RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/09/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DOCETAXEL MYLAN 40 mg/ml, solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL de solution à diluer pour solution pour perfusion contient 40 mg/mL de docétaxel (anhydre).

Un flacon unidose de 0,5 mL de solution à diluer pour solution pour perfusion contient 20 mg de docétaxel.

Après dilution dans 1,8 mL de solvant, 1 mL de solution contient 10 mg de docétaxel.

Un flacon unidose de 2 mL de solution à diluer pour solution pour perfusion contient 80 mg de docétaxel.

Après dilution dans 7,1 mL de solvant, 1 mL de solution contient 10 mg de docétaxel.

Excipient à effet notoire : Titre alcoolique volumique de la solution : 13 % (v/v) d’éthanol.

Chaque flacon unidose de solvant contient 13 % (v/v) d’éthanol anhydre dans de l’eau pour préparations injectables.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.

La solution à diluer est une solution visqueuse transparente à jaune pâle.

Le solvant est une solution incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Le docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du :

· cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire.

· cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire.

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

Le docétaxel en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Le docétaxel en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté précédemment une anthracycline ou un agent alkylant.

Le docétaxel en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Le docétaxel en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement des patients atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique. Les précédentes chimiothérapies doivent avoir inclus une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

Le docétaxel est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

Le docétaxel en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

Le docétaxel en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Le docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Dose recommandée

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique.

Pour le cancer de la prostate, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Le docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) (voir aussi Ajustements de dose durant le traitement).

Pour le traitement des patients atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 g/m². En traitement de première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, associé au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivot, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la dose et le mode d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associé à 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour (dans les 30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion d’une heure suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées.

Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Les patients doivent recevoir une prémédication avec des antiémétiques et une hydratation adéquate avant et après l’administration de cisplatine. Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) :

Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aérodigestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à 75 mg/m² en perfusion de 1 heure le jour 1, suivi de 5-fluorouracile à 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent recevoir une radiothérapie.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) :

Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou de préservation d’organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure le jour 1, suivi de cisplatine à 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1 000 mg/m²/jour en perfusion continue du jour 1 au jour 4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent recevoir une chimioradiothérapie.

Pour les ajustements de dose du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique pendant le traitement

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³. Chez les patients ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées graves ou répétées ou une grave neuropathie périphérique, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patients qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patients qui présentent une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent voir leur dose de docétaxel réduite à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patients qui présentent une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel doit être réduite à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients initialement dosés à 75 mg/m² de docétaxel en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors du traitement précédent était <25 000/mm³, ou chez les patients qui présentent une neutropénie fébrile, ou de graves toxicités non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour les ajustements de dose du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

· Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

· Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de grade 2, qui persiste jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au grade 0-1, puis retourner à 100 % des posologies initiales.

· Chez les patients qui présentent une 2^ème apparition de toxicité de grade 2 ou une 1^ère apparition de toxicité de grade 3, à tout moment durant le cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au grade 0-1 puis reprendre le traitement avec 55 mg/m² de docétaxel.

· Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie fébrile, prolongée ou une infection neutropénique survient malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel doit être réduite de 75 à 60 mg/m². Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel doit être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m².

Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm³ et le nombre de plaquettes est >100 000/mm³. Si ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Dans les études pivotales chez les patients atteints de carcinome spinocellulaire des voies aéro-digestives supérieures et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), il a été recommandé d’utiliser le G-CF pour fournir une prophylaxie (ex : du 6ème au 15ème jour) pour tous les cycles suivants.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m² administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN) ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >1 fois la LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que la phosphatase alcaline supérieure à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué. Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l’étude clinique pivot a exclu les patients présentant un taux de ASAT et/ou ALAT >1,5 fois la LSN associé à une phosphatase alcaline >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN : pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée chez les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de docétaxel dans le carcinome nasopharyngé chez des enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.

L’utilisation de docétaxel dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aérodigestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est pas pertinent.

Patients âgés

Sur la base des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez le sujet âgé. En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75 % la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (voir le résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre de initial de neutrophiles est <1 500/mm³.

