AINS peuvent augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine en raison d’effets induits par les prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée étroitement, en particulier chez les patients âgés.

+ Vancomycine

L’acide acétylsalicylique peut majorer le risque d’ototoxicité de la vancomycine.

+ Interféron alpha

L’acide acétylsalicylique diminue l’activité de l’interféron alpha.

+ Lithium

Les AINS diminuent l’élimination du lithium, entraînant une augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques. L’association de lithium et d’AINS n’est pas recommandée. Si cette association est nécessaire, la lithémie doit être surveillée étroitement en début de traitement, lors des adaptations posologiques et après l’arrêt du traitement.

+ Antiacides

Les antiacides peuvent augmenter l’élimination rénale des salicylés par alcalinisation de l’urine.

+ Barbituriques

L’acide acétylsalicylique augmente les concentrations plasmatiques des barbituriques.

+ Zidovudine

L’acide acétylsalicylique peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuroconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique microsomal.

+ Phénytoïne

L’acide acétylsalicylique peut augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Analyses biologiques :

L’acide acétylsalicylique peut modifier les résultats des analyses suivantes :

· Analyses de sang : augmentation (biologique) : transaminases (ALAT et ASAT), phosphatase alcaline, ammoniaque, bilirubine, cholestérol, créatine kinase, digoxine, thyroxine libre, lactase déshydrogénase (LDH), TBG (thyroxine‑binding globulin), triglycérides, acide urique et acide valproïque ; augmentation (interférence analytique) : glucose, paracétamol et protéines totales ; diminution (biologique) : thyroxine libre, glucose, phénytoïne, TSH, TSH‑RH, thyroxine, triglycérides, triiodothyronine, acide urique et clairance de la créatinine ; diminution (interférence analytique) : transaminases (ALAT), albumine, phosphatase alcaline, cholestérol, créatine kinase, lactate déshydrogénase (LDH) et protéines totales.

· Analyses d’urine : diminution (biologique) : estriol; diminution (interférence analytique) : acide 5‑hydroxy‑indole‑acétique (5‑HIAA), acide 3‑méthoxy‑4‑hydroxy mandélique (VMA), œstrogènes totaux et glucose.

Atorvastatine : interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Effets des médicaments co‑administrés sur l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et est un substrat des protéines de transport, par exemple le transporteur d’influx hépatique OATP1B1. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque peut également être majoré en cas d’association d’atorvastatine avec des médicaments pouvant induire une myopathie tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations d’atorvastatine (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci‑dessous). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée si possible. Si l’association de ces médicaments avec l’atorvastatine ne peut être évitée, une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé lors de l’association d’érythromycine avec des statines. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. L’amiodarone et le vérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et l’association avec l’atorvastatine peut augmenter l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’instauration ou une adaptation posologique de l’inhibiteur.

+ Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variables des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Du fait du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur d’influx hépatique OATP1B1), la prise simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l’administration d’atorvastatine après celle de rifampicine a été associée à une réduction significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu et si l’association ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit être étroitement surveillée.

+ Inhibiteurs des protéines de transport

Les inhibiteurs de protéines de transport (par exemple ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs d’influx hépatiques sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est pas connu.

Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique de l’efficacité est recommandée (voir tableau 1).

+ Gemfibrozil/fibrates

Le traitement par des fibrates seuls peut occasionnellement provoquer des événements indésirables musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être majoré en cas d’association de fibrates et d’atorvastatine.

Si l’administration concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

+ Ezétimibe

Le traitement par l’ézétimibe seul est associé à des événements indésirables musculaires, y compris une rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut donc être majoré en cas d’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine.

Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

+ Colestipol

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de son métabolite actif étaient diminuées (d’environ 25 %) lors de l’administration concomitante de colestipol et d’atorvastatine. Cependant, les effets hypolipémiants étaient plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol étaient administrés en association que lorsque chaque médicament était administré seul.

+ Acide fusidique

Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions entre l’atorvastatine et l’acide fusidique. Comme avec les autres statines, des événements indésirables musculaires, incluant une rhabdomyolyse, ont été rapportés depuis la mise sur le marché lors de l’administration concomitante d’atorvastatine et d’acide fusidique. Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu. Les patients doivent être surveillés étroitement et une suspension temporaire du traitement par l’atorvastatine peut être appropriée.

Effets de l’atorvastatine sur les médicaments co‑administrés

+ Digoxine

Lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et d’atorvastatine 10 mg, les concentrations à l’état d’équilibre de la digoxine étaient légèrement augmentées. Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon appropriée.

+ Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques de noréthindrone et d’éthinylestradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement au long cours par la warfarine, l’administration concomitante d’atorvastatine 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné une faible diminution d’environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiers jours de traitement ; la valeur s’est normalisée dans les 15 jours suivant le début du traitement par l’atorvastatine. Bien que seuls de très rares cas d’interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aient été rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avant l’instauration du traitement par l’atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants coumariniques, et à une fréquence suffisante en début de traitement pour vérifier l’absence de modification significative de sa valeur. Une fois la stabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques.

La même procédure doit être appliquée si le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est arrêté. Le traitement par l’atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Tableau 1 : Effet des médicaments co‑administrés sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co‑administrés

Ramipril : interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Associations contre‑indiquées

Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltration utilisant certaines membranes à haute perméabilité (par exemple les membranes en polyacrylonitrile) et la LDL‑aphérèse sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est nécessaire, l’utilisation d’un type de membrane de dialyse différent ou d’une autre classe d’antihypertenseurs doit être envisagée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargneurs de potassium et autres substances actives augmentant la kaliémie (incluant les antagonistes de l’angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus)

Une hyperkaliémie pouvant survenir, la kaliémie doit être surveillée étroitement.

+ Antihypertenseurs (par exemple diurétiques) et autres substances susceptibles de diminuer la pression artérielle (par exemple nitrates, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques, alcool [intoxication aiguë], baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazozine, tamsulozine, térazosine)

Une potentialisation du risque d’hypotension est à prévoir.

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres médicaments (par exemple isoprotérénol, dobutamine, dopamine, épinéphrine) susceptibles de diminuer l’effet antihypertenseur du ramipril

La surveillance de la pression artérielle est recommandée.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres médicaments susceptibles de modifier la numération sanguine

Risque accru de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de lithium

Les IEC peuvent diminuer l’élimination du lithium et la toxicité du lithium peut donc être augmentée. La lithémie doit être surveillée.

+ Antidiabétiques, y compris l’insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. La surveillance de la glycémie est recommandée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule est contre‑indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets délétères sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/ fœtal. Les données issues d’études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de mort fœtale ainsi que de malformations cardiaques et de laparoschisis après l’administration d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement.

Les données antérieures concernant l’administration de doses quotidiennes de 50 à 150 mg d’acide acétylsalicylique chez des femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse n’ont pas montré d’inhibition du travail, de tendance accrue aux saignements ni de fermeture prématurée du canal artériel.

Il n’existe pas suffisamment de données pour pouvoir confirmer ou exclure l’association de l’acide acétylsalicylique à un risque accru d’avortements spontanés. De plus, il n’existe pas de données ayant démontré l’association de l’acide acétylsalicylique avec des malformations, bien qu’un risque accru de laparoschisis ne puisse être exclu.

Dans une méta‑analyse incluant six études de cohorte, une étude randomisée contrôlée et 15 études cas‑témoins (Kozer et al, 2002) portant sur la relation entre les malformations et l’utilisation d’acide acétylsalicylique au cours du premier trimestre de la grossesse, il n’a pas été observé d’augmentation significative du risque de malformations (odds ratio =1,33 ; IC à 95 % : 0,94–1,89). L’étude de cohorte la plus importante incluait environ 15 000 femmes enceintes qui avaient pris de l’acide acétylsalicylique pendant le premier trimestre de la grossesse.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Pendant les premier et deuxième trimestres de grossesse, l’acide acétylsalicylique ne doit pas être utilisé à moins d’une nécessité absolue. En cas d’utilisation d’acide acétylsalicylique chez des femmes envisageant une grossesse ou au cours du premier ou deuxième trimestre de grossesse, la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Pendant le troisième trimestre, l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peut exposer le fœtus aux risques suivants :

· toxicité cardio‑pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire),

· insuffisance rénale, pouvant évoluer en défaillance rénale et oligohydroamnios.

A la fin de la grossesse, la mère et le fœtus peuvent être exposés aux risques suivants :

· allongement éventuel du temps de saignement et effet antiagrégant pouvant survenir même à doses faibles,

· inhibition des contractions utérines entraînant un retard ou un allongement du travail.

La sécurité de l’atorvastatine pendant la grossesse n’a pas été établie. Il n’a pas été mené d’études cliniques contrôlées de l’atorvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été décrits après une exposition in utero à des inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un traitement par l’atorvastatine chez la mère peut diminuer le taux fœtal de mévalonate, précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est une maladie chronique et en général, l’arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire.

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse n’ont pas été concluantes ; cependant, une faible augmentation du risque ne peut être exclue. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un IEC ne soit considérée comme essentielle, l’IEC doit être remplacé par d’autres traitements antihypertenseurs dont le profil de sécurité pendant la grossesse est établi. En cas de grossesse confirmée, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré si nécessaire.

