Résumé des Caractéristiques du Produit

Acide alendronique ............................................................................................................ 70,00 mg

Sous forme d'alendronate monosodique trihydraté ................................................................. 91,36 mg

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 142,64 mg de lactose monohydraté.

Comprimé blanc à blanc cassé, de forme ovale, portant la mention "AN 70" sur une face et le logo d'ARROW sur l'autre.

La durée optimale d’un traitement par bisphosphonate dans l’ostéoporose n’a pas été établie. Le besoin d’un traitement continu doit être réévalué régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

ACIDE ALENDRONIQUE ARROW doit être pris au moins 30 minutes avant la première prise de nourriture, boisson ou médicament de la journée uniquement avec de l’eau du robinet. Les autres boissons (y compris l’eau minérale), la nourriture et certains médicaments sont susceptibles de réduire l’absorption de l’acide alendronique (voir rubrique 4.5).

Pour faciliter le passage dans l’estomac, et donc réduire le risque d’irritation ou d’effets indésirables locaux et œsophagiens (voir rubrique 4.4) :

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW doit être pris strictement au lever, avec un grand verre d’eau du robinet (minimum 200 ml) ;

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW doit être avalé entier. Les patientes ne doivent pas croquer, sucer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risque potentiel d’ulcérations oropharyngées ;

· les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l’absorption des premiers aliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutes après la prise du comprimé ;

· les patientes ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé ;

· ACIDE ALENDRONIQUE ARROW ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

Les études cliniques n’ont révélé aucune différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité et de sécurité d’emploi de l’alendronate. Par conséquent, aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) supérieur à 35 ml/min. En raison d’un manque d’expérience, l’alendronate n’est pas recommandé pour les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un DFG inférieur à 35 ml/min.

L’alendronate de sodium n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de l’insuffisance de données de sécurité et d’efficacité dans l’ostéoporose pédiatrique (voir aussi section 5.1).

· incapacité de se tenir debout ou en position assise pendant au moins 30 minutes ;

Pour les patientes chez qui un syndrome de Barrett a déjà été diagnostiqué, les médecins doivent évaluer au cas par cas le rapport Bénéfice/Risques de l’alendronate.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l’hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcérations et des érosions œsophagiennes, rarement suivies d’une sténose de l’œsophage, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l’alendronate.

Par conséquent, les praticiens doivent être particulièrement attentifs à tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne. On prescrira à la patiente d’arrêter l’alendronate et de consulter si elle présente des symptômes d’une irritation œsophagienne tels qu’une dysphagie, une odynophagie, des douleurs rétrosternales, ou l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque de survenue d'effets indésirables œsophagiens sévères semble être plus élevé chez les patientes qui ne prennent pas correctement l’alendronate et/ou qui continuent à prendre leur traitement par l’alendronate après avoir développé des symptômes suggérant une irritation œsophagienne. Il est très important de fournir toutes les informations concernant l'administration du traitement à la patiente et de s’assurer qu’elle les assimile (voir rubrique 4.2). Il convient d’informer les patientes que la non observance de ces instructions est susceptible d’augmenter leur risque de présenter des troubles œsophagiens.

En dépit de l’absence d’augmentation du risque dans les études cliniques à grande échelle, de rares cas (après la mise sur le marché) d’ulcérations gastrique et duodénale ont été observés, dont certaines ont présenté un caractère de gravité s’accompagnant de complications.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée avec une extraction dentaire et / ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patientes atteintes d’un cancer recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientes traitées pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risques suivants doivent être envisagés lors de l’évaluation des facteurs de risque individuels de développement d’une ostéonécrose de la mâchoire :

· le pouvoir des bisphosphonates (plus élevé que pour l’acide zolédronique), la voie d’administration et la dose cumulée ;

· un antécédent des problèmes dentaires, mauvaise hygiène buccodentaire, maladie parodontale, interventions dentaires invasives et prothèses dentaires mal ajustées.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagé avant un traitement oral par bisphosphonates chez les patientes ayant un mauvais état dentaire.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patientes nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Pendant le traitement sous bisphosphonate, toutes les patientes doivent être encouragées à maintenir une bonne hygiène orale, recevoir des examens dentaires réguliers, et reporter n’importe quel symptôme oral tel que mobilité, douleur ou gonflement dentaire.

Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées chez des patientes prenant des bisphosphonates. D’après l’expérience post-marketing, ces symptômes ont rarement été sévères et/ou incapacitants (vor rubrique 4.8).

Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patientes, les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certains d’entre eux, les symptômes sont réapparus lors d’un autre traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Des fractures atypiques sous-trochantériennes et de la diaphyse fémorale ont été rapportées chez les patientes traitées par bisphosphonates, en premier lieu chez les patientes recevant des traitements à long terme pour l’ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur toute la longueur du fémur à partir du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de l’évasement supracondylaire. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme et certaines patientes souffrent de douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associés avec des images caractéristiques de fractures de stress, des semaines voire des mois avant qu’une fracture fémorale complète ne survienne. Les fractures sont souvent bilatérales, et le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientes traitées par bisphosphonate et ayant subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise guérison de ces fractures a aussi été rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonate chez les patientes pour lesquels on suspecte une fracture atypique du fémur doit être envisagé dans l’attente de l’évaluation du patient, basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel. Pendant les traitements par bisphosphonates, il doit être conseillé aux patientes de signaler toute douleur à la cuisse, la hanche ou l’aine et une fracture incomplète du fémur doit être envisagée chez tout patient présentant ce type de symptômes.

Dans les expériences post-marketing, il a été reporté de rares cas de réactions cutanées incluant un syndrome de Stevens Johnson et Lyell.

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW, elles doivent prendre un comprimé dans la matinée après s’en être souvenu. Elles ne doivent pas prendre 2 comprimés le même jour mais doivent recommencer à prendre un comprimé une fois par jour, comme prévu initialement.

L’alendronate n’est pas recommandé chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Il convient d’envisager d’autres origines à l’ostéoporose que la carence oestrogénique et le vieillissement.

L’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avec l’alendronate (voir rubrique 4.3).

Les autres troubles du métabolisme osseux (tels qu’une carence en vitamine D et une hypoparathyroïdie) doivent également être corrigés de façon adéquate avant de commencer le traitement par l’alendronate. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par l’alendronate.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur la densité minérale osseuse, des diminutions de la calcémie et de la phosphatémie peuvent survenir. Ces diminutions sont généralement de faible ampleur et asymptomatiques. Cependant, de rares cas d’hypocalcémie symptomatique ont été signalés, parfois sévères et apparaissant souvent chez les patientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et en cas de malabsorption du calcium).

Il est donc particulièrement important de s’assurer que les patientes prenant des corticoïdes aient un apport adéquat en calcium et en vitamine D.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l’eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l'absorption de l’alendronate.

Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins une demi-heure entre la prise de l’alendronate et la prise d’autres médicaments par voie orale (voir rubrique 4.2).

Aucune autre interaction médicamenteuse ayant une signification clinique n’est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu’elles étaient traitées par l’alendronate. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.

Puisque l’utilisation d’AINS est associée à des irritations gastro-intestinales, une attention doit être portée lors de l’usage concomitant à l’acide alendronique.

Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été réalisée, l’alendronate a été administré de façon concomitante dans des études cliniques avec une gamme étendue de médicaments couramment utilisés sans preuve d’interaction indésirable clinique.

L’acide alendronique ne doit pas être utilisé lors de la grossesse. Il n’existe pas d’informations adéquates relatives à l’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte.

Les études sur l’animal n’ont pas indiquées d’effets directs dangereux au regard de la grossesse, du développement foetoembryonnaire ou postnatal. L’acide alendronique administré au cours de la grossesse chez la rate a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si l’alendronate est excrété dans le lait maternel humain. L’alendronate ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent.

Dans une étude clinique d’une durée de un an chez des femmes ménopausée ayant une ostéoporose, les profils globaux de tolérance de l’alendronate 70 mg comprimés en une prise hebdomadaire (n=519) et l’alendronate 10 mg par jour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d’une durée de trois ans chez des femmes ménopausées avec un protocole pratiquement identique (10 mg d’alendronate : n=196, placebo: n=397), les profils globaux de tolérance de l’alendronate 10 mg/jour et du placebo ont été similaires.

Les effets indésirables présentés par les investigateurs comme étant en relation possible ou probable avec le médicament ou incontestablement liés au médicament sont présentés ci-dessous s’ils sont apparus chez ≥ 1 % des patientes traités par 10 mg/jour d’alendronate et à une fréquence supérieure que chez les patientes recevant le placebo dans les études sur trois ans :

	Etude sur 1 an		Etude sur 3 ans
	Alendronate 70 mg 1 fois par semaine (n=519) %	Alendronate 10 mg/j (n=370) %	Alendronate 10 mg/j (n=196) %	Placebo (n=397) %
Gastro-intestinaux Douleurs abdominales	3,7	3,0	6,6	4,8
dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
Régurgitation acide	1,9	2,4	2,0	4,3
nausées	1,9	2,4	3,6	4,0
Ballonnement abdominal	1,0	1,4	1,0	0,8
constipation	0,8	1,6	3,1	1,8
diarrhée	0,6	0,5	3,1	1,8
dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
flatulence	0,4	1,6	2,6	0,5
gastrite	0,2	1,1	0,5	1,3
Ulcère gastrique	0,0	1,1	0,0	0,0
Ulcération œsophagienne	0,0	0,0	1,5	0,0
Musculosquelettiques douleurs ostéoarticulaires ou musculaires	2,9	3,2	4,1	2,5
Crampes musculaires	0,2	1,1	0,0	1,0
Neurologiques Céphalées	0,4	0,3	2,6	1,5

Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des études cliniques et/ou après la commercialisation de l’alendronate :

Très fréquent ((≥1/10), Fréquents (≥1/100, < 1/10), Peu fréquents (≥1/1000, < 1/100), Rare (≥1/10000, < 1/1000), Très rare (≤ 1/10000 incluant les cas isolés).