Le docétaxel ne doit pas être administrée aux patients atteints de grave insuffisance hépatique dans la mesure où il n’y a pas de données disponibles (voir rubrique 4,2 et 4,4).

Tenir compte également des contre-indications des médicaments associées au docétaxel.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple : 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre-indication, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane à 7 jours, mais cet intervalle peut être plus court chez les patients fortement prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine complète doit être effectuée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel doit être repris lorsque le nombre de neutrophiles est ≥1 500/mm³ (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm³ pendant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques était réduite chez les patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie. Les patients traités selon le protocole TCF doivent recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TAC doivent faire l’objet d’une surveillance étroite (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement lors de la première et de la deuxième perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison les structures médicales appropriées doivent être disponibles pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Si des réactions d’hypersensibilité se produisent, des symptômes mineurs, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions graves, comme une grave hypotension, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement approprié. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. De graves symptômes tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients qui présentent une grave rétention hydrique telle que pleurésie, péricardite et ascite doivent être étroitement surveillés.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m² en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatase alcaline supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer de graves effets indésirables tels que décès par toxicité, incluant septicémie et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. Par conséquent, la dose recommandée de docétaxel chez ces patients ayant un bilan de la fonction hépatique (BFH) élevé est 75 mg/m² et un BFH doit être fait en début de traitement et avant chaque cycle (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une bilirubinémie >1 fois la LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que la phosphatase alcaline >6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué. Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, l’étude clinique pivot a exclu les patients présentant un taux de ASAT et/ou ALAT >1,5 fois la LSN associé à une phosphatase alcaline >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN : pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée chez les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints de grave insuffisance rénale traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patients recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patients sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, elles doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant le traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple tous les trois mois) pour permettre d’identifier les patients susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises chez les hommes et chez les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose doivent être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhées, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une grave toxicité gastro-intestinale et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive

Les patients doivent être surveillés pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi.

Leucémie

Chez les patients traités par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myélodysplasie secondaire ou une leucémie myéloïde nécessite un suivi hématologique.

Patients présentant au moins 4 ganglions envahis

Le rapport bénéfice/risque du protocole TAC chez les patients ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été complètement déterminé par l’analyse intermédiaire (voir rubrique 5.1.)

Patients âgés

Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de 75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes. Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhées, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d’au moins 10 % chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) : léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au moins 10 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Excipients

Flacon de 5 mL contenant 1,8 mL de solvant :

Ce médicament contient de faibles quantités d’éthanol (alcool) : inférieur à 100 mg par dose.

Flacon de 10 mL contenant 7,1 mL de solvant :

Ce médicament contient 13 % de vol d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 152,1 mg par dose, ce qui équivaut à 3 mL de bière ou 1,3 mL de vin par dose. L’utilisation de ce médicament est dangereuse chez les sujets alcooliques et doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A comme la ciclosporine, la terfénadine, le kétoconazole, l'érythromycine et la troléandomycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95 %). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Lorsqu’associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50 % par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel en présence de la prednisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4.

Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de protéase tel que le ritonavir, les antifongiques azolés tels que le kétoconazole ou l’itraconazole).

Une étude d'interactions médicamenteuses réalisée chez des patients recevant du kétoconazole et du docétaxel a montré que la clairance du docétaxel était réduite de moitié par le kétoconazole, probablement parce que le métabolisme du docétaxel implique le CYP3A4 comme principale (unique) voie métabolique. Une diminution de la tolérance au docétaxel peut se produire, même à des doses plus faibles.

4.6. Grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Des mesures contraceptives doivent être prises chez les hommes et chez les femmes en cours de traitement et poursuivies au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.4). En cas de survenue d’une grossesse chez une patiente recevant du docétaxel, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué.

Grossesse

Les données sur l’utilisation de docétaxel chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Le docétaxel est suspecté entrainer des malformations congénitales lorsqu’il est administré durant la grossesse. Les études sur l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Docetaxel MYLAN ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins que les conditions cliniques de la mère ne requièrent un traitement par docétaxel.

Allaitement

Le passage de docétaxel dans le lait maternel n’est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être arrêté, durant le traitement par le docétaxel.

