RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 25/07/2014
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
TESTOSTERONE LILLY 30 mg/1,5 ml, solution pour application cutanée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une activation de la pompe fournit 1,5 ml de solution qui contient 30 mg de testostérone.
1 ml de solution contient 20 mg de testostérone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution pour application cutanée.
Solution incolore et inodore.
4.1. Indications thérapeutiques
TESTOSTERONE LILLY est indiqué chez les hommes adultes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Utilisation chez l’homme adulte et chez l’homme âgé
La dose initiale recommandée de Testosterone Lilly est de 60 mg de testostérone (3 ml ou une activation de la pompe délivrant 30 mg de testostérone appliqué sur chaque aisselle) une fois par jour, approximativement chaque jour au même moment de la journée. Testosterone Lilly ne doit pas être appliquée sur d’autres parties du corps.
Le traitement doit être administré au niveau des aisselles, sur une peau propre, sèche et non lésée.
Pour garantir une administration correcte, les concentrations sériques de testostérone doivent être mesurées après l’instauration du traitement pour garantir que les concentrations désirées ont été atteintes. Un seul échantillon de sang doit être prélevé au moins 14 jours après le début du traitement ou après un ajustement de la dose. Ce prélèvement sanguin doit être réalisé dans les 2 à 8 heures qui suivent l’application par le patient de la dose quotidienne de Testosterone Lilly. En cas de changements importants des activités quotidiennes habituelles au niveau des aisselles, le patient devra consulter son médecin car ses concentrations en testostérone sérique auront peut-être besoin d’être mesurées à nouveau, comme décrit plus haut. Ces changements importants comprennent :
· des modifications des habitudes de toilette des aisselles, y compris commencer ou arrêter le rasage ou commencer ou arrêter/changer de déodorants/antitranspirants.
· des changements importants de la transpiration, notamment juste après l’application.
Si la concentration sérique en testostérone mesurée chute en dessous de la fourchette des valeurs normales, la dose quotidienne de Testosterone Lilly pourra être augmentée de 60 mg de testostérone (3 ml, ce qui correspond à deux activations de la pompe) à 90 mg (4,5 ml, ce qui correspond à trois activations de la pompe) ou de 90 mg (4,5 ml) à la dose maximale de 120 mg (6 ml, ce qui correspond à quatre activations de la pompe). Des doses plus élevées de Testosterone Lilly entrainent des concentrations sériques de testostérone plus élevées. L’élévation de la testostéronémie peut cependant ne pas être proportionnelle à l’augmentation de la dose (voir rubrique 5.2).
Dose maximale recommandée
La dose maximale recommandée est de 120 mg par jour (6 ml, ce qui correspond à quatre activations de la pompe). L’expérience du traitement avec une dose de 120 mg est toutefois limitée car il n’y a qu’un petit pourcentage de patients (10 patients au total) qui ont été traités avec la plus haute dose à 120 mg dans le cadre d’essais cliniques (voir la rubrique 5.2). L’utilisation de la dose de120 mg doit être envisagée uniquement chez les patients qui n’ont pas atteint des valeurs d’eugonadisme avec la dose de 90 mg.
Le suivi des concentrations sériques de testostérone est justifié (14 jours après l’ajustement de la dose et de manière régulière pendant le traitement à long terme, tous les 3 à 6 mois au cours de la première année, puis une fois par an si le patient est stable). Si la concentration sérique de testostérone dépasse les valeurs normales, la dose quotidienne doit être diminuée de 30 mg (1,5 ml). La dose maximale quotidienne de 120 mg ne peut pas être dépassée.
Le traitement devra être interrompu si la concentration sérique de testostérone dépasse constamment les valeurs normales à la plus faible dose quotidienne de 30 mg (1, 5 ml, ce qui correspond à une activation de la pompe) ou s’il n’est pas possible d’atteindre une concentration sérique normale de testostérone avec la dose la plus élevée à 120 mg (6 ml, ce qui correspond à quatre activations de la pompe).
Insuffisance hépatique ou rénale
Aucune étude formelle n’a été réalisée avec Testosterone Lilly chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4)
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Testosterone Lilly chez l’enfant et chez l’adolescent de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Mode d’administration
Pour usage cutané.
