RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 31/12/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENOXOR 200 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Enoxacine sesquihydraté

Quantité correspondant à Enoxacine anhydre ................................................................................. 200,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ENOXOR 200 mg comprimé pelliculé est indiqué chez l’adulte dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1). Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la résistance bactérienne à l’énoxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Chez l’adulte :

· cystites aiguës simples non compliquées de la femme non ménopausée,

· cystites compliquées de la femme,

· urétrites gonococciques aiguës non compliquées de l'homme dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae sensibles. L’énoxacine doit être administrée pour le traitement des urétrites gonococciques seulement si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à l’énoxacine peut être exclue (voir rubrique 4.4),

· prostatites à bactéries sensibles.

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite et peut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée en particulier en cas de suspicion d'échec.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Chez le sujet aux fonctions rénales normales

· Cystites aiguës simples non compliquées de la femme non ménopausée : 400 mg par jour, en une prise quotidienne vespérale de deux comprimés dosés à 200 mg pendant 5 jours.

· Cystites compliquées de la femme: 400 mg par jour, en deux prises de 1 comprimé dosé à 200 mg.

· Prostatites : 800 mg par jour, en deux prises de 2 comprimés dosés à 200 mg.

· Urétrites gonococciques aiguës non compliquées de l'homme: 200 ou 400 mg selon le poids du patient, en dose unique.

Chez le sujet insuffisant rénal

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés d'énoxacine doivent être avalés avec un grand verre d’eau. Ils sont à prendre de préférence au cours des repas pour éviter les troubles digestifs.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé :

· chez les patients ayant une hypersensibilité à l'énoxacine, à d’autres quinolones ou à l’un des composants de ce médicament (voir rubrique 6.1),

· chez les patients épileptiques,

· chez les patients avec antécédents de tendinopathie liée à l’administration de quinolones,

· chez les enfants ou adolescents en période de croissance (en raison du risque d’arthropathies sévères touchant électivement les grosses articulations),

· en cas d’allaitement (voir rubrique 4.6),

· en cas d’administration concomitante d’énoxacine et de duloxétine, et en cas d’administration concomitante d’énoxacine et de théophylline (et par extrapolation aminophylline) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Infections urinaires

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

Infections de l’appareil génital

Les urétrites gonococciques peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.

L’énoxacine doit donc être administrée pour le traitement des urétrites gonococciques seulement si la présence d’une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à l’énoxacine peut être exclue.

Photosensibilité

L’énoxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Les patients traités par énoxacine doivent éviter l'exposition au soleil ou aux rayonnements ultraviolets pendant la durée du traitement par énoxacine (voir rubrique 4.8) et quelques jours après la fin du traitement.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, ont été rapportées avec des quinolones. Elles peuvent survenir dès la première prise et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Des manifestations allergiques ont été rapportées avec ENOXOR (voir rubrique 4.8). Si de tels symptômes se produisent avec ENOXOR, le traitement doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.

Système musculo-squelettique

Les tendinites, exceptionnellement observées, peuvent parfois conduire à une rupture touchant plus particulièrement le tendon d’Achille. Ces tendinopathies, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du traitement par les fluoroquinolones. Le risque de tendinopathie peut être accru chez les patients âgés ou les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou ceux exerçant une activité sportive intense.

L'apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la mise au repos des deux tendons d'Achille par une contention appropriée ou des talonnettes, et un avis en milieu spécialisé (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Convulsions

Les quinolones sont connues pour déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. L'énoxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des troubles du système nerveux central ou en présence d'autres facteurs de risque pouvant les prédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise d’énoxacine doit être interrompue.

Myasthénie

Les fluoroquinolones ont une activité de blocage neuromusculaire. L’énoxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie car une exacerbation des symptômes est possible.

Troubles cardiaques

D’autres substances de la classe des fluoroquinolones ont été associées à des cas d’allongement de l’intervalle QT.

Patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

Chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD, des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés avec des quinolones. Bien qu’aucun cas d’hémolyse n’ait été rapporté avec l’énoxacine, sa prescription chez ces personnes doit prendre en compte ce risque, et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est recommandé. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Neuropathie périphérique

Des cas de polyneuropathies sensorielles et sensitivo-motrices se manifestant par des paresthésies, hypoesthésies, dysesthésies ou faiblesses ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones dont l’énoxacine. Les patients traités par l’énoxacine doivent consulter leur médecin avant de poursuivre leur traitement si des symptômes de neuropathie tels que des douleurs, brûlures, fourmillements, engourdissements ou faiblesse apparaissent (voir rubrique 4.8).

Manifestations psychiatriques

Des manifestations psychiatriques (par exemple dépression ou réactions psychotiques) peuvent survenir dès la première administration d’énoxacine. Dans ce cas, la prise d’énoxacine doit être interrompue et les mesures appropriées doivent être mises en œuvre. L’énoxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients psychotiques ou présentant des antécédents psychiatriques.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudo-membraneuses et des colites associées aux antibiotiques ont été observées avec pratiquement tous les agents antibactériens dont l’énoxacine (voir rubrique 4.8) ; leur sévérité est variable, de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic en cas de survenue de diarrhée pendant ou après l’administration de tout antibiotique. En cas de survenue de colite associée aux antibiotiques, l’énoxacine doit immédiatement être arrêtée; un médecin devra être consulté et un traitement approprié notamment un traitement spécifique contre Clostridium difficile devra être instauré. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

Troubles de la vision

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de la vision ou de survenue de tout autre trouble oculaire (voir rubrique 4.8).

Infections secondaires

Comme avec d’autres antibiotiques, l’utilisation d’énoxacine, en particulier pendant une période prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Une évaluation répétée de l’état du patient est essentielle. Si une infection secondaire se développe pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes est possible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d'infections nosocomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Duloxétine

Risque d’augmentation des effets indésirables de la duloxétine par diminution de son métabolisme hépatique par l’énoxacine.

+ Théophylline (et par extrapolation, aminophylline)

Surdosage en théophylline par diminution importante de son métabolisme.

Associations déconseillées

+ Caféine

Augmentation des concentrations plasmatiques de caféine, pouvant entraîner excitations et hallucinations par diminution de son métabolisme hépatique.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par la fluoroquinolone et après son arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

+ Didanosine

L’administration simultanée de certaines fluoroquinolones avec la didanosine peut entrainer la formation de complexes insolubles et une augmentation du pH de l’environnement gastrique conduisant à une diminution de l’absorption de la quinolone. Par mesure de précaution, il est recommandé d’administrer l’énoxacine si possible au moins 2 heures avant ou plus de 2 heures après la prise de didanosine.

+ Fer, Zinc

Diminution de l'absorption digestive de l’énoxacine. Prendre les sels de fer à distance de l’énoxacine (plus de 2 heures, si possible).

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.

+ Mycophénolate mofetil

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ un tiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

+ Ropinirole

Augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole avec signes de surdosage par diminution de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et réduction de la posologie du ropinirole pendant le traitement par l'énoxacine et après son arrêt.

+ Strontium

Diminution de l’absorption digestive du strontium. Prendre le strontium à distance de l’énoxacine (plus de deux heures si possible).

+ Sucralfate

Diminution de l'absorption digestive de l’énoxacine. Prendre le sucralfate à distance de l’énoxacine (plus de 2 heures, si possible).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l’absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément. Par mesure de précaution, il convient de prendre ces topiques ou antiacides à distance de tout autre médicament (plus de 2 heures, si possible).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'énoxacine pendant la grossesse. En effet, les données cliniques sont insuffisantes, bien que les études effectuées chez l'animal n'aient pas mis en évidence d'effet tératogène. Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à une exposition in utero n'est rapporté.