Fécondité

Les études précliniques montrent que le docetaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire ou utiliser des machines n’a été effectuée.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables considérés comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :

· 1 312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

· 258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

· 406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

· 92 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

· 255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capécitabine.

· 332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés).

· 1 276 patients (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

· 174 et 251 patients présentant un cancer des voies aérodigestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces réactions ont été décrites en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont défi nies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observes lors de l’administration de docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie grave (<500/mm³) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie. La gravité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lorsque le docétaxel est associé avec d’autres médicaments anticancéreux.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10 % des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40 % vs. 31 %) et des effets indésirables de grade 4 (34 % vs. 23 %) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5 %) dans une étude de phase III chez des patients traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec le docétaxel :

Affections du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docetaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des bouffées vasomotrices, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons.

Des réactions graves étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses comme des brûlures. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds graves) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. De graves symptômes, tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Docetaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3 % des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73 % des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de 0 à 42 semaines). L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement

Docetaxel 75 mg/m² en monothérapie

Docetaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Docetaxel 75 mg/m² en association avec cisplatine

Docetaxel 100 mg/m² en association avec trastuzumab

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2 % des patients ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0 % des patients ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64 % des patients avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55 % dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patients recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% versus 22%, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patients traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% versus 17%).

Docetaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Docetaxel 75 mg/m² en association avec la prednisone ou la prednisolone

Traitement adjuvant avec du docetaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) – données pooleés

Affections du système nerveux

Sur 83 patients ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie, les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 12 patients après le suivi.

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez 18 des 1 276 patients pendant la période de suivi. Dans l’étude des cancers avec envahissement ganglionnaire (TAX 316), une patiente dans chaque bras est décédée à cause d’une insuffisance cardiaque.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Sur les 736 patients ayant présenté une alopécie à la fin de la chimiothérapie, l’alopécie persistait encore chez 25 patients après le suivi.

Affections des organes de reproduction et du sein

Sur les 251 patients ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l’aménorrhée persistait encore chez 140 patients après le suivi.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Sur les 112 patients ayant présenté un œdème périphérique à la fin de la chimiothérapie, l’œdème périphérique persistait encore chez 18 patients après le suivi dans l’étude TAX 316, alors que, sur les 5 patients ayant présenté un lymphœdème à la fin de la chimiothérapie, le lymphœdème persistait encore chez 4 patients après le suivi dans l’étude GEICAM 9805.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi médian de 77 mois, sur 532 patients, une a présenté une leucémie aiguë sur 532 patients (0,2 %) ayant reçu l’association docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide dans l’étude GEICAM 9805. Aucun syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué chez les patients ayant reçu fluorouracil, doxorubicine et cyclophosphamide. Aucun syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.. Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez des patients ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC – étude GEICAM.

Complications neutropéniques chez des patients recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF(GEICAM 9805).

Docetaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans l’adénocarcinome gastrique :

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique se sont manifestées respectivement chez 17,2 % et 13,5 % des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3 % des patients (10,7 % des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique survenaient respectivement chez 12,1 % et 3,4 % des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6 % et 12,9 % des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (voir rubrique 4.2).

Docetaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile dans le cancer des voies aéro-digestives supérieures :

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323).

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324).

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

De très rares cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myélosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsions ou de perte transitoire de conscience ont été observés suite à l’administration de docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, suite à l’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires

Des effets thromboemboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

De rares cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d’entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphœdème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés. Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Taxane, code ATC : L01CD 02

Données précliniques

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des tests clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Données cliniques

Cancer du sein

Docetaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide : traitement adjuvant

Patients présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patients présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1 491 patients ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), ou 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluoro-uracile et 500 :g/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure ; les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patients du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patients présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69 % des patients du bras TAC et 72 % des patients du bras FAC.

Une analyse intermédiaire a été réalisée après un suivi médian de 55 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 5 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (25 % versus 32 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 7 % (p=0,001). La survie globale à 5 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (87 % versus 81 % respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 6 % (p=0,008). Des sous-groupes des patients traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés :

*un risque relatif inférieur à 1 signifie que le protocole TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC.

