RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/07/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VIDEX 2 g, poudre pour solution buvable en flacon

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 2 g de didanosine.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Videx est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le VIH-1 uniquement quand d'autres antirétroviraux ne peuvent être utilisés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Videx doit être administré au moins 30 minutes avant un repas, en raison d'une diminution d'absorption de la didanosine en présence d'aliments (voir rubrique 5.2).

Posologie

Videx poudre pour solution buvable est administré en une ou deux prises par jour à jeun (voir rubrique 5.1). Pour la posologie en deux prises par jour, l'intervalle entre deux prises est de 12 heures.

La dose quotidienne totale recommandée est basée sur le poids corporel du patient (kg):

Doses moyennes recommandées chez l’adulte

(*) la dose totale journalière peut être administrée en une seule prise (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Sujet âgé : le patient âgé étant plus susceptible de présenter une fonction rénale diminuée, la posologie sera déterminée avec précaution. De plus, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements posologiques effectués en conséquence (voir ci-dessous).

Insuffisance rénale : les adaptations posologiques suivantes sont recommandées :

(*) Ces patients ne reçoivent qu'une dose par jour.

La dose quotidienne recommandée devra être administrée de préférence après la dialyse (voir rubrique 4.4). Cependant, il n'est pas nécessaire d'administrer une dose supplémentaire après l'hémodialyse.

Population pédiatrique : la didanosine étant principalement éliminée par le rein, sa clairance peut être perturbée chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Bien que les données soient insuffisantes pour recommander une adaptation posologique spécifique pour la population pédiatrique, une réduction des doses et/ou une augmentation de l'intervalle entre les prises doit être envisagée.

Insuffisance hépatique : aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La dose quotidienne recommandée, déterminée à partir de la surface corporelle, est de 240 mg/m²/jour en une ou deux prises.

Doses moyennes recommandées chez l’enfant

(*) en une ou deux prises par jour, voir rubrique 6.6

Enfants de moins de 3 mois : l'expérience clinique est insuffisante pour déterminer une adaptation posologique.

Mode d'administration

Avant administration, la poudre doit être reconstituée comme indiqué à l'aide d'un antiacide. Les antiacides utilisables peuvent être classés en trois groupes (A, B, C) et la procédure de préparation de la solution est différente pour chaque groupe d'antiacide. Voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré qu’un traitement antirétroviral efficace sur le plan virologique réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Afin de prévenir toute transmission, des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales.

La pancréatite est une complication sérieuse connue comme pouvant survenir chez les patients infectés par le VIH. Elle a aussi été observée au cours du traitement par la didanosine et a été fatale dans certains cas. La didanosine doit être utilisée avec extrême précaution en cas d'antécédent de pancréatite. Une relation entre le risque de pancréatite et la dose journalière de didanosine a été observée.

Quels que soient les résultats cliniques escomptés, le traitement par la didanosine doit être interrompu jusqu'à ce que le diagnostic de pancréatite soit écarté par des techniques de biologie et d'imagerie appropriées. De manière similaire, lorsqu'un traitement comportant des médicaments pancréatotoxiques est nécessaire (par exemple : la pentamidine IV), la didanosine doit être si possible interrompue. Si cette association est inévitable, une surveillance accrue est nécessaire. Une interruption du traitement doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de la pancréatite augmentent de façon significative au-dessus de la limite supérieure de la normale, même en l'absence de symptômes. Une élévation significative des triglycérides est une cause connue de pancréatite et nécessite un renforcement de la surveillance.

Maladie hépatique : des atteintes hépatiques d’étiologie indéterminée ont rarement été observées chez des patients prenant de la didanosine. Une élévation des enzymes hépatiques doit être surveillée chez ces patients: si les enzymes atteignent une valeur supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, la didanosine devra être arrêtée. La réintroduction de la didanosine ne pourra être envisagée que si les bénéfices attendus sont nettement supérieurs aux risques potentiels encourus par le patient.

La tolérance et l’efficacité de la didanosine n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d’hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

En cas d’administration concomitante d’un traitement antirétroviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Hypertension portale non-cirrhotique : depuis la mise sur le marché, des cas d'hypertension portale non-cirrhotique ont été rapportés, dont des cas ayant conduit à une greffe de foie ou à un décès. Des cas d'hypertension portale non-cirrhotique associée à la didanosine ont été confirmés par biopsie du foie chez des patients ne présentant aucun signe d'hépatite virale. La date de la survenue des signes et des symptômes se situait plusieurs mois ou plusieurs années après l'initiation du traitement par didanosine. Parmi les symptômes fréquemment observés figuraient des cas d'élévation des taux d'enzymes hépatiques, de varices œsophagiennes, d'hématémèse, d'ascite et de splénomégalie.