Testosterone Lilly est une solution qui s’applique sur l’aisselle à l’aide d’un applicateur (voir rubrique 6.6). Les patients ne doivent pas appliquer Testosterone Lilly avec leurs mains ou leurs doigts. Si des patients utilisent un déodorant ou un antitranspirant, ils devront l’appliquer avant l’application de la Testosterone Lilly afin d’éviter une contamination du déodorant ou de l’antitranspirant et limiter le risque de transfert.
Les patients doivent être avertis qu’il ne faut pas actionner la pompe plus d’une fois (1,5 ml) dans le globelet de l’applicateur. Des doses plus élevées sont obtenues en répétant l’application.
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Dose quotidienne prescrite |
Nombre d’activation de la pompe |
Application |
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30 mg de testostérone (1,5 ml) |
1 (seule fois par jour) |
Appliquer une fois sur une seule aisselle (gauche OU droite) |
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60 mg de testostérone (3,0 ml) |
2 (fois par jour) |
Appliquer une fois sur l’aisselle gauche, puis appliquer une fois sur l’aisselle droite. |
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90 mg de testostérone (4,5 ml) |
3 (fois par jour) |
Appliquer une fois sur l’aisselle gauche et une fois sur l’aisselle droite, laisser sécher le produit, puis appliquer encore une fois sur l’aisselle gauche OU sur l’aisselle droite |
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120 mg de testostérone (6,0 ml) |
4 (fois par jour) |
Appliquer une fois sur l’aisselle gauche et une fois sur l’aisselle droite, laisser sécher le produit, puis appliquer encore une fois sur l’aisselle gauche ET sur l’aisselle droite |
Les patients doivent être informés qu’après avoir appliqué la solution, ils devront laisser sécher le site d’application pendant trois minutes avant de s’habiller. Testosterone Lilly étant un produit inflammable, éviter le feu, les flammes ou de fumer jusqu’au séchage complet de la solution.
Il faut conseiller aux patients de bien se laver les mains à l’eau et au savon après l’application de Testosterone Lilly.
Etant donné que le fait de se laver après l’application de Testosterone Lilly entraîne l’élimination de la testostérone de la peau, le patient devra être informé qu’il ne doit pas se laver, prendre une douche ou nager pendant au moins 6 heures après l’application de ce produit. L’absorption de la testostérone peut être réduite si le patient se lave dans les 6 heures qui suivent l’application.
· Cancer du sein ou de la prostate, suspecté ou confirmé.
· Les femmes enceintes ou ayant l’intention de le devenir ou allaitantes (voir rubrique 4.6).
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Testosterone Lilly ne doit pas être utilisée chez la femme en raison de possibles effets virilisants.
Avant d’instaurer un traitement à base de testostérone, tous les patients doivent subir un examen approfondi afin d’écarter tout risque de cancer de la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière de la prostate (toucher rectal et mesure du taux sérique de PSA - antigène prostatique spécifique) et des seins doit avoir lieu au moins une fois par an, et deux fois par an chez les patients âgés et les patients à risque (ceux qui présentent des facteurs de risque cliniques ou familiaux) conformément aux pratiques recommandées pour les patients traités par testostérone.
Une surveillance attentive et régulière de la prostate (toucher rectal et mesure du taux sérique de PSA [antigène prostatique spécifique]) et des seins doit avoir lieu au moins une fois par an, et deux fois par an chez les patients âgés et les patients à risque (ceux qui présentent des facteurs de risque cliniques ou familiaux) conformément aux pratiques recommandées pour les patients traités par la testostérone.
Testosterone Lilly ne doit être utilisée que dans des cas d’hypogonadisme (hypergonadotrophique et hypogonadotrophique) documenté et après avoir exclu avant le début du traitement d’autres étiologies responsables des symptômes. Une carence en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile, etc) et confirmée par 2 mesures séparées de la concentration sanguine en testostérone.
