RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/09/2015
GLIADEL 7,7 mg, implant
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque implant contient 7,7 mg de carmustine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Implant.
Implant discoïde plat de couleur blanc cassé à jaune pâle.
4.1. Indications thérapeutiques
GLIADEL Implant est indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie et de la radiothérapie chez les patients présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué.
GLIADEL Implant est également indiqué en traitement d'appoint de la chirurgie chez les patients atteints d'un glioblastome multiforme récurrent attesté histologiquement pour lequel une résection chirurgicale est indiquée.
4.2. Posologie et mode d'administration
A usage intralésionnel réservé à l'adulte.
Chaque implant GLIADEL contient 7,7 mg de carmustine, correspondant à une dose de 61,6 mg lorsque huit implants sont placés dans la cavité de résection tumorale.
Il est recommandé de placer au maximum huit implants si la taille et la forme de la cavité de résection le permettent. Les implants cassés en deux peuvent être utilisés mais ceux qui sont cassés en plus de deux morceaux doivent être jetés dans les conteneurs réservés aux déchets à risques biologiques (voir rubrique 6.6).
Il est recommandé de placer les implants directement de l'emballage stérile intérieur du produit à la cavité de résection. Il est possible de placer de la cellulose régénérée oxydée sur les implants pour les fixer à la surface de la cavité (voir rubrique 6.6).
Hypersensibilité à la substance active carmustine ou à l'un des excipients de GLIADEL.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients subissant une craniotomie en raison d'un glioblastome et l'implantation de GLIADEL Implant doivent faire l'objet d'un strict suivi, étant donné les complications connues de la craniotomie, à savoir convulsions, infections intracrâniennes, cicatrisation anormale et œdème cérébral (voir rubrique 4.8). Des cas d'effet de masse intracérébrale non sensibles aux corticostéroïdes ont été décrits chez les patients traités par GLIADEL Implant, notamment un cas entraînant un engagement cérébral. Les patients traités par GLIADEL Implant doivent faire l'objet d'une surveillance attentive quant à la survenue d'œdème cérébral, d'hypertension intracrânienne suite à l'utilisation de stéroïdes (voir rubrique 4.8). Une fuite de Liquide Cephalo-Rachidien (LCR) a été observée plus couramment chez les patients traités par GLIADEL Implant. La fermeture durale étanche et le soin des plaies locales doivent faire l'objet d'une attention particulière (voir rubrique 4.8).
Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à une récurrence tumorale, une infection intracrânienne ou une nécrose) peut nécessiter une nouvelle intervention, et dans certains cas, le retrait de GLIADEL Implant ou de ses résidus.
Il faut éviter la communication entre la cavité de résection chirurgicale et le système ventriculaire afin d'empêcher la migration des implants dans le système ventriculaire et d'éviter la survenue éventuelle d'une hydrocéphalie occlusive. S'il existe une voie de communication dont la taille dépasse celle du diamètre de l'implant, celle-ci doit être fermée avant la pose de GLIADEL Implant.
Des examens par tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique peuvent montrer une amplification au niveau du tissu cérébral entourant la cavité de résection après la mise en place des implants GLIADEL. Cette amplification peut représenter un œdème ou une inflammation provoqués par les implants GLIADEL ou par la progression tumorale.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les interactions des implants GLIADEL avec d'autres médicaments ou chimiothérapie n'ont pas été formellement évaluées.
Il n'existe pas d'études sur GLIADEL Implant chez la femme enceinte ni d'études évaluant la toxicité de GLIADEL Implant sur la reproduction. La carmustine, le principe actif de GLIADEL Implant, en administration systémique, peut exercer des effets génotoxiques et peut nuire au développement fœtal. Par conséquent, GLIADEL Implant ne devrait pas être utilisé durant la grossesse. Si l'emploi de GLIADEL Implant est malgré tout envisagé au cours d'une grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'éviter une grossesse lorsqu'elles reçoivent GLIADEL Implant. En cas de grossesse survenant pendant le traitement avec GLIADEL Implant, il convient d'envisager une étude génétique.