Rares : hypocalcémie symptomatique, souvent en association avec des facteurs prédisposant^§.

Fréquents : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulences, ulcère œsophagien*, dysphagie*, ballonnement abdominal, régurgitation acide.

Peu fréquents : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosion œsophagienne, méléna^†.

Rares : sténose de l’œsophage*, ulcérations oropharyngée*, PUS (perforations, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal, bien qu’aucune relation causale n’a été établie^§.

Rare : éruption avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y compris le syndrome de Stevens Johnson et de Lyell ont été rapportés^‡.

Très fréquents : douleurs musculosquelettiques (os, muscle ou articulation) qui peut être sévère^†.

Rares : ostéonécroses de la mâchoire†§, fractures fémorales subtrochanteriques et diaphysaires atypiques (réaction nuisible de la classe des bisphosphonates)^#.

Peu fréquent : symptômes transitoires de type réaction aigüe (myalgie, malaise et rarement de la fièvre), généralement associés au début du traitement^†.

^† la fréquence observe dans les études cliniques étaient similaire à celle du groupe placebo.

^‡Cet effet secondaire a été identifié à travers la surveillance post-marketing. La fréquence rare a été estimée sur la base d’études cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l’alendronate. Du lait ou des antiacides devraient être administrés afin de chélater l’alendronate. Pour éviter le risque d’irritation œsophagienne, il ne faut pas induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.

Le principe actif d’ACIDE ALENDRONIQUE ARROW 70 mg, comprimé, l’alendronate monosodique trihydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les études pré cliniques ont montré une localisation préférentielle de l’alendronate aux sites actifs de résorption. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'alendronate, la qualité de l’os formé est normale.

L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L’équivalence thérapeutique de l’alendronate, en comprimés pour prise hebdomadaire (n=519) et de l’alendronate 10 mg/jour (n=370) a été démontrée dans une étude multicentrique d’une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis après 1 an, par rapport aux valeurs initiales, ont été de 5,1% (IC 95% : 4,8%-5,4%) dans le groupe recevant 70 mg une fois par semaine et de 5,4% (IC 95% : 5,0%-5,8%) dans le groupe recevant 10 mg par jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de 2,3% et de 2,9% au niveau du col du fémur et de 2,9% et de 3,1% au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quant à l’augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l’alendronate sur la DMO et sur l’incidence des fractures chez la femme post ménopausée ont été analysés au cours de deux études d’efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi que dans l’étude Fracture Intervention Trial (FIT ; n=6459).

Dans les études d’efficacité initiales, l’alendronate à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo.

La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l’alendronate par rapport au groupe placebo (alendronate 3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l’extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d’augmenter. De plus, la DMO du col du fémur et du corps entier se sont maintenues.

L’essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l’alendronate en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires).

· FIT 1 : une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant eu au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l’administration quotidienne d’alendronate a réduit l’incidence d’au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47% (alendronate 7.9 % contre placebo 15,0%). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l’incidence des fractures de la hanche (1,1% contre 2,2%, soit une réduction de 51%).

· FIT 2 : une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37% de la population globale qui correspond à la définition de l’ostéoporose ci-dessus), a été observé une différence significative de l’incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0% et placebo 2,2%, soit une réduction de 56%) et de l’incidence d’au moins une fracture cérébrale (2,9% et 5,8%, soit une réduction de 50%).

L’alendronate de sodium a été étudié chez un petit nombre de patientes âgés de moins de 18 ans, souffrant d’une ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour permettre l’utilisation de l’alendronate de sodium pour la population pédiatrique souffrant d’ostéogenèse imparfaite.

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'alendronate chez la femme par voie orale est d’environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'alendronate est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeur estimée à 0,46% et 0,39%). Dans les études réalisées dans l’ostéoporose, l’alendronate a été efficace lorsqu’on l’a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l’administration de prednisolone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l’alendronate (augmentation moyenne comprise entre 20% et 44%).

Les études chez le rat à la dose d' 1mg/kg par voie intraveineuse montrent que l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous est ensuite rapidement redistribué au niveau de l’os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est au moins de 28 litres chez l’homme. Après administration d’alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (<5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.

Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'alendronate marqué au C¹⁴, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l’homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.

Chez le rat, l’alendronate n’est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques. L’alendronate n’est donc pas susceptible d’interférer avec d’autres substances sur ce système d’excrétion chez l’homme.

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s’attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'alendronate dans l’os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).