L’expérience de l’utilisation de Testosterone Lilly chez les personnes âgées de plus de 65 ans est limitée. Il n’existe actuellement aucun consensus concernant les valeurs de référence de concentrations en testostérone en fonction des tranches d’âge. Cependant, il faut prendre en considération le fait que les concentrations physiologiques en testostérone diminuent avec l’âge.
Les concentrations en testostérone des patients sous androgénothérapie à long terme doivent être mesurées tous les 3 à 6 mois au cours de la première année, puis une fois par an si le patient est stable.
Outre le suivi des concentrations de testostérone chez les patients sous androgénothérapie à long terme, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement: l’hémoglobine, l’hématocrite (afin d’éviter le risque de polycythémie), les tests de la fonction hépatique et le profil lipidique.
Des augmentations de l’hématocrite peuvent nécessiter des réductions de la dose ou l’arrêt du traitement par la testostérone. Une augmentation de l’hématocrite peut augmenter le risque d’accident thrombo-embolique. Des modifications du profil lipidique sérique peuvent nécessiter un ajustement de la dose ou l’arrêt du traitement par la testostérone.
En cas d’administration de doses importantes d’androgènes exogènes, la spermatogenèse peut être supprimée par une rétro-inhibition de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) hypophysaire, ce qui pourrait induire des effets indésirables sur les paramètres séminaux, notamment la numération des spermatozoïdes.
Chez les patients qui souffrent d’une insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévères, ou d’une cardiomyopathie ischémique, un traitement par la testostérone peut provoquer des complications graves qui se caractérisent par des œdèmes avec ou sans insuffisance cardiaque congestive. Dans ces cas, le traitement doit être immédiatement arrêté. Aucune étude n’a été menée afin de démontrer l’efficacité et la sécurité de Testosterone Lilly chez des patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique.
Occasionnellement, une gynécomastie peut se développer et persister chez des patients sous androgénothérapie pour traiter un hypogonadisme.
Des cas d’augmentation du risque d’apnée du sommeil chez des hommes souffrant d’hypogonadisme traités par la testostérone ont été rapportés dans la littérature, surtout chez ceux qui présentaient des facteurs de risque tels qu’une obésité ou une pneumopathie chronique.
La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patients qui souffrent d’épilepsie ou de migraine, étant donné le risque d’aggravation de ces affections.
La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’un cancer et ayant un risque d’hypercalcémie (et d’hypercalciurie associée) due à la présence de métastases osseuses. Un contrôle régulier de la calcémie chez ces patients est recommandé.
Si le patient développe une réaction sévère au niveau du site d’application, le traitement devra être reconsidéré et arrêté si nécessaire.
La testostérone peut induire une élévation de la tension artérielle. Elle doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d’hypertension artérielle.
Des changements de la sensibilité à l’insuline peuvent être observés chez les patients traités par androgènes et ayant obtenu des concentrations plasmatiques de testostérone normales sous traitement substitutif.
Certains signes cliniques (irritabilité, nervosité, prise de poids, érections fréquentes ou prolongées) peuvent traduire une exposition trop importante aux androgènes et nécessiter une mesure de la testostéronémie.
Testosterone Lilly n’est pas un traitement de l’infertilité masculine ou de l’impuissance chez les patients ayant un taux de testostérone sanguin normal.
Cette solution pour application cutanée est inflammable. Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter les flammes ou de fumer jusqu’à ce que la dose de Testosterone Lilly appliquée ait séché.
Risque potentiel de transfert
Un transfert de la solution de testostérone à d’autres personnes par contact cutané direct est possible à n’importe quel moment après l’application, ce qui peut entrainer une élévation des taux sériques de testostérone et éventuellement, en cas de contacts répétés, des effets indésirables. Chez la femme, cela peut entrainer une augmentation de la pilosité sur le visage et le corps, une voix plus grave, des cycles menstruels irréguliers. Chez l’enfant, des contacts répétés peuvent provoquer une puberté précoce, une augmentation de la taille des organes génitaux (androgénisation accidentelle). Si des signes de virilisation apparaissent, le traitement par la testostérone devra être immédiatement arrêté jusqu’à ce que la cause de la virilisation soit identifiée.