Chez l’humain, l’exposition aux IEC ou aux antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse induit une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale, oligohydroamnios, retard d’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir également rubrique 5.3 Données de sécurité préclinique). En cas d’exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de grossesse, un contrôle par échographie de la fonction rénale et des os du crâne est recommandé. Les nouveau‑nés de mères ayant été traitées par des IEC doivent être surveillés étroitement pour détecter une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Pour ces raisons, ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, chez les femmes qui envisagent une grossesse ou qui pensent être enceintes. Le traitement par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule doit être suspendu pendant la grossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été confirmé que la patiente n’est pas enceinte (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

De faibles quantités d’acide acétylsalicylique et de ses métabolites passent dans le lait maternel. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De plus, il n’existe pas d’informations suffisantes concernant l’utilisation du ramipril pendant l’allaitement (voir rubrique 5.2).

De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d’effets indésirables graves, les femmes traitées par ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’acide acétylsalicylique et l’atorvastatine n’ont aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Du fait de la présence de ramipril, certains effets indésirables (par exemple des symptômes de diminution de la pression artérielle tels que des sensations vertigineuses) peuvent altérer les capacités de concentration et de réaction du patient et donc constituer un risque dans les situations où ces aptitudes sont particulièrement importantes (par exemple la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines).

Cela peut survenir en particulier lors de la substitution d’autres formulations et après une augmentation de la dose. Par conséquent, il est déconseillé de conduire ou d’utiliser des machines pendant plusieurs heures lors de la prise de ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci‑dessous présente les effets indésirables rapportés avec l’acide acétylsalicylique, l’atorvastatine et le ramipril.

Dans la base de données des études cliniques contrôlées versus placebo de l’atorvastatine menées chez 16 066 patients (8 755 patients traités par l’atorvastatine versus 7 311 patients ayant reçu le placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2 % des patients recevant l’atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables versus 4,0 % des patients recevant le placebo.

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, des élévations des transaminases sériques ont été rapportées chez des patients recevant l’atorvastatine. Ces modifications ont été généralement faibles et transitoires et n’ont pas nécessité l’interruption du traitement. Des élévations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) des transaminases sériques sont survenues chez 0,8 % des patients traités par l’atorvastatine. Ces élévations étaient dose‑dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques de créatine kinase (CK) supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportés chez 2,5 % des patients traités par l’atorvastatine, soit une incidence similaire à celle observée dans les études cliniques avec d’autres d’inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 0,4 % des patients traités par l’atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· dysfonction sexuelle ;

· dépression ;

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4) ;

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, antécédents d’hypertension artérielle).

Le profil d’effets indésirables du ramipril inclut une toux sèche persistante et des réactions dues à l’hypotension. Les effets indésirables graves incluent angiœdème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique, pancréatite, réactions cutanées sévères et neutropénie/agranulocytose.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Acide acétylsalicylique

En cas de surdosage chronique d’acide acétylsalicylique, les symptômes prédominants sont des effets neurologiques centraux tels que somnolence, sensations vertigineuses, confusion ou nausées (salicylisme). Une intoxication aiguë par l’acide acétylsalicylique provoque en revanche une perturbation sévère de l’équilibre acido‑basique. Même dans l’intervalle de doses thérapeutiques, l’hyperventilation entraîne une alcalose respiratoire, qui est compensée par une augmentation de l’excrétion rénale du bicarbonate pour maintenir un pH sanguin normal. Aux doses toxiques, la compensation n’est plus suffisante et le pH sanguin et le taux de bicarbonate diminuent. Parfois, la pression partielle en gaz carbonique (pCO₂) dans le plasma peut être normale. L’affection semble être une acidose métabolique, bien que ce soit une combinaison d’acidose respiratoire et métabolique. Les causes en sont la limitation de la respiration par les doses toxiques et l’accumulation d’acides, due en partie à la diminution de l’élimination rénale (acide sulfurique et phosphorique ainsi qu’acide salicylique, acide lactique, acide acéto‑acétique et autres acides) en raison d’une perturbation sévère du métabolisme glucidique. De plus, des déséquilibres électrolytiques et des pertes sévères de potassium sont observés.

Symptômes d’une intoxication aiguë

En plus des déséquilibres acido‑basiques, des déséquilibres électrolytiques (par exemple perte de potassium), de l’hypoglycémie, des éruptions cutanées et des hémorragies digestives, des symptômes tels qu’hyperventilation, acouphènes, nausées, vomissements, troubles de la vision et de l’audition, céphalées, sensations vertigineuses et désorientation sont également observés. Une intoxication sévère (> 400 μg/ml) peut entraîner un délire, un tremblement, une détresse respiratoire, une hypersudation, une déshydratation, une hyperthermie et le coma. Lors des intoxications létales, le décès est généralement causé par la défaillance respiratoire.