Il n'y a pas de données sur le passage de GLIADEL Implant dans le lait maternel. Compte tenu du fait que certains médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque potentiel d'effets secondaires sérieux liés à la carmustine chez les nourrissons, l'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été observé. Toutefois, la conduite de véhicules n'est pas recommandée à la suite du traitement.
Le spectre des effets indésirables observés chez les patients souffrant de gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et de gliome malin récurrent correspondait généralement à celui rencontré chez les patients subissant une craniotomie pour le traitement de gliomes malins.
La liste des effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquents (≥ 1/1 000 à <1/100) notifiés chez les patients ayant reçu l'implant GLIADEL au cours des études cliniques figure ci-dessous.
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Première intervention chirurgicale
Les données suivantes représentent les évènements indésirables les plus fréquents observés chez 5 % ou plus des patients souffrant de gliome malin nouvellement diagnostiqué, recevant GLIADEL Implant pendant l'étude.
Evènements indésirables fréquents observés chez > 5 % des patients recevant GLIADEL Implant lors de la première intervention chirurgicale
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Classe d'organe |
Evènements indésirables |
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Affections endocriniennes |
fréquents |
Diabète sucré. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
très fréquents |
Cicatrisation anormale. |
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fréquents |
Œdème périphérique. |
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Affections du système nerveux |
très fréquents |
Hémiplégie, convulsion, confusion, œdème cérébral, aphasie, dépression, somnolence, troubles de l'élocution. |
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fréquents |
Amnésie, hypertension intracrânienne, troubles de la personnalité, anxiété, paralysie faciale, névropathie, ataxie, hypoesthésie, paresthésie, anomalie du raisonnement, démarche anormale, vertige, épilepsie de type "grand mal", hallucinations, insomnie, Tremblements. |
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Affections oculaires |
fréquents |
Œdème de la conjonctive, troubles de la vision, déficit du champ visuel. |
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Affections cardiaques et vasculaires |
très fréquents |
Thrombophlébite profonde. |
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fréquents |
Embolie pulmonaire, hémorragie. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
fréquents |
Pneumonie. |
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Affections gastro-intestinales |
très fréquents |
Nausées, vomissement, constipation. |
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fréquents |
Diarrhées. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
très fréquents |
Eruption cutanée, alopécie. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
fréquents |
Infection des voies urinaires, incontinence urinaire. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
très fréquents |
Réaction d'aggravation, céphalées, asthénie, infection, fièvre, douleur. |
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fréquents |
Douleur abdominale, douleur dorsale, œdème de la face, douleur thoracique, abcès, lésion accidentelle. |
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Une hypertension intracrânienne a été observée plus fréquemment chez les patients traités par GLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo (9,2 % contre 1,7 %). Elle a été observée en général tardivement, au moment de la récurrence de la tumeur et il est peu probable qu'elle soit associée à l'utilisation de GLIADEL Implant (voir rubrique 4.4).
Des fuites du LCR étaient plus fréquentes chez les patients traités par GLIADEL Implant que chez ceux recevant un placebo. Toutefois, le nombre d'infections intracrâniennes et d'autres anomalies de la cicatrisation n'était pas accru (voir rubrique 4.4).
Intervention chirurgicale récurrente
Les évènements indésirables post-opératoires suivants ont été observés chez 4 % ou plus des 110 patients recevant GLIADEL Implant lors d'une intervention chirurgicale récurrente au cours d'une étude clinique contrôlée contre placebo. A l'exception des effets sur le système nerveux qui ont pu être provoqués par les implants placebo, seuls des évènements plus fréquents concernant le groupe traité par GLIADEL Implant sont énumérés. Ces évènements indésirables étaient soit absents avant l'opération soit ont empirés après l'intervention pendant la période de suivi qui s'est prolongée sur une durée allant jusqu'à 71 mois.