Les patients sous traitement par didanosine doivent être contrôlés pour des signes précoces d'hypertension portale (par exemple, une thrombocytopénie et une splénomégalie) lors des visites médicales de routine. Des analyses biologiques appropriées dont les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique, l'albumine, une numération-formule sanguine complète, l'INR (International Normalized Ratio) et l'ultrasonographie doivent être envisagés. Le traitement par didanosine doit être arrêté chez les patients avec des signes d'hypertension portale non-cirrhotique.

Neuropathie périphérique : les patients sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique des membres, caractérisée généralement par un engourdissement distal, bilatéral et symétrique, une sensation de fourmillements, des douleurs dans les pieds et, moins souvent, dans les mains. En cas de survenue des symptômes de neuropathie périphérique, un traitement alternatif doit être proposé aux patients.

Modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine : de rares cas de lésions au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été observés chez les patients recevant de la didanosine, particulièrement à des doses supérieures à celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique comportant des tests d'acuité visuelle, de vision des couleurs et de fond d’œil doit être envisagé chez tous les patients traités par la didanosine, avec une périodicité annuelle ainsi qu'en cas de survenue de troubles visuels.

Syndrome de Restauration Immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents, on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Lipodystrophie et anomalies métaboliques : les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l’origine de ces anomalies n’est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels, tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes : les patients recevant de la didanosine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à contracter des infections opportunistes ou présenter d’autres complications, liées à l’infection par le VIH ou dues aux traitements. Par conséquent, ils doivent continuer à faire l’objet d’une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients présentant des maladies associées au VIH.

Interaction avec d'autres médicaments :

Ténofovir : la co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil a entraîné une augmentation de 40-60% de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés.

Une réduction de la dose de didanosine (250 mg) a été testée afin d’éviter la surexposition à la didanosine en cas de co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil, mais celle-ci a été associée à de nombreux cas d’échec virologique et à l’émergence de résistance à un stade précoce pour plusieurs des associations antirétrovirales testées.La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est donc pas recommandée, particulièrement chez les patients présentant une charge virale élevée et un faible taux de CD4. La co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil et de la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, probablement du fait d’une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (didanosine activée).

Si l’association est estimée absolument nécessaire, les patients devront être attentivement surveillés quant à l’efficacité et à l’apparition d’effets indésirables liés à la didanosine.

Ganciclovir et valganciclovir : la co-administration de la didanosine et du ganciclovir ou du valganciclovir peut entraîner des toxicités liées à la didanosine. Les patients devront être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

Associations non recommandées : des pancréatites (fatales et non fatales) et des neuropathies périphériques (sévères dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant la didanosine en association avec l'hydroxyurée et la stavudine. Une hépatoxicité et une insuffisance hépatique avec issue fatale ont été rapportées lors de la surveillance post-marketing des patients infectés par le VIH et traités par des médicaments antirétroviraux et l'hydroxyurée. Des évènements hépatiques fatals ont été rapportés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l'hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, cette association doit être évitée.

Allopurinol : la co-administration de la didanosine et de l’allopurinol entraîne une augmentation de l’exposition systémique à la didanosine, pouvant être à l’origine d’une toxicité liée à la didanosine. Par conséquent, la co-administration de l’allopurinol et de la didanosine n’est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine et nécessitant un traitement par l’allopurinol (voir rubrique 4.5).

La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’effets indésirables, en particulier d’une toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).

Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique : des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque la didanosine était associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Population pédiatrique

Enfants de moins de trois mois : l’expérience clinique est insuffisante pour déterminer une adaptation posologique.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été montré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utéro et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlypasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utéro à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique, ainsi que d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sur la base des résultats d'une étude avec le kétoconazole, il est recommandé d'administrer au moins deux heures avant la prise de Videx, les médicaments dont l'absorption peut être modifiée par l'acidité gastrique (par exemple : les azolés par voie orale comme l'itraconazole) (voir Tableau 1).

La co-administration de didanosine avec des médicaments connus pour provoquer des neuropathies périphériques ou des pancréatites peut majorer le risque de survenue de ces troubles. Les patients recevant ce type d'association doivent être étroitement surveillés.