Le bénéfice de l’utilisation du protocole TAC n’a pas été démontré par l’analyse intermédiaire chez les patients présentant 4 ganglions envahis ou plus (37 % de la population). L’effet du traitement TAC semble moins prononcé que chez les patients présentant 1 à 3 ganglions envahis. Le rapport bénéfice/risque n’a pas été complètement déterminé par cette analyse pour les patients présentant 4 ganglions envahis ou plus.

Patients présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patients atteints un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. 1 060 patients ont été randomisées pour recevoir soit du docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patients dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patients dans le bras FAC). Ces patients présentaient de patients présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale>2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Le docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patients. L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patients ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patients présentant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 57,3 % des patients du bras TAC et 51,2 % des patients du bras FAC.

La médiane de suivi a été de 77 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. Les patients traitées par TAC ont eu 32 % de réduction de l’incidence de rechute comparée à celle observée chez les patients traitées par FAC (risque relatif=0,68, 95 % IC (0,49-0,93), p=0.01). La survie globale (SG) était également plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24 % chez les patients traitées par rapport au bras FAC (risque relatif=0.76, 95 % IC (0,46-1,26) p=0,29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Les résultats ont été analysés en sous-groupe selon les facteurs de pronostic majeurs prédéfinis des patients traités par TAC (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patients présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

*un risque relatif (TAC/FAC) inférieur à 1 signifie que le protocole TAC est associé à une survie sans rechute plus longue que FAC.

Analyses exploratoires en sous-groupe de la survie sans maladie des patients relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous :

TAC = docetaxel, doxorubicine et cyclophosphamide

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance

RE = récepteurs aux œstrogènes

RP = récepteurs à la progestérone

^a RE/RP-négatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le risque relatif a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec de groupe comme facteur.

Docetaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III, ont été réalisées avec le docétaxel administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines respectivement chez 326 patients en échec d'un agent alkylant et chez 392 patients en échec d'une anthracycline.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines).

Sans modifier la survie globale (docetaxel 15 mois versus. doxorubicine 14 mois, p=0,38) ou la survie sans progression (docetaxel 27 semaines versus doxorubicine 23 semaines p=0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52 % versus 37 %, p=0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines versus 23 semaines, p=0,007). Trois patients sous docétaxel (2 %) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9 %) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale).

Chez les patients en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et 6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33 % versus 12 %, p<0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p=0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p=0,01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de sécurité du docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (voir rubrique 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines. Sans modifier l’objectif primaire, taux de réponse global (32 % versus 25 %, p=0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 semaines versus 15,6 semaines ; p<0,01) et la survie médiane (15,3 mois versus 12,7 mois ; p=0,03). Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4 %) par rapport au bras paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel en association avec la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patients non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines. Les deux traitements ont été administrés au jour 1 toutes les trois semaines.

· Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p=0,0138.

· La médiane TTP était de 37,3 semaines (IC à 95 % : 33,4 - 42,1) dans le bras AT et 31,9 semaines (IC à 95 % : 27,4 - 36,0) dans le bras AC.

· Le taux de réponse globale (ORR) était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p=0,009. Le ORR était de 59,3 % (IC à 95 % : 52,8 - 65,9) dans le bras AT versus 46,5 % (IC à 95 % : 39,8 - 53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC, une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), une douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère : insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG ≥20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG ≥30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez 1 patient dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patients dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Docetaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association au trastuzumab a été évalué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt-six patients ont été randomisées pour recevoir docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patients qu’ils aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patients, c’est l’hybridation in-situ en fluorescence qui a été utilisée. Dans cette étude, 87 % des patients étaient IHC 3+, et 95 % des patients inclus étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

TTP= Le temps jusqu'à progression; « na» indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

¹Analyse de toute la population (en intention de traiter)

² Médiane de survie estimée

Docetaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cette étude, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1 250 mg/m² deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capécitabine (p=0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul).

Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6 % (association) versus 29,7 % (docétaxel seul); p=0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine (p<0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association) versus 128 jours (docétaxel seul).