Evènements indésirables fréquents survenus chez ≥4 % des patients recevant GLIADEL Implant lors d'une intervention chirurgicale récurrente
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Classe d'organe |
Evènements indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
fréquents |
Anémie. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
très fréquents |
Anomalie de la cicatrisation. |
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fréquents |
Hyponatrémie. |
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Affections du système nerveux |
très fréquents |
Convulsions, hémiplégie, céphalées, somnolence, confusion. |
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fréquents |
Aphasie, stupeur, œdème cérébral, hypertension intracrânienne, méningite ou abcès. |
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Affections cardiaques et vasculaires |
fréquents |
Thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
fréquents |
Pneumonie. |
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Affections gastro-intestinales |
fréquents |
Nausées, nausées et vomissements, moniliase orale. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
fréquents |
Eruption cutanée. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
très fréquents |
Infection des voies urinaires. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
très fréquents |
Fièvre. |
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fréquents |
Infection, douleur. |
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Les évènements indésirables suivants, non énumérés dans le tableau ci-dessus, ont été rapportés dans toutes les études chez moins de 4 % des patients mais chez au moins 1 % des patients traités par GLIADEL Implant. Les évènements énumérés soit étaient absents avant l'opération soit ont empirés après l'intervention. Il n'est pas possible de déterminer si ces évènements sont dus à GLIADEL Implant.
Evènements indésirables fréquents observés chez 1 % à 4 % des patients recevant GLIADEL Implant
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Classe d'organe |
Evènements indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
fréquents |
Thrombopénie, leucocytose. |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
fréquents |
Hyponatrémie, hyperglycémie, Hypokaliémie. |
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Affections du système nerveux |
fréquents |
Hydrocéphalie, dépression, troubles du raisonnement, ataxie, vertige, insomnie, hémiplégie, coma, amnésie, diplopie, réaction paranoïde. |
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peu fréquents |
Hémorragie cérébrale, infarctus cérébral. |
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Affections oculaires |
fréquents |
Déficit visuel, douleur oculaire. |
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Affections cardiaques et vasculaires |
fréquents |
Hypertension, hypotension. |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
fréquents |
Infection, pneumonie par inhalation. |
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Affections gastro-intestinales |
fréquents |
Diarrhées, constipation, dysphagie, hémorragie gastro-intestinale, incontinence fécale. |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquents |
fréquents |
Eruption cutanée. |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
fréquents |
Infection. |
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Affections du rein et des voies urinaires |
fréquents |
Incontinence urinaire. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
fréquents |
Œdème périphérique, douleur de la nuque, lésion accidentelle, douleurs dorsales, réactions allergiques, asthénie, douleur thoracique, sepsis. |
Les quatre catégories d'évènements indésirables suivantes sont éventuellement liées au traitement par GLIADEL Implant.
Convulsions
Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence de convulsions au cours des 5 premiers jours suivant l'implantation des implants était de 2,5 % dans le groupe GLIADEL Implant.
Lors des essais en intervention chirurgicale récurrente, l'incidence de crises d'épilepsie post-opératoires était de 19 % chez les patients recevant GLIADEL Implant. 12/22 (54 %) des patients traités par GLIADEL Implant ont présenté une première crise d'épilepsie ou une aggravation de cette crise au cours des cinq premiers jours suivant l'opération. La période moyenne avant le début des premières crises post-opératoires ou de leur aggravation était de 3,5 jours chez les patients traités par GLIADEL Implant.
Œdème cérébral
Le développement d'un œdème cérébral avec effet de masse (dû à une récurrence de la tumeur, une infection intracrânienne ou une nécrose) peut nécessiter une nouvelle intervention et dans certains cas, le retrait de GLIADEL Implant ou de ses résidus (voir rubrique 4.4).
Anomalies de la cicatrisation
Les anomalies de cicatrisation suivantes ont été rapportées dans des essais cliniques sur GLIADEL Implant: déhiscence de la plaie, retard de cicatrisation, épanchement sous-dural, sous-galéal ou suintement de la plaie et fuite de liquide céphalo-rachidien.
Dans l'étude portant sur l'intervention initiale, des fuites du LCR sont survenues chez 5 % des patients traités par GLIADEL Implant. Pendant l'intervention chirurgicale, il est nécessaire d'obtenir une fermeture durale étanche pour minimiser le risque de fuite de liquide céphalorachidien (voir section 4.4).
Infection intracrânienne
Lors des essais en première intervention chirurgicale, l'incidence d'abcès cérébral ou de méningite était de 5 % chez les patients traités par GLIADEL Implant.
Pour l'intervention chirurgicale récurrente, l'incidence d'abcès cérébral ou de méningite était de 4 % chez les patients traités par GLIADEL Implant.