Utilisation concomitante non recommandée

Ribavirine : Des résultats in vitro montrent que la ribavirine peut augmenter les taux intracellulaires de didanosine triphosphate. Une insuffisance hépatique avec issue fatale, ainsi qu’une neuropathie périphérique, une pancréatite et une hyperlactémie symptomatique/acidose lactique ont été rapportées chez des patients recevant de la didanosine et de la ribavirine, avec ou sans stavudine. La co-administration de la ribavirine et de la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Antibiotiques : Comme avec les autres produits contenant un antiacide à base d’aluminium et/ou de magnésium, Videx poudre pour solution buvable, reconstitué comme indiqué avec un antiacide à base d’aluminium et/ou de magnésium ne doit pas être co-administré avec un antibiotique de la famille des tétracyclines. De la même façon, les concentrations plasmatiques de quelques antibiotiques de la famille des quinolones (exemple : ciprofloxacine) sont diminuées lors de l'administration d'antiacides contenus ou administrés avec Videx (voir Tableau 1). Il est recommandé d'administrer les médicaments pouvant interagir avec les antiacides au moins 2 heures avant ou 2 heures après la prise de Videx poudre pour solution buvable.

Ténofovir : La co-administration de la didanosine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée (voir Tableau 1 et rubrique 4.4).

Allopurinol : La co-administration de l’allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) avec la didanosine n’est pas recommandée. Un traitement alternatif doit être proposé aux patients traités par la didanosine nécessitant un traitement par l’allopurinol (voir le Tableau 1 et la rubrique 4.4). La xanthine oxydase est une enzyme impliquée dans le métabolisme de la didanosine. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase peuvent accroître l'exposition à la didanosine lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante et donc augmenter les risques potentiels d'effets indésirables liés à la didanosine. Une surveillance étroite des patients s'impose du fait des effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.8).

Autres interactions

Le Tableau 1 ci-dessous présente les interactions entre la didanosine et les agents antirétroviraux ou d’autres médicaments non antirétroviraux (une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ » et l’absence de modification par « ↔ »). Sauf mention contraire, les études ont été effectuées chez des patients infectés par le VIH.

Tableau 1: Interactions entre la didanosine et d’autres médicaments

La prise concomitante de Videx et d'aliments altère les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine (voir rubrique 5.2.).

Population pédiatrique

Les études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude adéquate n'a été menée sur l’utilisation de la didanosine chez la femme enceinte, et on ne sait pas dans quelle mesure la didanosine peut provoquer des malformations fœtales ou affecter les capacités de reproduction lorsqu'elle est administrée durant la grossesse.

Une acidose lactique (voir rubrique 4.4.), parfois fatale, a été rapportée chez des femmes enceintes qui ont reçu l’association didanosine et stavudine, avec ou sans autres traitements antirétroviraux.

En conséquence, l'utilisation de la didanosine durant la grossesse doit être envisagée uniquement en dernier recours et si le bénéfice potentiel attendu l'emporte sur le risque.

Les études de tératogénèse chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératogènes. Une étude chez le rat a montré un passage transplacentaire de la didanosine et/ou de ses métabolites.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de la didanosine dans le lait maternel. Il est déconseillé aux femmes traitées par la didanosine d’allaiter en raison du risque de réactions indésirables sérieuses chez le nourrisson.

A une posologie de 1000 mg/kg/jour, la didanosine a été légèrement toxique pour les rats femelles et leur progéniture durant le milieu et la fin de la période d'allaitement (réduction de l'alimentation et de la prise de poids) ; cependant le développement physique et fonctionnel de la progéniture n'a pas été modifié. Une autre étude chez le rat a montré une excrétion de la didanosine et/ou de ses métabolites dans le lait, après administration orale.

Fertilité

Pour des doses journalières n'excédant pas 1000 mg/kg/jour, la didanosine n'a pas modifié la capacité de reproduction des rats mâles et femelles, que le traitement soit institué avant ou pendant la période d'accouplement, de gestation ou d'allaitement. La didanosine n'a pas induit d'effet toxique chez le rat lors d’études de reproduction péri et postnatales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet sur l'aptitude à conduire ou utiliser les machines n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

La plupart des effets indésirables sévères observés ont généralement reflété l'évolution clinique des patients infectés par le VIH.