Le risque de transfert diminue de manière substantielle (mais n’est pas éliminé) en portant des vêtements (par exemple une chemise à manches longues) qui couvrent la zone d’application. La majeure partie de la testostérone résiduelle est éliminée de la peau par le lavage à l’eau et au savon avant un contact direct.
Le médecin doit informer le patient sur le risque de transfert de testostérone et sur les consignes de sécurité (voir ci-dessous). Testosterone Lilly ne doit pas être prescrite chez les patients présentant un risque élevé de non-observance des consignes de sécurité (par exemple dans les cas d’alcoolisme sévère, de consommation de drogues, de troubles psychiatriques sévères et chez les enfants).
En conséquence, les précautions suivantes sont recommandées :
Pour le patient :
Se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon après l’application de la solution.
Recouvrir la zone d’application avec un vêtement (comme une chemise avec des manches) dès que la solution a séché.
Prendre une douche et laver soigneusement le(s) site(s) d’application avec de l’eau et du savon afin d’éliminer toute testostérone résiduelle, avant tout contact cutané direct prévisible.
Pour les personnes non traitées par Testosterone Lilly :
En cas de contact avec un site d’application non lavé ou non couvert d’un vêtement, laver, dès que possible, à l'eau et au savon, la zone cutanée sur laquelle le transfert de testostérone a pu se produire.
Signaler l’apparition de signes d’androgénisation tels que l’acné ou une modification de la pilosité.
Pour garantir la sécurité de sa partenaire, il faudra conseiller au patient de porter des vêtements à manches longues qui couvrent le(s) site(s) d’application pendant la durée du contact ou de prendre une douche et de laver soigneusement le(s) site(s) d’application avant un rapport sexuel.
De plus, durant les périodes de contact avec un enfant, il est également recommandé de porter un vêtement (vêtements à manches longues) recouvrant la zone d’application afin d’éviter d’exposer la peau de l'enfant.
Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les sites d’application de Testosterone Lilly. En cas de grossesse de la partenaire, le patient devra être d’autant plus vigilant quant aux précautions d’utilisation.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En cas d’utilisation simultanée d’androgènes et d’anticoagulants, les effets anticoagulants pourraient être majorés. Un contrôle plus fréquent de l’INR et du temps de prothrombine est recommandé chez les patients qui prennent des anticoagulants, notamment au début et à la fin de l’androgénothérapie.
L’utilisation concomitante de testostérone et d’ACTH ou de corticoïdes pourrait entraîner une augmentation de la rétention hydrique et doit être étroitement surveillée, surtout chez les patients atteints d’une pathologie cardiaque, rénale ou hépatique.
Interactions avec des tests de laboratoire : les androgènes pourraient réduire les concentrations de la globuline fixant la thyroxine et entraîner ainsi une diminution des taux sériques de T4 totale ainsi qu’une augmentation de la T3 et de la T4 sur une résine échangeuse d’ions. Les taux d’hormone thyroïdienne libre restent cependant inchangés, et l’on n’observe aucun signe clinique de dysfonctionnement thyroïdien.
Testosterone Lilly est destinée à être utilisé uniquement par l’homme.
Grossesse
Testosterone Lilly est contre-indiquée chez la femme enceinte et chez la femme qui prévoit de le devenir (voir rubrique 4.3). Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les sites d’application de la Testosterone Lilly (voir rubriques 4.2 et 4.4). L’exposition du fœtus aux androgènes peut entraîner une virilisation à des degrés divers. En cas de contact, laver à l’eau et au savon dès que possible.
Testosterone Lilly est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables qui ont été le plus fréquemment rapportés dans une étude clinique d’une durée de 120 jours maximum avec Testosterone Lilly étaient des réactions au site d’application (14,9%). La majorité de ces réactions étaient d’intensité légère et n’ont pas entrainé l’arrêt du traitement.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d’un essai clinique de phase III en ouvert portant sur 155 hommes souffrant d’hypogonadisme et qui ont été traités pendant 120 jours maximum par Testosterone Lilly.
Fréquence estimée: Très fréquent (³1/10), Fréquent (³1/100, <1/10) et Peu fréquent (³1/1000, <1/100).