Cancer du poumon non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40 %) comparé aux meilleurs traitements palliatifs (16 %). L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p<0,01), d'analgésiques non morphiniques (p<0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p=0,06) et de radiothérapie (p<0,01 étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparés à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs. Le taux de réponse global était de 6,8 % chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docetaxel en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m² en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (Cb) (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V) 25 mg/m² administrée en 6-10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :

*Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique (LCSS) et les changements de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L’association docétaxel-carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d’efficacité, comparée au traitement de référence VCis.

Cancer de la prostate

La sécurité et l’efficacité du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d’une étude de Phase III randomisée multicentrique. Au total, 1 006 patients avec un score de Karnofsky ≥60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants :

· Docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

· Docétaxel 30 mg/m² administré toutes les semaines pendant les 5 premières semaines d’un cycle de 6 semaines pendant 5 cycles.

· Mitoxantrone 12 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :

† test log rank stratifié

*Seuil de signification statistique = 0,0175

**PSA: antigène spécifique de la prostate

Étant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

Une étude en ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la sécurité et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de patients atteints d’adénocarcinome gastrique métastatique, incluant l’adénocarcinome de la jonction œsogastrique, chez des patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Au total, 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky >70 ont reçu soit docétaxel (T) (75 mg/m² au jour 1) en association avec cisplatine (C) (75 mg/m2 au jour 1) et soit 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² par jour pendant 5 jours), soit cisplatine (100 mg/m² au jour 1) et 5-fluorouracile (1 000 mg/m² par jour pendant 5 jours). La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF. Le critère d'évaluation primaire de cette étude était le temps jusqu’à progression (TTP). La réduction du risque de progression était de 32,1 % et était associée à un TTP significativement plus long (p=0,0004) en faveur du bras TCF. La survie globale était également significativement plus longue (p=0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7 %. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant :

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique

* test log rank stratifié

Des analyses en sous-groupes en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18^ème et le 30^ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie (QoL) et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5 % de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 (p=0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p=0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

· Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323).

La sécurité et l’efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures, localement avancé et inopérable et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² suivi de cisplatine (P) 75 mg/m² suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m²/jour en perfusion continue pendant 5 jours.

Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² suivi de 5-fluorouracile (F) 1 000 mg/m² jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles.

Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy – 2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances, 5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée. La résection chirurgicale était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant 10 jours en commençant le 5^ème jour de chaque cycle ou équivalent. La survie sans progression (SSP), critère d'évaluation primaire de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane PFS : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois.

La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (médiane OS : 18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28 %, p=0,0128. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des voies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel+cisplatine+5-FU

* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

** Test log rank

*** Test du Chi²

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p=0,01, échelle de l’EORTC-QLQC30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS-HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF. Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

· Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

La sécurité et l’efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un SCCHN localement avancé et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en perfusion intraveineuse au jour 1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m² administré en perfusion intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue du jour 1 au jour 4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² au jour 1 en perfusion intraveineuse de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1 000 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue du jour 1 au jour 5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT). Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (du jour 22 au jour 56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique.

La survie globale (SG), critère d’évaluation primaire de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank, p=0,0058dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30 % du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR)=0,70, intervalle de confiance à 95 %=0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29 % du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR=0,71 ; IC à 95 % 0,56-0,90 ; log-rank test, p=0,004. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel + cisplatine + 5-fluorouracile

* test du log-rank non ajusté

** test log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

*** test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non atteint

L’Agence européenne du médicament a retiré l’obligation de soumettre les résultats des études avec docétaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, de la prostate, gastrique et voies aéro-digestives supérieures, à l’exclusion des carcinomes nasopharyngés de type II et type III mois différentiés (voir rubrique 4.2 pour les informations sur la population pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20-115 mg/m², dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases a, b et g, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique. Après administration d'une dose de 100 mg/m², sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m² et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50 %. Le docétaxel se lie à plus de 95 % aux protéines plasmatiques.

Une étude portant sur le docétaxel marqué au ¹⁴C a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique ; l’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75 % de la radioactivité administrée. Environ 80 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients.

Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe. Chez quelques patients (n=23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatase alcaline (≥2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27 % (voir rubrique 4.2). La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les patients présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique grave.

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (C_max et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR, un métabolite significatif de la capecitabine.