Les données recueillies antérieurement lors des monothérapies étaient comparables aux données de tolérance lors des trithérapies rapportées ci-après. Des études comparatives de Videx une prise par jour versus Videx deux prises par jour n'ont pas montré de différence significative en termes d'incidence de pancréatites ou de neuropathies périphériques.

Les pancréatites qui peuvent être fatales dans certains cas ont été rapportées chez moins de 1% des patients prenant Videx gélule gastro-résistante ; les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ou présentant des antécédents de pancréatites ont un risque accru de développer une pancréatite (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des symptômes de neuropathie périphérique ont été associés à la prise de Videx (8%) (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables de sévérité modérée à sévère possiblement liés au traitement (selon l'avis des investigateurs) sont listés. Ces effets indésirables ont été rapportés dans une étude clinique en ouvert (étude 148) où 482 patients étaient traités par Videx comprimé à croquer ou dispersibles en association avec stavudine et nelfinavir et dans une étude clinique (étude 152) évaluant Videx gélule gastro-résistante dans le cadre d'une trithérapie chez 255 patients adultes naïfs d'antirétroviraux, infectés par le VIH. De même sont listés les effets indésirables observés après la mise sur le marché du médicament et associés à des traitements antirétroviraux comportant Videx.

La liste des effets indésirables est présentée par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Effets indésirables observés depuis la mise sur le marché et associés à un traitement antirétroviral contenant de la didanosine

** Cet effet indésirable a été identifié à travers la surveillance suite à la mise sur le marché mais il n'a pas été observé lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d'un calcul statistique sur la base du nombre total de patients exposés à Videx lors d'essais cliniques randomisés et contrôlés ainsi que lors d'utilisation compassionnelle (n = 1873).

Anomalies biologiques :

Les anomalies biologiques (grade 3-4) rapportées dans l'étude 148 (comprimés) et 152 (gélules gastro-résistantes) incluaient une augmentation de la lipase chez 7% et 5% des patients respectivement, une augmentation des ALAT chez 3% et 6% des patients respectivement, une augmentation des ASAT chez 3% et 5% des patients respectivement, une augmentation de l'acide urique chez 2% des patients dans les deux études et une augmentation de la bilirubine chez 1% et < 1% des patients respectivement. Il a été rapporté une neutropénie (grade 3-4) chez 2% des patients dans les études 148 et 152, une anémie chez < 1% et 1% des patients dans les études 148 et 152 respectivement et une thrombocytopénie chez 1% et < 1% des patients respectivement.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Lipodystrophie et anomalies du métabolisme : Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir. rubrique 4.4).

Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4)

Des cas d'acidose lactique, parfois fatals et habituellement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportés lors de l'utilisation des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les effets indésirables dans la population pédiatrique étaient généralement similaires à ceux observés chez l'adulte. L'association à la zidovudine comparée à la monothérapie didanosine a montré une hématotoxicité plus importante. Des modifications au niveau du nerf optique ou de la rétine ont été rapportées chez un petit nombre de patients pédiatriques habituellement à des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de didanosine. L'expérience des premières études, où la didanosine était initialement administrée à des doses dix fois supérieures à celles actuellement recommandées, montre que les complications de surdosage peuvent comprendre une pancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et un dysfonctionnement hépatique.

La didanosine n'est pas dialysée par dialyse péritonéale, même s'il existe une élimination avec l'hémodialyse (la fraction épurée de didanosine après une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures est d'environ 20 à 35 % de la dose totale corporelle au début de la dialyse).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF02

Mécanisme d’action

Après pénétration dans la cellule, la didanosine (2’,3’-dideoxyinosine) est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.

Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2', 3'- didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.

De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant la synthèse de l'ADN proviral.

Activité antivirale in vitro

La didanosine est un inhibiteur de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées.

Résistance

Les données actuellement disponibles indiquent que la résistance à la didanosine est peu fréquente et qu'une résistance modérée est générée. Les isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et ils sont associés à des changements spécifiques de génotype au niveau des codons de la transcriptase inverse (codons L74V (plus fréquents), K65R, M184V et T69S/G/D/N). Les isolats cliniques ayant présenté une diminution de la sensibilité à la didanosine étaient porteurs d'une ou plusieurs mutations associées à la didanosine. On observe une diminution de la capacité réplicative des virus mutants porteurs de la substitution L74V et ces mutants retournent rapidement au phénotype sauvage en absence de didanosine.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre la didanosine et les antirétroviraux de toute classe, sauf les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), est peu probable. Une résistance croisée entre la didanosine et les INTI est observée dans les isolats comportant des mutations multi-résistantes telles que le complexe Q151Me, K65R, 3 mutations ou plus associées aux analogues de la thymidine (TAMs), T69ins ou des mutations multiples associées aux analogues nucléosidiques (NAMs).