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Très fréquent (³1/10) |
Fréquent (³1/100, <1/10) |
Peu fréquent (≥1/1000, <1/100) |
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Infections et infestations |
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Folliculite |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hypercholestérolémie, Déséquilibre glucidique1 |
Hyperhidrose, Hypertriglycéridémie, Prise de poids |
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Affections psychiatriques |
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Colère, Anxiété, Sauts d’humeur, Insomnie |
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Affections du système nerveux |
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Sensations vertigineuses, Migraine, Céphalées |
Paresthésie |
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Affections vasculaires |
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Augmentation de la pression sanguine |
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Affections gastro-intestinales |
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Diarrhées, Nausées, Vomissements |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Acné, Troubles de l’épiderme et du derme2 |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
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Sensibilité mammaire, Cancer de la prostate |
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Investigations |
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Examens hématologiques3, augmentation du PSA |
Augmentation de la testostérone sérique |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
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Réactions au site d’administration4 |
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(1) Déséquilibre glucidique incluant l’élévation de la glycémie, du taux d’hémoglobine glyquée et diabète de type 2.
(2) Y compris hyperkératose, sècheresse cutanée, éruption cutanée, éruption papuleuse, prurit, tiraillements de la peau, troubles de la pigmentation, érythème (tous type) et érythème cutané
(3) Y compris l’augmentation de l’hématocrite, du nombre de GR, du taux d’hémoglobine
(4) Y compris l’irritation au niveau du site d’application, un érythème au niveau du site d’application, un œdème au niveau du site d’application et une sensation de chaleur.
D’autres effets indésirables rapportés dans la littérature, avec un lien possible ou probable avec l’utilisation de testostérone, sont présentés dans le tableau ci-dessous :
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Système de classes d’organes |
Effets indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Modifications des tests de laboratoire (polycythémie, lipides), Augmentation de la créatininémie |
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Affections endocriniennes |
Augmentation de la pilosité chez l’homme, Hirsutisme |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Modifications des électrolytes (rétention de sodium, potassium, chlorure, calcium, phosphate inorganique, eau) à la dose la plus élevée ou lors d’un traitement prolongé, Augmentation de l’appétit, Œdème |
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Affections psychiatriques |
Troubles de l’humeur, Nervosité, Hostilité |
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Affections du système nerveux |
Amnésie, Hyperesthésie, Trouble de l’odorat, Dysgueusie |
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Affections vasculaires |
Diminution de la pression artérielle diastolique, Bouffées vasomotrices, Vasodilatation, |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Aggravation de l’apnée du sommeil, Dyspnée |
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Affections hépatobiliaires |
Anomalie du bilan hépatique (enzymes hépatiques et bilirubine)1 |
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Affections de la peau et du tissus sous-cutané |
Alopécie, Urticaire, Décoloration des cheveux, Réactions cutanées y compris séborrhées |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Crampes musculaires, Douleurs musculaires |
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Affections du rein et des voies urinaires |
Troubles de la prostate, Aggravation des symptômes en rapport avec une HBP, Problèmes pour uriner, Infections du tractus urinaire, Obstruction du tractus urinaire |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Virilisation du foetus, des enfants et des femmes, Blessures fœtales, Gynécomastie/mastodynie, Sensibilité du mamelon, Modification de la libido, Augmentation de la fréquence des érections, Une suppression de la spermatogénèse peut être observée avec des fortes doses de testostérone, Diminution de la taille des testicules/atrophie testiculaire, Priapisme |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Réactions d’hypersensibilité, Asthénie, Malaise |
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Investigations |
Diminution du HDL |
(1) Autres effets indésirables rares connus associés avec la testostérone incluent des cancers hépatiques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Androgènes, code ATC : G03B A03
La testostérone et la dihydrotestostérone (DHT) et les androgènes endogènes sont responsables de la croissance et du développement normal des organes sexuels mâles ainsi que du maintien des caractères sexuels secondaires. Ces effets incluent la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum ; la distribution de la pilosité mâle sur le visage, la poitrine, les creux axillaires et le pubis ; l’élargissement du larynx, l’épaississement des cordes vocales, et la modification de la musculature corporelle et de la distribution des graisses dans le corps.
