Résumé des Caractéristiques du Produit

β-estradiol hémihydraté.................................................................................................... 1,03 mg

Quantité correspondant à β-estradiol................................................................................. 1,00 mg

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 119,1 mg de lactose monohydraté.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

La posologie est fonction de chaque cas individuel, habituellement 1 comprimé par jour.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels: l'apparition d'une sensation de tension des seins, d'une anxiété, d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être diminuée.

Si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficit estrogénique, il faut l'augmenter.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

· Cyclique, (discontinu), pendant 20 à 25 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 3 à 8 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué chez les femmes hystérectomisées dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

· si OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins 12 à 14 jours par cycle de 28 jours. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle;

· si OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Si un comprimé a été oublié, il doit être pris dès que possible. Si l'oubli remonte à plus de 12 heures, il est recommandé de continuer avec le prochain comprimé sans prendre le comprimé oublié.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de « spottings » et saignements.

L’utilisation d’OROMONE 1 mg dans la population pédiatrique n’est pas pertinente.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre) ;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Thrombophilie connue (exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;

Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves concernant les risques associés à l’utilisation d’un THS chez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison d’un risque absolu faible chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfices/risques peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé, en particulier :

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

Chez les femmes ayant un utérus, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée (voir rubrique 4.8). Le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans après l’arrêt du traitement.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement continu combiné estroprogestatif peut prévenir l’augmentation du risque associé aux estrogènes seuls.

La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 2 mg d'estradiol par voie orale, associées à un progestatif, n'a pas été démontrée.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

D’une façon générale, les résultats des études suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estroprogestatives et probablement aussi par des estrogènes seuls. Ce risque augmente avec la durée d’utilisation du THS.

· Une étude randomisée versus placebo, la « Women’s Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré de façon cohérente une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des associations estroprogestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique 4.8).

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les études observationnelles ont rapporté pour la plupart une faible augmentation du risque de diagnostic de cancer du sein qui est substantiellement plus faible que celui rapporté chez les utilisatrices d’associations estroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein. Une utilisation prolongée (au moins 5-10 ans) d’un estrogène seul était associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique 4.8). Certaines études, dont la WHI, suggèrent qu’une utilisation prolongée d’un THS combiné estroprogestatif pourrait entraîner un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

· Les patientes présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux et le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale importante, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

· Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être appliquées chez les femmes ayant subi une chirurgie. En cas d'immobilisation prolongée suivant une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

· Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne prenant un traitement combiné estrogène-progestatif ou estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors de l’utilisation d’un traitement combiné estrogène + progestatif. Le risque absolu de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne dus à l’utilisation d’estrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause. Ce risque augmentera avec l’âge.

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.

Les traitements combinés estroprogestatifs et estrogènes seuls sont associés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral qui peut être multiplié par 1,5. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou l’ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base de l'AVC est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurés sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurés par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Il n'y a pas d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Des données suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogène seul après 65 ans.

· Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, A5, A7, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes par la voie du cytochrome P450 3A4.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Les estrogènes par eux même peuvent inhiber les enzymes CYP450 métabolisant les médicaments via une inhibition compétitive. Ceci doit être particulièrement pris en considération pour les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite, tels que :

Cliniquement, cela peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des substances affectées pouvant aller jusqu’à des taux toxiques. Par conséquent, une surveillance accrue des taux plasmatiques de ces médicaments pendant une période prolongée pourrait être nécessaire et une diminution de la posologie du tacrolimus, du fentanyl, de la ciclosporine A et de la théophylline peut être nécessaire.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OROMONE 1 mg, comprimé pelliculé, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont également mentionnés dans la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous mentionne les effets indésirables qui ont été observés lors d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause, selon le système classe organe MedDRA :

Système classe organe MedDRA	Fréquent ≥1/100 à <1/10	Peu fréquent ≥1/1000 à <1/100	Rare ≥1/10000 à <1/1000
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité
Affections du système nerveux	Céphalée	Sensation vertigineuse	Migraine
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Augmentation du poids, diminution du poids
Affections oculaires		Troubles visuels	Intolérance aux lentilles de contact
Affections cardiaques		Palpitations
Affections des organes de reproduction et du sein	Saignements utérins/vaginaux incluant des spotting	Tension/douleur mammaire	Hypertrophie mammaire, dysménorrhée, perte vaginale, syndrome prémenstruel
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Rash, prurit	Erythème noueux, urticaire	Hirsutisme Acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Crampes musculaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Oedème	Fatigue
Affections psychiatriques		Humeur dépressive	Anxiété, diminution de la libido, augmentation de la libido
Affections gastro-intestinales	Nausée Douleur abdominale	Dyspepsie	Flatulence Vomissement

Autres effets indésirables rapportés lors de l’administration d’un traitement à base d’estradiol. La fréquence des effets indésirables n’est pas connue si elle n’est pas indiquée.

· Tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes : cancer de l’endomètre^b, cancer des ovaires^c.

· Probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4), chorée, aggravation d’une épilepsie.

· Maladie thrombo-embolique artérielle. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4.

· Maladie thrombo-embolique veineuse^d (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire). Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4.

· Pancréatite (chez les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante).

· Altération de la fonction hépatique, parfois avec ictère, asthénie ou malaise, et douleurs abdominales.

Il a été rapporté un risque 2 fois plus élevé d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement combiné estroprogestatif pendant plus de 5 ans.