Allaitement

L'administration de ce médicament fait contre-indiquer l'allaitement, en raison du passage des quinolones dans le lait maternel et du risque articulaire pour le nouveau-né allaité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme lors de tout traitement susceptible d'entraîner des manifestations neurologiques, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-après par système classe-organe, conformément à la classification MedDRA.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention ci-après : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100, 1/10) ; peu fréquent (1/1 000, 1/100) ; rare (1/10 000, 1/1000) ; très rare (1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Comme la plupart des données proviennent d’observations post marketing, les fréquences ne peuvent être estimées et sont considérées comme « indéterminées ».

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, leucopénie, hyperéosinophilie, thrombopénie

Affections cardiaques

Très rare : tachycardie

Affections oculaires

Peu fréquent : troubles de la vision (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : diarrhée

Fréquence indéterminée : colite (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : élévation du taux de phosphatases alcalines

Affection du système immunitaire

Fréquent : urticaire

Rare : réactions anaphylactiques pouvant entraîner une mise en jeu du pronostic vital, œdème de Quincke

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : hyperglycémie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : troubles tendineux tels que la tendinite du tendon d'Achille, rupture du tendon (voir rubriques 4.4 et 4.3)

Très rare : douleurs musculaires et/ou articulaires

Affections du système nerveux

Fréquent : vertiges, céphalées

Très rare : convulsions (voir rubrique 4.4), neuropathie périphérique incluant une paresthésie distale (voir rubrique 4.4)

Affections psychiatriques

Très rare : dépression, hallucinations, réactions psychotiques

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : augmentation de la créatinine

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : rash, éruption, érythème

Fréquent : prurit, photosensibilité (voir rubrique 4.4)

Très rare : vascularite, purpura vasculaire, pétéchies

Fréquence indéterminée : effets cutanés graves incluant des cas de syndromes de Stevens-Johnson

Affections vasculaires

Très rare : hypotension

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : fluoroquinolone, Code ATC: J01MA04

L'énoxacine est un antibiotique appartenant à la famille des quinolones, au groupe des fluoroquinolones.

Mode d’action

L'énoxacine agit sur la réplication de l'ADN en inhibant l'ADN gyrase.

Concentrations critiques

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

Recommandations du Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM)

S £ 1 mg/l et R > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à l’énoxacine :

($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme de résistance

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est $ 50 % en France.

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de 200 mg ou de 400 mg d'énoxacine, l'énoxacine est absorbée rapidement (temps du pic plasmatique (T_max) observé entre 1 et 2 heures) avec une biodisponibilité absolue de 80 - 90 %, indépendante de la dose.

La valeur du pic plasmatique (C_max) après prise unique d'énoxacine est de:

1,0 - 1,5 microgrammes/ml à la dose de 200 mg

2,5 - 3,5 microgrammes/ml à la dose de 400 mg.

Après administrations répétées de 400 mg ou 800 mg/jour, l'équilibre est atteint dès le deuxième ou troisième jour, avec des concentrations plasmatiques de:

1,0 - 2,5 microgrammes/ml à la dose de 200 mg toutes les 12 heures

1,4 - 3,7 microgrammes/ml à la dose de 400 mg toutes les 24 heures

2,5 - 5,5 microgrammes/ml à la dose de 400 mg toutes les 12 heures

Distribution

La liaison de l'énoxacine aux protéines plasmatiques est modérée, de l'ordre de 30 à 40 pour cent.

Le volume de distribution, estimé à partir de l'aire sous la courbe, est de 2 à 3 litres par kg.

Les concentrations tissulaires à l'état d'équilibre (posologie de 400 mg deux fois par jour) sont les suivantes:

· parenchyme rénal: le rapport entre les concentrations maximales rein sur plasma est de 3 à 4.

· parenchyme prostatique: le rapport entre les concentrations maximales prostate sur plasma est proche de 2.

· parenchyme pulmonaire: des concentrations de 7 à 12 microgrammes/g ont été observées.