Conduite à tenir

L’arsenal thérapeutique en cas d’intoxication par l’acide acétylsalicylique dépend de la sévérité, du stade et des symptômes cliniques de l’intoxication. Ce sont les mesures habituelles destinées à diminuer l’absorption de la substance, à rétablir l’équilibre hydro‑électrolytique et à restaurer la régulation thermique physiologique et la fonction respiratoire. Le traitement doit viser à accélérer l’élimination et à normaliser l’équilibre acido‑basique et électrolytique. En plus des perfusions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium, des diurétiques sont également administrés. Le pH urinaire doit être basique afin d’augmenter le niveau d’ionisation de l’acide acétylsalicylique et donc diminuer l’absorption tubulaire. Il est fortement recommandé de surveiller la biochimie sanguine (pH, pCO₂, bicarbonate, potassium, etc.). L’hémodialyse peut être nécessaire dans les cas sévères.

En cas de surdosage suspecté, le patient doit rester sous observation pendant 24 heures car les symptômes et les concentrations plasmatiques des salicylés peuvent n’apparaître qu’après plusieurs heures.

Atorvastatine

Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage d’atorvastatine. En cas de surdosage, un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurés si nécessaire, avec une surveillance de la fonction hépatique et du taux de CK sérique. Du fait de la liaison importante de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l’hémodialyse augmente significativement l’élimination de l’atorvastatine.

Ramipril

Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent inclurent une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), une bradycardie, des déséquilibres électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient doit être surveillé étroitement et un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré. Les interventions conseillées sont une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d’agents adsorbants) et des mesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, incluant l’administration d’antagonistes des récepteurs alpha 1 adrénergiques ou d’angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la HMG‑CoA réductase, autres associations.

Code ATC : C10BX06

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ILTRIA 100 mg/20 mg/2,5 mg, gélule dans tous les sous‑groupes de la population pédiatrique dans la prévention des cardiopathies ischémiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Acide acétylsalicylique

L’acide acétylsalicylique inhibe de façon irréversible l’agrégation plaquettaire. Cet effet sur les plaquettes est dû à l’acétylation de la cyclo‑oxygénase, ce qui inhibe de façon irréversible la synthèse de thromboxane A₂ (une prostaglandine stimulant l’agrégation plaquettaire et la vasoconstriction) dans les plaquettes. Cet effet est permanent et dure généralement pendant tout le cycle de vie de 8 jours d’une plaquette.

Paradoxalement, l’acide acétylsalicylique inhibe également la synthèse de prostacycline (une prostaglandine inhibant l’agrégation plaquettaire mais qui a des effets vasodilatateurs) dans les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins. Cet effet est temporaire. Dès que l’acide acétylsalicylique a été éliminé du sang, les cellules endothéliales nucléées synthétisent à nouveau la prostacycline. Par conséquent, une dose quotidienne unique faible d’acide acétylsalicylique (< 100 mg/jour) entraîne une inhibition du thromboxane A₂ dans les plaquettes sans modifier significativement la synthèse de prostacycline.

L’acide acétylsalicylique appartient également à la classe des anti‑inflammatoires non stéroïdiens acidifiants ayant des propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti‑inflammatoires. Leur mécanisme d’action consiste en l’inhibition irréversible des enzymes cyclo‑oxygénases qui sont impliquées dans la synthèse des prostaglandines. A doses élevées, l’acide acétylsalicylique est utilisé dans le traitement des douleurs légères à modérées, des états fébriles et dans le traitement des maladies inflammatoires aiguës et chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde.

Des données expérimentales ont montré qu’en cas d’administration concomitante, l’ibuprofène administré à dose faible peut inhiber l’effet antiagrégant plaquettaire de l’acide acétylsalicylique. Dans une étude comparant l’effet de l’administration d’une dose unique d’ibuprofène 400 mg 8 heures avant ou 30 minutes avant l’administration de 81 mg d’acide acétylsalicylique (sous forme de comprimé à libération immédiate), il a été observé une diminution de l’effet de l’acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l’agrégation plaquettaire.

Cependant, ces données sont limitées en raison de l’incertitude concernant leur extrapolation en pratique clinique. Par conséquent, il n’existe pas de conclusions pertinentes à propos de l’utilisation régulière d’ibuprofène ni d’effets cliniques significatifs qui pourraient être considérés comme étant associés à l’utilisation occasionnelle d’ibuprofène.