Résultats cliniques

L'activité de Videx comprimé à croquer ou dispersible administré en deux prises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous traitement Videx comprimé à croquer ou dispersible, seul ou en association avec la zidovudine, en comparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm³ et chez les patients pédiatriques présentant un déficit immunitaire. La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a été apportée initialement par les résultats de l’essai clinique ACTG 175 où la forme comprimé à croquer ou dispersible Videx a été administrée deux fois par jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine (200 mg) trois fois par jour, Videx comprimé (200 mg) administré en 2 prises par jour ou Videx comprimé (200 mg) administré en 2 prises par jour plus zidovudine (200 mg) trois fois par jour entraînaient une diminution de la concentration de l’ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et 0,93 log (copies/mL).

Patients naïfs de tout traitement antirétroviral

L’efficacité de Videx comprimé ou poudre a été évaluée chez des patients adultes naïfs de traitement par des antirétroviraux infectés par le VIH dans deux études cliniques (48 semaines), en ouvert, randomisées.

L’étude START II (n = 205) est une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant un traitement par Videx (200 mg ou 125 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour et indinavir (800 mg) trois fois par jour comparativement à un traitement par zidovudine (200 mg) trois fois par jour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et indinavir (800 mg) trois fois par jour. Pendant les 48 semaines de traitement, les résultats étaient favorables au bras recevant Videx. Cependant aucune conclusion formelle n’a pu être établie en termes d’équivalence entre les deux schémas de traitement.

La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (>24 heures) qui permet l’accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif la ddATP sur une période plus longue, l’administration de la dose totale journalière de Videx en 1 prise a été évaluée lors d'études cliniques.

L’étude -148 (n = 756) est une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement par Videx (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) une fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) trois fois par jour comparativement à un traitement par zidovudine (300 mg) deux fois par jour plus lamivudine (150 mg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) trois fois par jour (Tableau 2). Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras recevant la zidovudine, la lamivudine et le nelfinavir comparé au bras recevant le Videx, la stavudine et le nelfinavir en termes de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (la proportion de patients ayant une concentration d’ARN plasmatique viral < 400 copies/mL était de 53 % pour le bras traités par Videx et 62 % pour le comparateur). Cependant, en raison de problèmes de méthodologie, aucune conclusion formelle n’a pu être établie sur les résultats de cette étude.

Tableau 2 : Résultats du traitement randomisé à la semaine 48 (Etude -148)

^a Nombre de patients évaluables.

Patients ayant déjà reçu un traitement

L’étude -147 (n = 123) est une étude randomisée en ouvert avec deux bras évaluant un traitement par Videx (400 mg ou 250 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) une fois par jour versus Videx (200 mg ou 125 mg chez les patients pesant moins de 60 kg) deux fois par jour, en association à la stavudine et la zidovudine. Dans le contexte de la trithérapie, l’étude indique que chez la plupart des patients asymptomatiques, qui étaient stables sous une première association antirétrovirale contenant Videx deux fois par jour, le changement du traitement par une association similaire avec Videx administré une fois par jour n’a pas eu d’influence à court terme (24 semaines) sur l’efficacité antivirale existante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption : la didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. En conséquence, toutes les formulations orales exceptées les gélules gastro-résistantes doivent contenir ou être administrées avec des agents tampons. L'administration de la didanosine au cours d'un repas entraîne une réduction significative (environ 50 %) de sa biodisponibilité. Videx doit être administré au moins 30 minutes avant un repas. Une étude chez 10 sujets infectés par le VIH, asymptomatiques, a montré que l'administration de Videx comprimé 30 minutes à 1 heure avant un repas n'entraînait pas de modification significative de la biodisponibilité de la didanosine par rapport à une administration à jeun.

En revanche, l'administration de Videx comprimé 1 à 2 heures après un repas entraînait une diminution de 55 % du C_max et de l'ASC, comparable à celle observée lors de la prise des comprimés immédiatement après le repas.