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des médicaments.

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n’a été observé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, ni le test d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène. Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Flacon de solution à diluer :

Polysorbate 80

Acide citrique anhydre

Flacon de solvant :

Ethanol anhydre (E1510)

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

La solution de prémélange : La solution de prémélange contient 10 mg/mL de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Cependant, la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) ou entre 2°C et 8°C a été démontrée sur une période de 8 heures.

La solution pour perfusion : La stabilité physico-chimique de cette solution pour perfusion a été démontrée pendant 4 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C ou inférieure à 2°C.

Conserver le flacon dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque boîte contient :

· un flacon unidose de solution à diluer,

Flacon contenant 20 mg/0,5 mL de solution à diluer pour solution pour perfusion ou

Flacon contenant 80 mg/2 mL de solution à diluer pour solution pour perfusion.

· un flacon unidose de solvant,

Flacon contenant 1,8 mL de solvant ou

Flacon contenant 7,1 mL de solvant.

Boîte contenant un flacon de 20 mg/0,5 mL de solution à diluer pour solution pour perfusion et un flacon de 1,8 mL de solvant :

Le flacon de solution à diluer pour solution pour perfusion est un flacon de 5 mL en verre type I incolore avec une capsule de protection amovible violette.

Le flacon de solvant est un flacon de 5 mL en verre transparent avec une capsule de protection amovible en aluminium verte.

Boîte contenant un flacon de 80 mg/2mL de solution à diluer pour solution pour perfusion et un flacon de 7,1 mL de solvant :

Le flacon de solution à diluer pour solution pour perfusion est un flacon de 10 mL en verre type I incolore avec une capsule de protection amovible violette.

Le flacon de solvant est un flacon de 10 mL en verre transparent avec une capsule de protection amovible en aluminium verte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation de ce médicament cytotoxique par un professionnel de santé requiert diverses précautions afin d'assurer la protection de l'utilisateur et de son environnement.

Le docétaxel est un agent antinéoplasique et, comme pour toute substance potentiellement toxique, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation des solutions de docétaxel. L’utilisation de gants est recommandée.

En cas de contact cutané avec le concentré, le prémélange ou la solution pour perfusion de docétaxel, laver immédiatement et soigneusement la peau avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse du concentré, prémélange ou de la solution pour perfusion de docétaxel, laver immédiatement et soigneusement la muqueuse avec de l'eau.

Les femmes enceintes doivent être averties de ne pas manipuler les substances cytotoxiques.

Préparation pour l’administration intraveineuse

a) Préparation de la solution de prémélange de docétaxel (10 mg/mL)

Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de DOCETAXEL MYLAN solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.

Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille la totalité du contenu du flacon de solvant en inclinant le flacon.

Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de DOCETAXEL MYLAN solution à diluer correspondant.

Retirer l’aiguille et la seringue, et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas agiter.

Laisser reposer le flacon de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et ensuite vérifier que la solution est homogène et claire (la formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la formule du produit)

La solution de prémélange contient 10 mg/mL de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Cependant, la stabilité physico-chimique de cette solution prémélange a été démontrée pendant 8 heures à 25°C et entre 2°C et 8°C.

b) Préparation de la solution pour perfusion

Plusieurs flacons de prémélange peuvent être nécessaires pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la dose prescrite exprimée en mg, prélever, de façon aseptique, à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille, le volume correspondant de prémélange contenant 10 mg/mL de docétaxel, à partir du nombre approprié de flacons de prémélange. Par exemple, une dose de 140 mg de docétaxel nécessitera 14 mL de solution de prémélange de docétaxel.

Injecter le volume de prémélange à administrer dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mL contenant soit une solution glucosée à 5 % soit une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0,74 mg/mL ne soit pas dépassée.

Mélanger la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle. La solution pour perfusion de docétaxel doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) et dans des conditions normales de lumière.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de docétaxel doivent être contrôlées de façon visuelle avant leur utilisation, toutes les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Ce médicament est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 587 153 8 9 : 0,5 mL en flacon (verre) + 1,8 mL de solvant en flacon (verre)

· 34009 587 154 4 0 : 2 mL en flacon (verre) + 7,1 mL de solvant en flacon (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.