· sécrétions bronchiques: le rapport des concentrations maximales sécrétions sur plasma est de 1 à 1,3.

Elimination

L'énoxacine est principalement éliminée par voie urinaire, principalement sous forme inchangée.

Sa demi-vie plasmatique est proche de 4 à 5 heures après administration unique et proche de 6 à 7 heures après prises répétées.

Métabolisme

L'énoxacine est faiblement métabolisée (20 % de la dose administrée); le principal métabolite est l'oxo-énoxacine.

Excrétion

L'élimination rénale du produit inchangé représente 40 à 50 pour cent de la dose ingérée, contre 10 à 15 pour cent pour l'oxo-énoxacine.

Après administration unique d'énoxacine, les concentrations urinaires de produit inchangé durant les intervalles 0 - 2 h et 8 - 12 h sont les suivantes:

o 51 - 169 microgrammes/ml et 9 - 50 microgrammes/ml après administration de 200 mg

o 101 - 436 microgrammes/ml et 27 - 163 microgrammes/ml après administration de 400 mg.

La clairance rénale est de 300 ml/min et 200 ml/min après administration de 200 et 400 mg en dose unique, respectivement.

Après administrations répétées, les concentrations urinaires du produit inchangé durant les intervalles 0 - 2 heures et 8 - 12 heures sont les suivantes:

o 64 - 410 microgrammes/ml et 47 - 129 microgrammes/ml après administration de 200 mg toutes les 12 heures

o 118 - 1502 microgrammes/ml et 160 - 484 microgrammes/ml après administration de 400 mg toutes les 12 heures.

Après administrations répétées de 400 mg une fois par jour, les concentrations urinaires durant les intervalles 0 - 4 heures et 20 - 24 heures sont respectivement de 71 - 730 microgrammes/ml et 12 - 115 microgrammes/ml.

La clairance rénale après administration répétée est de:

o 200 ml/mn après administration de 200 mg toutes les 12 heures,

o 150 ml/mn après administration de 400 mg toutes les 12 heures,

o 200 ml/mn après administration de 400 mg toutes les 24 heures.

Pharmacocinétique chez les patients à risque

Insuffisants rénaux.

Le pic plasmatique observé chez des patients en insuffisance rénale est comparable à celui observé chez le patient à fonction rénale normale, même si un retard à l'absorption peut être constaté. La demi-vie est plus longue (7 à 10 heures) chez l'insuffisant rénal que chez le sujet sain. La valeur de la demi-vie n'est pas corrélée au degré d'insuffisance rénale (clairance à la créatinine), vraisemblablement à cause d'une élimination extra-rénale.

Les concentrations urinaires diminuent en fonction du degré d'insuffisance rénale; lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/mn, elles deviennent trop faibles pour espérer une activité thérapeutique dans le traitement de l'infection urinaire. L'énoxacine n'est pas dialysable (environ 3 % de la dose administrée est épuré durant une séance de dialyse).

Sujets âgés

Bien qu'il existe chez le sujet âgé une diminution de la clairance rénale, une augmentation du pic plasmatique (Cmax) et de l'aire sous la courbe par rapport aux sujets jeunes, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie du médicament chez le sujet âgé.

Influence de l'alimentation

Un repas, riche en hydrates de carbone ou en graisses, peut retarder légèrement l'absorption de l'énoxacine, le temps du pic plasmatique (Tmax) étant augmenté. En revanche, les autres paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par rapport au sujet en état de jeûne.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline.

Pelliculage: Opadry YS-1-4252 [hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E 171), laque aluminique de carmin d'indigo (E 132)], Opadry YS-2-7013 (hypromellose, macrogol 4000).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ambiante.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 2, 10 ou 20 comprimés pelliculés sous plaquette(s) thermoformée(s) (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 Boulogne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 335 965-8: 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 335 966-4: 2 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

· 330 892-2: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 330 893-9: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.