Chez 30 patients recevant une dose par jour de 400 mg de didanosine à jeun sous forme de Videx comprimé à croquer ou dispersible ; l’ASC après une dose unique était de 2516 ± 847 ng.h/ml (34%) (moyenne ± SD [%CV]) et la C_max était de 1475 ± 673 ng/ml (46%).

Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 54 litres en moyenne, suggérant une certaine fixation de la didanosine par les tissus. La concentration moyenne de la didanosine dans le liquide céphalorachidien (LCR), une heure après une perfusion, correspond à 21 % de la concentration plasmatique.

Biotransformation : le métabolisme de la didanosine n'a pas été évalué chez l'homme. Cependant, sur la base des études réalisées chez l'animal, on présume que la didanosine suit la même voie d'élimination que celle des purines endogènes.

Elimination : après administration intraveineuse, la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine est approximativement de 1,4 heure. La clairance rénale représente 50 % de la clairance totale (800 mL/min.). Ceci indique qu'une sécrétion tubulaire active, associée à une filtration glomérulaire, est responsable de l'élimination rénale de la didanosine. Après administration orale, 20 % de la dose de didanosine est retrouvée dans les urines. Aucun phénomène d'accumulation de didanosine n'a été observé après 4 semaines d'administration orale.

Insuffisance hépatique : aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de la didanosine n’a été observée ni pour les patients hémophiles (n=5) ayant une élévation chronique et persistante des enzymes hépatiques qui pourrait indiquer une altération des fonctions hépatiques, ni pour les patients hémophiles (n=8) ayant des taux normaux ou une augmentation moins importante des enzymes hépatiques; et ni pour les patients non hémophiles (n=8) ayant des taux normaux d’enzymes après administration d’une dose unique par voie IV ou per os. La pharmacocinétique de la didanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par le VIH ayant une insuffisance hépatique modérée (n=8) à sévère (n=4) (Score de Child Pugh B ou C). Les valeurs moyennes de l’ASC et de la C_max consécutives à une dose unique de 400 mg de didanosine ont été plus élevées d’environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients ayant une insuffisance hépatique comparativement aux patients appariés non-atteints d’une insuffisance hépatique. Les valeurs de l’ASC et de la C_max sont similaires chez ces patients ayant une insuffisance hépatique à celles observées chez les sujets sains issus d’autres études et se situent dans les normes de la variabilité pharmacocinétique de la didanosine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale : la demi-vie de la didanosine, après administration orale, augmente en moyenne de 1,4 heure chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets ayant une insuffisance rénale sévère nécessitant la dialyse. Après administration orale, la didanosine n'est pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale ; au cours d'une hémodialyse de 3 à 4 heures, 0,6 à 7,4% de la dose est retrouvé dans le liquide de dialyse. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min et qui sont à plus grand risque de toxicité par diminution de la clairance de la didanosine, une réduction des doses est recommandée (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Absorption : la variabilité de l'absorption est plus grande dans la population pédiatrique que chez l'adulte. La biodisponibilité absolue de la didanosine administrée par voie orale est d'environ 36 % après la première dose et de 47 % à l'état d'équilibre.

Distribution : dans le LCR, les concentrations moyennes de didanosine avoisinent 46 % des concentrations plasmatiques après administration IV de 60 ou 90 mg/m² ou des doses orales équivalentes à 120 ou 180 mg/m². Des concentrations mesurables de didanosine étaient détectables dans le LCR jusqu'à 3,5 heures après l'administration.

Elimination : la demi-vie moyenne d'élimination de la didanosine après administration IV est approximativement de 0,8 heure. La clairance rénale représente environ 59 % de la clairance corporelle totale (315 ml/min/m²) indiquant que les 2 voies, rénale et non rénale, sont impliquées dans l'élimination. Après administration orale, environ 17 % de la dose sont retrouvés dans les urines.

Aucun phénomène d'accumulation de la didanosine, après administration orale d'une durée moyenne de 26 jours, n'a été mis en évidence.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien, la plus petite dose provoquant la mort de l'animal était supérieure à 2000 mg par kg, ce qui correspond approximativement à 300 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (comprimé).

Toxicité à doses répétées : Des études de toxicité orale à doses répétées ont révélé une toxicité dose-limitante sur les cellules musculo-squelettiques des rongeurs (mais pas chez les chiens) après une administration long-terme (supérieure à 90 jours) de didanosine à des doses approximativement 1,2 à 12 fois supérieures à la dose destinée à l'homme. De plus, lors des études à doses répétées, une leucopénie a été observée chez le chien et le rat et des troubles gastro-intestinaux (selles molles, diarrhée) ont été observés chez le chien à des doses approximativement 5 à 14 fois supérieures à la dose maximale destinée à l'homme.