Atorvastatine

L’atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG‑CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3‑hydroxy‑3‑méthyl‑glutaryl‑coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

L’atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant l’HMG‑CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L’atorvastatine accroit également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l’activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L’atorvastatine réduit efficacement le LDL‑C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

Une étude de dose‑réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30 % à 46 %), de LDL‑C (41 % à 61 %), de l’apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14 % à 33 %) et augmentait celles du HDL‑C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL‑C et de l’apolipoprotéine B diminuaient le risque d’événements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiovasculaire.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude multicentrique en ouvert d’utilisation compassionnelle d’une durée de 8 semaines avec une phase d’extension optionnelle d’une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL‑C a été d’environ 20 %. L’atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu’à 80 mg/jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid‑ Lowering Study), a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évalué par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie. Dans cet essai multicentrique en double aveugle, randomisé et contrôlé, une IVUS a été réalisée à l’inclusion et 18 mois après chez 502 patients. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

La modification du volume athéromateux total en pourcentage (médiane) par rapport à la valeur basale (critère principal de l’étude) a été de ‑0,4 % (p = 0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7 % (p = 0,001) dans le groupe pravastatine (n = 249). Le effet obtenu dans le groupe atorvastatine comparativement à celui obtenu dans le groupe pravastatine est significatif (p = 0,02). Cette étude n’avait pas pour objectif d’étudier l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires (tels que le recours à la revascularisation, la survenue des infarctus du myocarde non fatals, ou les décès d’origine coronarienne).

Dans le groupe atorvastatine, le taux moyen de LDL‑C a été réduit à 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). Dans le groupe pravastatine, le taux moyen de LDL-C a été réduit à 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) par rapport à la valeur basale de 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p < 0,0001).

L’atorvastatine a également significativement réduit le taux moyen de cholestérol total de 34,1 % (groupe pravastatine : ‑18,4 %, p < 0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20 % (groupe pravastatine : ‑6,8 %, p < 0,0009) et les taux moyen d’apolipoprotéine B de 39,1 % (groupe pravastatine : ‑22,0 %, p < 0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL‑C de 2,9 % (groupe pravastatine : +5,6 %, p = NS). Une réduction moyenne de 36,4 % du taux de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, contre une réduction de 5,2 % dans le groupe pravastatine (p < 0,0001).

Les résultats de l’étude ont été obtenus avec le dosage à 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité d’emploi et de tolérance ont été similaires entre les deux groupes de traitement.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des événements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronarien aigu

Dans l’étude MIRACL, une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (1538 patients dans le groupe atorvastatine ; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non à onde Q ou angor instable). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après l’hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue des décès de toute cause, des infarctus du myocarde non fatals, des arrêts cardiaques réanimés ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16 % (p = 0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie du myocarde (p = 0,018).

Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatifs (placebo : 22,2 %, atorvastatine : 22,4 %).

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL était cohérent avec celui décrit à la rubrique 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, « The Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm » (ASCOT‑LLA), chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d’infarctus du myocarde ni d’angor traité, et qui présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédents de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL‑C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d’accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n’étaient pas considérés comme présentant un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d’amlodipine ou d’aténolol associé soit à 10 mg/jour d’atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Tableau 6 : Effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque absolu et relatif d’événements cardiovasculaires

¹ Sur la base de la différence des taux d’événements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

La diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire n’était pas significative (185 versus 212 événements, p = 0,17 et 74 versus 82 événements, p = 0,51). Des analyses en sous‑groupes en fonction du sexe (81% d’hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l’atorvastatine chez les hommes, mais pas chez les femmes ; ceci pouvant être expliqué peut‑être par le faible nombre d’événements dans le groupe des femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique. Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée. L’atorvastatine diminue le nombre de « décès d’origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (RR 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (RR 0,83 (0,59–1,17), p = 0,287).

L’effet de l’atorvastatine a également été évalué sur les événements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l’étude Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécédents de maladie cardiovasculaire, présentant un taux de LDL‑C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et un taux de TG de 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d’atorvastatine par jour (n = 1428) soit un placebo (n = 1410) pendant une période moyenne de 3,9 ans.

L’effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

Tableau 7 : Effet de l’atorvastatine sur la réduction du risque absolu et relatif d’événements cardiovasculaires

¹ Sur la base de la différence des taux d’événements survenus après une durée moyenne de 3,9 ans.

IDM : infarctus du myocarde ; PAC : pontage aorto‑coronaire ; ACTP : angioplastie coronarienne transluminale percutanée.

Aucune différence de l’effet du traitement n’a été observée en fonction du sexe ou de l’âge des patients ou du taux de C-LDL à l’inclusion. Une tendance favorable a été observée sur la mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).

Récidive des accidents vasculaires cérébraux

Dans l’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), l’effet de 80 mg d’atorvastatine ou d’un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et sans antécédent de cardiopathie coronarienne. 60% des patients étaient des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen : 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

Le taux moyen de LDL‑C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) sous placebo. La durée moyenne de suivi était de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, 80 mg d’atorvastatine a diminué de 15 % le risque de survenue d’AVC mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (IC à 95 % : 0,72–1,00 ; p = 0,05), ou de 0,84 (IC à 95 % : 0,71–0,99 ; p = 0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales. Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 9,1 % (216/2365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9 % (211/2366) chez les patients traités par placebo.