Une sécrétion insuffisante de testostérone due à une insuffisance testiculaire, à une pathologie hypophysaire ou à d’une déficience en gonadotrophine ou en LHRH [luteinising hormone-releasing hormone] entraine un hypogonadisme masculin et de faibles concentrations sériques de testostérone. Les symptômes liés à l’hypotestostéronémie comprennent une diminution du désir sexuel avec ou sans troubles de l’érection, la fatigue, la perte de la masse musculaire, une humeur dépressive et la régression des caractères sexuels secondaires. La normalisation des taux de testostérone peut entraîner une amélioration au cours du temps de la masse musculaire, de l’humeur, du désir sexuel, de la libido et des fonctions sexuelles, y compris des performances sexuelles et du nombre d’érections spontanées.
Lors de l’administration de testostérone exogène à des hommes normaux, la libération endogène de testostérone peut diminuer du fait d’une rétro-inhibition de l’hormone lutéinisante (LH) hypophysaire. A des doses élevées d’androgènes exogènes, la spermatogénèse peut également être supprimée en raison d’une inhibition de l’hormone folliculostimulante (FSH) hypophysaire.
L’administration d’androgènes provoque une rétention de sodium, d’azote, de potassium, de phosphore et une diminution de la calciurie. Il a été rapporté que des androgènes peuvent augmenter l’anabolisme des protéines et diminuer leur catabolisme. Le bilan azoté n’est amélioré qu’en cas d’apport suffisant de calories et de protéines. Les androgènes peuvent également stimuler la production de globules rouges par le biais d’une augmentation de la production d’érythropoïétine.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Testosterone Lilly dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant d’hypogonadisme masculin (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Dans une étude de phase III en ouvert au cours de laquelle la dose de Testosterone Lilly pouvait être ajustée sur la base de la testostéronémie totale, 84% des hommes avaient des taux de testostérone totale dans la fourchette des valeurs normales pour la tranche d’âge des jeunes hommes eugonadiques (300 -1050 ng/dl) à la fin des 120 jours de traitement. Chez des patients appliquant une dose quotidienne de Testosterone Lilly de 60 mg de testostérone (3 ml), la testostéronémie quotidienne moyenne au 15ème jour (C moyenne) (+/-SD) était de 454 (±221) ng/dl, la Cmax moyenne était de 743 (±500) ng/dl et la Cmin moyenne était de 257 (±106) ng/dl. Les concentrations correspondantes au 120ème jour était : C moyenne : 506 (±175) ng/dl ; Cmax moyenne : 839 (±436) ng/dl ; Cmin moyenne : 288 (±115 ng/dl).
L’expérience avec l’administration de la dose la plus élevée de 120 mg est limitée uniquement à un petit pourcentage de patients dans le cadre d’essais cliniques (10 patients au total) qui n’ont pas atteint des valeurs d’eugonadisme après utilisation d’une dose quotidienne de 90 mg. Parmi ces 10 patients, 7 ont atteint ultérieurement des valeurs d’eugonadisme lorsqu’ils ont utilisé la dose de 120 mg.
Absorption
Testosterone Lilly libère des quantités physiologiques de testostérone, produisant des taux de testostérone circulants qui se rapprochent des taux normaux observés chez les hommes sains. Testosterone Lilly libère en continu de la testostérone au niveau de l’aisselle au cours de l’intervalle de 24 heures entre les applications. L’absorption de Testosterone Lilly peut être altérée si le patient se lave dans les 6 heures qui suivent l’application. Des différences dans l’absorption peuvent également être observées en cas d’utilisation de déodorants/d’antitranspirants ou avec le rasage des aisselles (voir rubrique 4.2). Une absorption limitée par d’autres personnes peut se produire par transfert lors d’un contact de peau contre peau (voir rubrique 4.4).