Carcinogénicité : Lors des études de carcinogénicité, des altérations non-néoplasiques ont été observées incluant des myopathies musculo-squelettiques, des altérations hépatiques et une exacerbation des cardiomyopathies spontanées liées à l'âge.

Des études de carcinogénicité à long-terme ont été conduites chez la souris et le rat durant une période respective de 22 ou 24 mois. Aucun néoplasme lié au médicament n'a été observé dans aucun des groupes de souris traités par la didanosine durant ou à la fin de l'étude.

Chez les rats ont été observés, une augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs de la granulosa chez les femelles recevant les doses élevées, des fibrosarcomes sous-cutanés et des sarcomes hystiocytiques chez les mâles recevant les doses élevées et des hémangiomes chez les mâles recevant les doses élevées et intermédiaires de didanosine. La relation avec le médicament et la pertinence clinique de ces observations ne sont pas claires.

Génotoxicité : Les résultats des études de génotoxicité suggèrent que la didanosine n'est pas mutagène à des doses biologiquement et pharmacologiquement actives. In vitro, à des concentrations significativement élevées, la didanosine induit des effets génotoxiques semblables à ceux induits par les nucléosides naturels.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Le mélange VIDEX solution/antiacide obtenu est physiquement et chimiquement stable jusqu’à 30 jours quand il est conservé à une température comprise entre 2°C-8°C (au réfrigérateur). Ne pas utiliser la portion non utilisée, après 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 g en flacon (verre de type III de 237 ml) avec fermeture de sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Méthode de préparation :

Avant administration, la poudre doit être reconstituée comme indiqué ci-dessous à l'aide d'un antiacide contenant comme principaux tampons de l'hydroxyde de magnésium [[(Mg(OH)₂] et de l'hydroxyde d'aluminium [Al(OH)₃] [ou de l'oxyde d'aluminium (Al₂O₃)], pour obtenir une concentration de 10 mg/ml ou de 5 mg/ml de didanosine.

Les antiacides utilisables et disponibles dans le commerce peuvent être classés en trois groupes (A, B, C) en fonction de leur concentration en Mg(OH)₂ et Al(OH)₃/Al₂O₃ comme présenté dans le tableau suivant. Pour déterminer si un antiacide peut être utilisé, suivre les étapes suivantes :

1. Déterminer la quantité de Mg(OH)₂ et de Al(OH)₃/Al₂O₃ contenue dans 5 ml d'antiacide du commerce.

2. Déterminer à quel groupe l'antiacide appartient en suivant les instructions du tableau (*) de la colonne gauche vers la colonne droite.

Si les taux de Mg(OH)₂ et de Al(OH)₃ d'un antiacide ne sont pas compris dans les gammes de valeurs présentés dans ce tableau, cet antiacide NE DOIT PAS ÊTRE UTILISÉ. Par exception, les antiacides contenant 200 mg de Mg(OH)₂ et 175 mg de Al(OH)₃ pour 5 ml_, peuvent être considérés comme des antiacides de reconstitution du groupe B car le résultat du test in vitro de vitesse de neutralisation d'acidité est acceptable pour ces antiacides.

(*) Les antiacides dont la quantité de Mg(OH)₂ se trouve être comprise entre les valeurs indiquées, sont utilisables si la quantité minimum de Al(OH)₃ de cet antiacide est ajustée proportionnellement.

Les exemples suivants sont présentés pour plus de précisions.

Si la quantité de Mg(OH)₂ est 325mg et si Al(OH)₃ est présent en quantité adéquate, l'antiacide appartient au groupe A. La quantité minimum de Al(OH)₃ nécessaire est calculée de la façon suivante : chaque diminution de 1 mg de Mg(OH)₂ nécessite une augmentation minimum de 0,5 mg de Al(OH)₃. Dans cet exemple la baisse de 75 mg de Mg(OH)₂ de 400 mg à 325 mg nécessite une augmentation minimum de 37,5 mg de Al(OH)₃ (environ 38 mg). Ainsi la quantité de Al(OH)₃ doit être au minimum de 438 mg. La nouvelle gamme de valeurs devient 438 mg à 900 mg.