Une analyse réalisée a posteriori a montré que 80 mg d’atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9,2 % (218/2365) versus 11,6 % (274/2366) sous placebo (p = 0,01) et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2,3 % (55/2365) versus 1,4 % (33/2366) sous placebo (p = 0,02).

· Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d’AVC hémorragique (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC à 95 %, 0,84–19,57). Le risque d’AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC à 95 %, 0,27–9,82).

· Le risque d’AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d’infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4,99 (IC à 95 %, 1,71–14,61). Le risque d’AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo), soit un risque relatif de 0,76 (IC à 95 %, 0,57–1,02).

Il est possible que le risque absolu d’AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d’atorvastatine par jour ayant un antécédent d’infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6 % (7/45) sous atorvastatine versus 10,4 % (5/48) dans le sous‑groupe de patients ayant un antécédent d’AVC hémorragique ; ce taux était de 10,9 % (77/708) sous atorvastatine versus 9,1 % (64/701) sous placebo dans le sous‑groupe de patients ayant un antécédent d’infarctus lacunaire.

Ramipril

Mécanisme d’action

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l’enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l’angiotensine, kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d’angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chez les patients hypertendus noirs (Afro‑Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives :

L’administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on n’observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtration glomérulaire. L’administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l’effet antihypertenseur d’une dose unique administrée apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration d’une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L’effet antihypertenseur d’une dose unique dure en général 24 heures.

L’effet antihypertenseur maximal d’un traitement continu de ramipril apparait généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l’effet antihypertenseur persiste lors d’un traitement à long terme durant 2 ans.

L’interruption brutale du ramipril n’entraîne pas d’augmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Insuffisance cardiaque :

Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosides cardiaques facultatifs, le ramipril s’est avéré bénéfique chez les patients appartenant aux classes fonctionnelles II- IV de la New‑York Heart Association. Le produit a présenté des effets bénéfiques sur l’hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l’indice cardiaque). Il a également réduit l’activation neuroendocrine.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention cardiovasculaire/néphroprotection :

Une étude préventive contrôlée versus placebo (étude HOPE) a été menée en ajoutant du ramipril au traitement standard chez plus de 9 200 patients. Ont été inclus dans l’étude des patients à risque accru de maladie cardiovasculaire après soit une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédents de maladie coronaire, d’accident vasculaire cérébral ou de vasculopathie périphérique), soit un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (documentation d’une microalbuminurie, d’une hypertension, d’un taux élevé de cholestérol total, d’un taux faible de HDL‑C ou d’un tabagisme).

L’étude a montré que le ramipril diminue de façon statistiquement significative l’incidence de l’infarctus du myocarde, de la mortalité de causes cardiovasculaires et de l’accident vasculaire cérébral, seul et associé (critères principaux combinés).

Tableau 8 : Etude HOPE – principaux résultats

L’étude MICRO‑HOPE, une sous‑étude prédéfinie de l’étude HOPE, a évalué l’effet de l’ajout du ramipril 10 mg au schéma médical actuel versus placebo chez 3 577 patients âgés d’au moins 55 ans (sans limite supérieure d’âge), avec une majorité de cas de diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), normotendus ou hypertendus.

L’analyse principale a montré que 117 (6,5 %) participants sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie manifeste, ce qui correspond à une RRR de 24 % ; IC à 95 % [3–40], p = 0,027.

L’étude REIN, une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, contrôlée versus placebo, avait pour objectif d’évaluer l’effet d’un traitement par le ramipril sur le taux de diminution du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez 352 patients normotendus ou hypertendus (âgés de 18 à 70 ans) souffrant de protéinurie minime (c’est-à-dire excrétion protéique urinaire moyenne > 1 et < 3 g/24 h) ou sévère (≥ 3 g/24 h) due à une néphropathie chronique non diabétique. Les deux sous‑populations avaient été stratifiées prospectivement.

L’analyse principale des patients ayant la protéinurie la plus sévère (strate arrêtée prématurément en raison d’un bénéfice observé dans le groupe ramipril) a montré que le taux moyen de diminution du DFG par mois était plus faible sous ramipril que sous placebo ; soit ‑0,54 (0,66) versus ‑0,88 (1,03) ml/min/mois, p = 0,038. La différence intergroupe était donc de 0,34 [0,03–0,65] par mois, et autour de 4 ml/min/an ; 23,1 % des patients du groupe ramipril ont atteint le critère secondaire combiné d’un doublement de la créatininémie de base et/ou de néphropathie terminale (NT) (nécessité d’une dialyse ou d’une transplantation rénale) versus 45,5 % dans le groupe placebo (p = 0,02).