Des études in vitro avec Testosterone Lilly ont montré que 97% de la dose indiquée est délivrée à la peau, en utilisant la pompe et l’applicateur. Après application sur la peau, l’alcool et le 2-propanol s’évaporent en laissant la testostérone et l’octisalate ; et la testostérone est libérée dans la circulation systémique au cours du temps. Les études cliniques évaluant le délai exact pour atteindre les concentrations à l’état d’équilibre n’ont pas été réalisées. En général, on suppose que l’état d’équilibre sérique est atteint dans les 2 semaines d’administration quotidienne. Les résultats d’étude de phase 2 ont montré un effet dose-dépendant bien que l’augmentation de l’exposition à la testostérone ne soit pas proportionnelle à l’augmentation de la dose. L’expérience de l’utilisation de Testosterone Lilly chez des patients de type non-caucasien est limitée ; ainsi, on ne peut pas exclure que la biodisponibilité de la testostérone chez ces patients soit différente de celle observée chez les patients de type caucasien.
Distribution
Dans le sérum, la testostérone circulante est principalement liée à la globuline de transport des hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine. Dans le plasma, 40% environ de la testostérone est liée à à la SHBG, 2 à 3% circule sous une forme non liée (libre) tandis que le reste est lié à l’albumine ou à d’autres protéines. La testostérone liée à l’albumine s’en dissocie facilement, et on considère qu’elle a une action biologique. La liaison à la SHBG est très forte. La concentration sérique en testostérone biologiquement active est donc égale à la fraction non liée plus celle liée à l’albumine.
Biotransformation
La littérature rapporte des variations considérables de la demi-vie de la testostérone sérique, qui va de 10 à 100 minutes. La testostérone est métabolisée en divers 17-cétostéroïdes par le biais de deux voies métaboliques différentes. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l’estradiol et la dihydrotestostérone (DHT).
Elimination
Environ 90% d’une dose de testostérone administrée par voie intramusculaire est excrétée dans les urines sous forme de glucuronoconjugués et de sulfonoconjugués de la testostérone et de ses métabolites ; environ 6% d’une dose est excrétée dans les selles, principalement sous forme non conjuguée. L’inactivation de la testostérone se fait principalement dans le foie.
5.3. Données de sécurité préclinique
La testostérone s’est avérée ne pas être mutagène in vitro dans un modèle utilisant la mutation inverse (test d’Ames) ou des cellules ovariennes de hamster. Une relation entre un traitement par des androgènes et certains cancers a été observée chez des animaux de laboratoire. Les données expérimentales chez le rat ont montré une augmentation de l’incidence des cancers de la prostate après traitement par la testostérone.
Il est bien connu que les hormones sexuelles favorisent le développement de certaines tumeurs induites par des substances cancérigènes connues. Aucune corrélation n’a été établie entre ces résultats et le risque réel pour l’homme.
Des études de fertilité chez des rongeurs et des primates ont montré qu’un traitement par la testostérone peut altérer la fertilité en inhibant la spermatogénèse d’une manière dose dépendante.
Povidone
Alcool isopropylique
Ethanol 96%
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce produit est inflammable et doit être tenu éloigné des flammes et de toute source de combustion.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
L’applicateur est constitué d’une poignée en polypropylène avec une tête d’application en silicone opaque et d’un capuchon en polypropylène.
Chaque flacon contient 110 ml de solution, ce qui correspond à au moins 60 activations.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Après l’amorçage, les patients doivent appuyer une fois complètement sur la pompe (une activation) afin de libérer 1,5 ml du produit (30 mg de testostérone) dans le gobelet de l’applicateur.
Les patients doivent placer l’applicateur en position verticale sous l’aisselle et le faire glisser régulièrement de bas en haut au niveau de l’aisselle. En cas d’apparition de gouttes ou d’un écoulement de la solution, il est possible de les essuyer avec le gobelet de l’applicateur.
Après utilisation, l’applicateur sera rincé sous l’eau courante pendant 15 secondes puis séché à l’aide d’un mouchoir. L’applicateur et son capuchon seront ensuite replacés sur le flacon pour conservation.
Veuillez également consulter le manuel de l’utilisateur pour toutes instructions complémentaires concernant le mode d’utilisation de l’applicateur.
Pas d’exigences particulières pour l’élimination de Testosterone Lilly.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
LILLY FRANCE
24, BOULEVARD VITAL BOUHOT
CS 50004
92521 NEUILLY-SUR-SEINE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.