Dans une étude clinique publiée la formation de kyste après traitement par GLIADEL Implant survient chez 10 % des patients. Toutefois, la formation de kyste est possible après la résection d'un gliome malin.
Sans objet.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AGENTS ANTINEOPLASIQUES, Code ATC: L01AD01.
Données non cliniques
GLIADEL Implant délivre la carmustine directement dans la cavité chirurgicale formée après la résection tumorale. Exposées à l'environnement aqueux de la cavité, les liaisons anhydrides du copolymère sont hydrolysées, libérant la carmustine, le carboxyphénoxypropane et l'acide sébacique. La carmustine libérée par GLIADEL Implant se diffuse dans les tissus cérébraux environnants et produit un effet anti-néoplasique par alkylation de l'ADN et de l'ARN.
La carmustine est spontanément dégradée et métabolisée. La fraction alkylante ainsi produite et qui est vraisemblablement l'ion chloroéthyl-carbonium, entraîne la formation de réticulations d'ADN irréversibles.
L'activité antinéoplasique de GLIADEL Implant dépend de la libération de la carmustine dans la cavité tumorale en concentrations suffisantes pour entraîner une cytotoxicité efficace.
Plus de 70 % du copolymère se dégradent dans les trois semaines. Le comportement métabolique et l'excrétion des monomères diffèrent. Chez l'animal, le carboxyphénoxypropane est principalement éliminé par les reins et l'acide sébacique, un acide gras endogène, est métabolisé par le foie et rejeté sous la forme de CO2.
Données cliniques
Première intervention chirurgicale
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 240 adultes présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour une résection tumorale, le taux de survie moyen a augmenté de 11,6 mois sous placebo à 13,9 mois avec GLIADEL Implant (valeur p 0,079, test des rangs logarithmiques non stratifiés) dans la phase d'étude d'origine. Dans cette étude, le type de tumeur le plus courant était le glioblastome multiforme (GBM) (n=207), suivi par l'oligoastrocytome anaplasique (n=11), l'oligodendrogliome anaplasique (n=11), et l'astrocytome anaplasique (n=2). La proportion du risque de GLIADEL Implant était de 0,77 (IC 95 %: 0,57 - 1,03). Au cours de la phase de suivi à long terme, les patients toujours en vie à l'issue de la phase initiale ont été suivis pendant une durée allant jusqu'à au moins trois ans ou jusqu'au décès. Le taux de survie moyen a augmenté de 11,6 mois sous placebo à 13,9 mois avec GLIADEL Implant (valeur p <0.05, test des rangs logarithmiques). La proportion du risque pour le traitement par GLIADEL Implant était de 0,73 (IC 95%: 0,56-0,95).
Intervention chirurgicale récurrente
Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôle contre placebo chez 145 adultes présentant un glioblastome récurrent (GBM), GLIADEL Implant a prolongé le taux de survie chez ces patients. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients traités par GLIADEL Implant ont reçu 7 à 8 implants.
Le taux de survie sur six mois était de 36 % (26/73) sous placebo contre 56 % (40/72) sous traitement par GLIADEL Implant. Le taux de survie moyen des patients présentant un GBM est de 20 semaines sous placebo contre 28 semaines sous traitement GLIADEL Implant.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion du copolymère chez l'Homme sont inconnus. Les concentrations de carmustine délivrées par GLIADEL Implant dans les tissus cérébraux humains n'ont pas été déterminées. Les taux de carmustine dans le plasma après implantation de GLIADEL Implant ne peuvent pas être évalués. Chez les lapins ayant reçu des implants contenant 3,85 % de carmustine, la carmustine n'a pas été détectée dans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien.
Après une perfusion intraveineuse de carmustine à des doses de l'ordre de 30 à 170 mg/m2, la demi-vie terminale moyenne, la clairance et le volume d'équilibre de la distribution sont respectivement de 22 minutes, 56 mL/min/kg, et 3,25 L/kg. Environ 60 % de la dose intraveineuse de 200 mg/m2 du produit marqué au C14 sont éliminés dans l'urine sur 96 heures, et 6 % sont éliminés sous forme de CO2.