Prévention secondaire après infarctus du myocarde aigu :

L’étude AIRE a inclus plus de 2 000 patients présentant des signes cliniques transitoires/ persistants d’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde documenté. Le traitement ramipril a été débuté 3 à 10 jours après l’infarctus aigu du myocarde. L’étude a montré qu’au terme d’une durée moyenne de suivi de 15 mois, la mortalité chez les patients traités par ramipril était de 16,9 % et de 22,6 % chez les patients sous placebo. Ceci signifie une réduction de la mortalité absolue de 5,7 % et une réduction du risque relatif de 27 % (IC à 95 % [11–40 %]).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Acide acétylsalicylique

L’acide acétylsalicylique est métabolisé en son principal métabolite actif, l’acide salicylique, avant, pendant et après l’absorption. Les métabolites sont éliminés essentiellement par voie rénale. En plus de l’acide salicylique, les principaux métabolites de l’acide acétylsalicylique sont l’acide salicylurique formé par conjugaison de l’acide salicylique à la glycine, l’éther glucuronide et l’ester glucuronide de l’acide acétylsalicylique (glucuronide phénolique salicylique et acyl glucuronide salicylique) ainsi que l’acide gentisique formé par oxydation de l’acide acétylsalicylique et de son conjugué à la glycine.

Après administration orale, l’absorption de l’acide acétylsalicylique est rapide et complète, selon la forme pharmaceutique. L’hydrolyse du résidu acétyle de l’acide acétylsalicylique se produit dans une certaine mesure pendant le passage à travers la muqueuse digestive. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en respectivement 10 à 20 minutes (acide acétylsalicylique) ou en 0,3 à 2 heures (acide salicylique total).

La cinétique d’élimination de l’acide acétylsalicylique dépend fortement de la dose, en raison de la capacité limitée de biotransformation de l’acide salicylique (la demi‑vie d’élimination varie de 2 à 30 heures).

La demi‑vie d’élimination de l’acide acétylsalicylique n’est que de quelques minutes ; la demi‑vie d’élimination de l’acide salicylique est de 2 heures après administration d’une dose de 0,5 g d’acide acétylsalicylique, de 4 heures après administration d’une dose de 1 g et augmente à 20 heures après une dose unique de 5 g.

Chez l’homme, la liaison aux protéines plasmatiques dépend de la concentration ; des valeurs allant de 49 % à plus de 70 % (acide acétylsalicylique) et de 66 % à 98 % (acide salicylique) ont été rapportées. Après administration d’acide acétylsalicylique, l’acide salicylique est détectable dans le liquide céphalo‑rachidien et le liquide synovial. L’acide salicylique traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Atorvastatine

Absorption

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée ; les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures. L’importance de l’absorption de l’atorvastatine est dose‑dépendante. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d’atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12 % ; la biodisponibilité systémique de l’activité inhibitrice de la HMG‑CoA réductase étant d’environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et/ou à l’effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l’atorvastatine est d’environ 381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho‑ et parahydroxylés et en divers produits de bêta‑oxydation. En plus d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L’inhibition in vitro de l’HMG‑CoA réductase par les métabolites ortho‑ et parahydroxylés est similaire à celle de l’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG‑CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L’atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra‑hépatique. Cependant, l’atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro‑hépatique important. La demi‑vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’homme. La demi‑vie de l’activité d’inhibition de l’HMG‑CoA réductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés : Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez les volontaires sains âgés que chez les adultes jeunes, tandis que les effets hypolipémiants sont comparables à ceux observés dans les populations de patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) au stade 1 (N = 15) et au stade ≥ 2 (N = 24) de Tanner présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote et un taux initial de LDL‑C ≥ 4 mmol/l ont été traités respectivement par 5 mg ou 10 mg d’atorvastatine en comprimés à croquer ou par 10 mg ou 20 mg d’atorvastatine en comprimés pelliculés une fois par jour. Le poids corporel était la seule covariable significative dans le modèle PK de population de l’atorvastatine. Chez les patients pédiatriques, la clairance orale apparente de l’atorvastatine a semblé comparable à celle observée chez les adultes après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Des diminutions régulières des taux de LDL‑C et de CT ont été observées sur l’éventail d’expositions à l’atorvastatine et à la o‑hydroxy‑atorvastatine.