Chez les utilisatrices d'estrogènes seuls, le risque est considérablement inférieur à celui observé chez les utilisatrices des associations estroprogestatives.

Les résultats de la plus grande étude randomisée versus placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés :

Etude Million Women Study (MWS) – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Age (année)	Cas supplémentaires pour 1000 femmes n’ayant jamais utilisées de THS pendant une période de 5 ans^a	Risque relatif et intervalle de confiance (IC) 95%	Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans(IC 95%)
		Pour les estrogènes seuls
50 - 65	9 - 12	1,2	1 - 2 (0 – 3)
		Pour les associations estroprogestatives
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 – 7)
# risque relatif global. Le risque relatif n’est pas constant mais il peut augmenter avec la durée d’utilisation. Note : L’incidence des cancers du sein étant différentes dans les pays de l’EU, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera aussi proportionnellement

Etude américaine Women's Health Initiative Study (WHI) – Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Age (année)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans	Risque relatif et IC 95%	Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS pendant une période de 5 ans(IC 95%)
		Pour les estrogènes conjugués équins (CEE) seuls
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)^b
		Pour les associations estroprogestatives CEE + MPA*
50 - 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

*Quand l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque visible pendant les 5 années de traitement ; après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

^b Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d’augmentation du risque de cancer du sein.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque est d’environ 5 diagnostics de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’utilisation d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

D’après les études épidémiologiques, le risque de cancer de l’endomètre varie de 5 à 55 cas supplémentaires de diagnostics chez 1000 femmes entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée d’utilisation et de la dose d’estrogène utilisée.

L’association d’un progestatif à l’estrogène pendant au moins 12 jours par cycle prévient l’augmentation de ce risque. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

L’utilisation prolongée d’estrogènes seuls ou de traitements combinés estroprogestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien. Dans l’étude Million Women Study, un cas supplémentaire pour 2500 utilisatrices a été observé lors de l’utilisation pendant 5 ans d’un THS.

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés :

Etudes WHI – Risque supplémentaire de maladie thrombo-embolique après 5 ans d’utilisation

Age (année)	Incidence pour 1000 femmes dans le bras placebo, pendant une période de 5 ans	Risque relatif et IC 95%	Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS
Pour les estrogènes seuls par voie orale^c
50 - 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
Pour les associations estroprogestatives par voie orale
50 - 59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS combinés estroprogestatifs de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’estrogènes seuls et des traitements combinés estroprogestatifs est associée à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique qui peut être multiplié par 1,5. Le risque d’accident hémorragique n’est pas modifié pendant l’utilisation de THS.

Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou l’ancienneté de la ménopause. Toutefois, comme le risque de base est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral^d après 5 ans d’utilisation

^daucune différentiation n’a été faite entre les accidents ischémiques et hémorragiques

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Des nausées, des vomissements, une somnolence, des sensations vertigineuses et des saignements intercurrents peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique et profil des saignements :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Il a été montré que les bouffées de chaleur étaient significativement réduites après 4 semaines de traitement par 1 mg et 2 mg de 17 β-estradiol.

L’absorption de l’estradiol dépend de la taille des particules. L'estradiol micronisé est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Le tableau ci-après mentionne la moyenne arithmétique des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’estradiol (E2), de l’estrone (E1) et du sulfate d’estrone (E1S) après administration d’une dose unique, pour 1 mg d’estradiol micronisé. Les données sont présentées sous forme de moyenne arithmétique (écart-type).

Paramètres	E2	E1	Paramètres	E1S
C_max (pg/ml)	48 (17)	349 (129)	C_max (ng/ml)	10,5 (5,6)
C_min (pg/ml)	20,8 (11,7)	146 (75)	C_min (ng/ml)	2,510 (1,985)
C_moy(pg/ml)	31,8 (15,3)	231 (106)	C_moy (pg/ml)	5,280 (3,282)
ASC_0-24 (pg.h/ml)	751 (331)	5487 (2476)	ASC _0-24 (ng.h/ml)	129,0 (77,8)

Les estrogènes sont retrouvés sous forme libre ou liés. Environ 98-99% des doses d’estradiol se lient aux protéines plasmatiques, dont environ 30-52% à l’albumine et environ 46-69% à la SHBG (sex-hormone binding globulin).

Après administration orale, l’estradiol est en grande partie métabolisé. Les principaux métabolites non conjugués et conjugués sont l'estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'effet estrogénique, à la fois directement et après transformation en estradiol. Le sulfate d’estrone peut subir un premier passage hépatique.

Les principaux composés retrouvés dans l’urine sont les glucuronides de l’estrone et de l’estradiol. La demi-vie d'élimination de l’estradiol et de ses principaux métabolites est comprise entre 10 et 16 heures. Les estrogènes sont excrétés dans le lait maternel.

L’exposition moyenne de l’estradiol (i.e. ASC_0-24 et C_moy) à l’état d’équilibre après une dose journalière par voie orale de 2 mg d’estradiol micronisé est environ 2 fois plus importante que celle après une dose journalière d’1 mg d’estradiol micronisé. En tenant compte de la demi-vie d’élimination de l’estradiol micronisé, on peut estimer que les concentrations d’estradiol à l’état d’équilibre sont atteintes en approximativement une semaine après une administration journalière par voie orale.

Pelliculage : OPADRY Y-1-7000 blanc (hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.