Les implants GLIADEL sont biodégradables dans le cerveau humain lorsqu'ils sont placés dans la cavité après résection tumorale. Le taux de biodégradabilité varie d'un patient à l'autre. Pendant le processus de biodégradabilité, un résidu d'implant peut être observé sur les tomodensitogrammes cérébraux ou lors de nouvelles opérations, même en cas de dégradation majeure de tous les composants.
5.3. Données de sécurité préclinique
On ne dispose pas d'études sur la carcinogénicité, la mutagénicité, la toxicité embryo-feotale, la toxicité pré- et post-natale, et l'effet sur la fertilité concernant GLIADEL Implants.
La carmustine, principe actif des implants GLIADEL, en administration systémique, a des effets embryotoxiques, génotoxiques et carcinogènes et peut provoquer une dégénérescence testiculaire sur plusieurs modèles animaux.
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans un congélateur à une température inférieure ou égale à -20°C.
Les sachets extérieurs non ouverts peuvent être conservés à une température ne dépassant pas 22°C pendant une durée maximale de six heures.
Le produit peut être recongelé une seule fois si les sachets n'ont pas été ouverts et conservés ensuite pendant une durée maximale de 6 heures à une température ne dépassant pas 22°C. Après recongélation, le produit doit être utilisé dans les 30 jours.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
GLIADEL Implants est livré dans une boîte contenant huit implants. Chaque implant est conditionné individuellement dans deux sachets d'aluminium laminé.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Les implants doivent être manipulés par un personnel portant des gants chirurgicaux compte tenu du fait que l'exposition à la carmustine peut provoquer des brûlures sévères et une hyperpigmentation cutanée. Il est recommandé de porter deux paires de gants, les gants extérieurs devant être jetés après utilisation dans un conteneur réservé aux déchets présentant un risque biologique. Un instrument chirurgical réservé à la manipulation des implants doit être utilisé pour leur mise en place. Si l'intervention neurochirurgicale doit être renouvelée, tout implant ou reste d'implant doit être manipulé comme un agent potentiellement cytotoxique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Les implants GLIADEL doivent être manipulés avec précaution. Les sachets contenant les implants GLIADEL doivent être apportés dans la salle d'opération et doivent rester fermés jusqu'au moment de leur mise en place dans la cavité de résection. Seule la surface extérieure du sachet externe n'est pas stérile. En cas de chute d'un implant, celui-ci doit impérativement être éliminé selon la procédure appropriée.
Instructions pour l'ouverture des sachets contenant l'implant:
· Pour ouvrir le sachet extérieur, repérez le coin replié et tirez-le lentement dans un mouvement orienté vers l'extérieur. Ne pas tirer vers le bas afin de ne pas toucher le sachet avec les doigts, ce qui risquerait d'exercer une pression sur l'implant et provoquer sa rupture.
· Retirer le sachet intérieur en le saisissant à l'aide d'une pince en le tirant vers le haut
· Pour ouvrir le sachet intérieur, le tenir délicatement et découper en arc de cercle autour de l'implant
· Pour retirer l'implant, le saisir délicatement à l'aide d'une pince et le placer directement dans la cavité de résection.
En cas de chute d'un implant, celui-ci doit impérativement être éliminé selon la procédure appropriée.
Une fois que la résection de la tumeur est réalisée, que la pathologie tumorale est confirmée, et que l'hémostase est obtenue, jusqu'à huit implants peuvent être placés de façon à couvrir la majeure partie de la cavité de résection. Un léger chevauchement des implants est acceptable. Les implants cassés en deux peuvent être utilisés mais ceux cassés en plus de deux morceaux doivent être éliminés dans les conteneurs réservés aux déchets présentant un risque biologique.
Il est possible de placer sur les implants de la cellulose régénérée oxydée pour les fixer à la surface de la cavité. Après la mise en place des implants, la cavité de résection doit être irriguée et la dure-mère refermée de manière étanche.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur en matière de risque biologique.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
european knowledge centre
mosquito way - hatfield
al10 9sn hertfordshire
ROYAUME UNI
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 561 907-5: implant en sachet (aluminium. Boîte de 8).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, hématologie ou neurochirurgie, ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.