Sexe : les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (femmes : C_max plus élevée d’environ 20 % et ASC plus basse d’environ 10 %). Ces différences n’ont pas de pertinence clinique et n’entraînent pas de différences cliniquement significatives des effets hypolipémiants entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur les concentrations plasmatiques ou les effets hypolipémiants de l’atorvastatine et de ses métabolites actifs.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont fortement augmentées (augmentation d’environ 16 fois de la C_max et d’environ 11 fois de l’ASC) chez les patients présentant une hépatopathie alcoolique chronique (grade B de Child‑Pugh).

Polymorphisme du gène SLCO1B1 : la captation hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase, y compris l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme de SLCO1B1, l’exposition à l’atorvastatine peut être augmentée, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine (ASC) 2,4 fois plus élevée que chez les sujets non porteurs de ce variant génotypique (génotype c.521TT). Une diminution de la captation hépatique d’atorvastatine d’origine génétique est également possible chez ces patients. Les conséquences possibles sur l’efficacité ne sont pas connues.

Ramipril

Absorption

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans l’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le taux d’absorption est d’au moins 56 % et n’est pas significativement influencé par la présence d’aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et 5 mg de ramipril est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate après prise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour de traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 % et celle du ramiprilate d’environ 56 %.

Métabolisme

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucuroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Elimination

L’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme de conversion et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présente une phase d’élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi‑vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25-2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l’enzyme à se lier au ramiprilate.

Après administration d’une dose orale unique de ramipril, le ramipril et son métabolite ne sont pas détectables dans le lait maternel. Cependant, l’effet de doses répétées n’est pas connu.

Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) : l’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2) : chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d’activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Les concentrations plasmatiques maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Acide acétylsalicylique

Le profil de sécurité préclinique de l’acide acétylsalicylique est bien documenté. Dans les études effectuées chez l’animal, les salicylés n’ont pas provoqué d’atteintes organiques autres qu’une atteinte rénale à doses élevées.

Les effets mutagènes possibles de l’acide acétylsalicylique ont été étudiés de façon approfondie in vitro et in vivo. Dans leur totalité, les résultats n’indiquent pas de suspicion de potentiel mutagène. Il en est de même pour les études évaluant les effets carcinogènes.

Dans les études chez l’animal, des effets tératogènes des salicylés ont été observés chez plusieurs espèces. Une diminution des implantations, des effets embryotoxiques et fœtotoxiques et une diminution des capacités d’apprentissage chez les petits exposés in utero ont été décrits.

Atorvastatine

Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n’a été observé avec l’atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L’atorvastatine n’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une ASC_0‑24h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Il a été montré lors d’études chez l’animal que les inhibiteurs de l’HMG‑CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fécondité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’expositions à une dose élevée d’atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Ramipril

L’administration orale du ramipril s’est avérée exempte de toxicité aiguë chez le rongeur et le chien. Des études impliquant une administration orale chronique ont été menées chez le rat, le chien et le singe. Des indications de modifications électrolytiques plasmatiques et de modifications de la formule sanguine ont été décelées chez les 3 espèces.

En tant qu’expression de l’activité pharmacodynamique du ramipril, une hypertrophie marquée de l’appareil juxta‑glomérulaire a été notée chez le chien et le singe à partir de doses quotidiennes de 250 mg/kg/j. Le rat, le chien et le singe ont toléré des doses quotidiennes totales de 2, 2,5 et 8 mg/kg/j respectivement, sans effets néfastes. Des atteintes rénales irréversibles ont été observées chez les très jeunes rats avec une dose unique de ramipril.

Les études de toxicologie de la reproduction menées chez le rat, le lapin et le singe n’ont révélé aucune propriété tératogène. La fertilité n’a pas été perturbée chez le rat, mâle ou femelle. L’administration de ramipril à des femelles rats au cours de la période fœtale et de l’allaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet rénal) chez la portée, à des doses quotidiennes de 50 mg/kg de poids ou plus.

Des tests extensifs du potentiel mutagène sur différents systèmes de test n’ont pas montré que le ramipril possède des propriétés mutagènes ou génotoxiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau des comprimés : Cellulose microcristalline, talc, glycolate d’amidon sodique (type A), lactose monohydraté, amidon prégélatinisé, carbonate de calcium, hydroxypropylcellulose, polysorbate 80, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, hypromellose, stéarylfumarate de sodium.

Pelliculage : Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, lécithine (de soja), gomme xanthane, hypromellose, citrate de triéthyle, povidone, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, gomme laque, éthanol (traces), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (traces), hydroxyde d’ammonium (traces).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 14, 28, 56 ou 98 gélules sous plaquettes (Aluminium - OPA/Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRER INTERNACIONAL SA

Gran Via Carlos III, 94

08028 BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 071 6 7 : 28 gélules sous plaquettes (aluminium - OPA/Aluminium/PVC).

· 34009 550 026 3 5 : 98 gélules sous plaquettes (aluminium - OPA/Aluminium/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.