Si la quantité de Mg(OH)₂ est 175mg et si Al(OH)₃ est présent en quantité adéquate, l'antiacide appartient au groupe B. La quantité minimum de Al(OH)₃ nécessaire est calculée de la façon suivante : chaque diminution de 1 mg de Mg(OH)₂ nécessite une augmentation minimum de 0,25 mg de Al(OH)₃. Dans cet exemple la baisse de 75 mg de Mg(OH)₂ de 250 mg à 175 mg nécessite une augmentation minimum de 18,75 mg de Al(OH)₃ (environ 19 mg). Ainsi la quantité de Al(OH)₃ doit être au minimum de 219 mg. La nouvelle gamme de valeurs devient 219 mg à 450 mg.

Si la quantité de Mg(OH)₂ est 85mg et si Al(OH)₃ est présent en quantité adéquate, l'antiacide appartient au groupe C. La quantité minimum de Al(OH)₃ nécessaire est calculée de la façon suivante : chaque diminution de 1 mg de Mg(OH)₂ nécessite une augmentation minimum de 0,25 mg de Al(OH)₃. Dans cet exemple la baisse de 125 mg à 85 mg de Mg(OH)₂ nécessite une augmentation minimum de 10 mg de Al(OH)₃. Ainsi la quantité de Al(OH)₃ doit être au minimum de 110 mg. La nouvelle gamme de valeurs devient 110 mg à 225 mg.

(**) Le tableau peut aussi être utilisé pour les antiacides contenant de l'oxyde d'aluminium (Al₂O₃) en utilisant le ratio suivant : 1mg de Al₂O₃ équivaut à 1,53 mg de Al(OH)_3.

La procédure de préparation du mélange final est différente pour chaque groupe d'antiacide.

Procédure A (pour le groupe A d'antiacides) :

Avant administration, la poudre doit être reconstituée avec de l'eau purifiée jusqu'à une concentration initiale de didanosine de 20 mg/ml, ensuite la solution obtenue doit être immédiatement mélangée avec l'antiacide pour obtenir une concentration de 10 mg par ml de didanosine comme indiqué ci-après :

L'étiquette du flacon comporte un marquage indiquant les volumes de 100 ml et 200 ml. Ajouter 100 ml d'eau purifiée aux 2g de poudre de didanosine dans le flacon du produit jusqu'au trait de l'étiquette indiquant 100 ml pour obtenir une concentration initiale de 20 mg/ml. Bien agiter. Ajouter 100 ml d'antiacide c'est à dire jusqu'au trait de l'étiquette indiquant 200 ml pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml de didanosine. Bien agiter.

Procédure B (pour le groupe B d'antiacides) :

Avant administration la poudre doit être reconstituée DIRECTEMENT à l'aide de l'antiacide du groupe B pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml de didanosine comme indiqué ci-après :

La bouteille comporte un marquage indiquant les volumes de 100 ml et 200 ml. Ajouter dans le flacon 200 ml d'antiacide en 2 portions de 100 ml aux 2 g de poudre de didanosine, agiter de contenu après chaque ajout de 100 ml.

Procédure C (pour les antiacides du groupe C) :

La concentration finale en didanosine du mélange préparé avec ces antiacides est de 5 mg/ml.

Ainsi, un volume de solution obtenu avec un antiacide du groupe C couvre moitié moins de jours qu'un même volume de solution préparé avec un antiacide des groupes A ou B.

Avant utilisation, la poudre doit être reconstituée DIRECTEMENT à l'aide de l'antiacide du groupe C afin d'obtenir une concentration finale de 5 mg/ml de didanosine comme indiqué ci-après :

Ajouter 200 ml d'antiacide en deux portions de 100 ml. Agiter le contenu après chaque ajout de 100 ml et transférer chaque portion dans un même flacon de verre ou plastique (HDPE, PET ou PETG) de taille appropriée avec fermeture de sécurité pour les enfants. Ajouter à nouveau 200 ml d'antiacide et bien agiter.

Pour les procédures A, B et C, demander au patient de bien agiter le mélange antiacide/didanosine avant chaque usage et de le conserver dans un récipient étanche à 2°C - 8°C (au réfrigérateur). Le mélange est stable seulement 30 jours et toute partie non utilisée doit être jetée après 30 jours.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRISTOL MYERS SQUIBB

3 RUE JOSEPH MONIER

92500 RUEIL MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 367 415-3 ou 34009 367 415 3 9 : 2 g en flacon (verre de type III) avec fermeture de sécurité enfant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.