Résumé des Caractéristiques du Produit

BUPARID 0,50 mg/2 ml, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose

· Traitement du pseudo-croup très sévère (laryngite sous-glottique) dans le cadre d'une hospitalisation.

· Traitement des exacerbations aiguës de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) lorsque l’administration de budésonide par nébulisation est adaptée.

La posologie de Buparid doit être adaptée individuellement. Il convient d'utiliser la dose minimale efficace pour le contrôle des symptômes de l'asthme.

La dose quotidienne doit être divisée en deux prises par jour (matin et soir). En cas d’efficacité insuffisante, la dose quotidienne peut être divisée en 3 ou 4 prises réparties au cours de la journée.

La dose d'initiation du traitement pour un asthme sévère et en vue d'une diminution ou d'un sevrage de la corticothérapie orale est indiquée dans le tableau 1 ci-dessous.

La dose d’entretien doit être adaptée individuellement en recherchant la dose minimale efficace pour le contrôle des symptômes de l'asthme.

Chez les nourrissons de plus de 6 mois et les enfants de moins de 12 ans, la dose maximale journalière (2 mg de budésonide) ne sera utilisée qu'en cas d'asthme sévère et pendant des périodes de durées limitées.

	Dose initiale	Dose d’entretien	Dose maximale par jour
Nourrissons (âgés de 6 mois à 23 mois) et Enfants (âgés de 2 ans à 11 ans)	0,5 – 1 mg deux fois par jour	0,25 – 0,5 mg deux fois par jour	2 mg
Adolescents (âgés de 12 ans à 17 ans) et Adultes	1 – 2 mg deux fois par jour	0,5 – 1 mg deux fois par jour	4 mg

Dose en mg	Volume correspondant de Buparid, suspension pour inhalation par nébuliseur en récipient unidose
	Buparid 0,25 mg/2 ml	Buparid 0,5 mg/2ml	Buparid 1 mg/2 ml
0,25 mg	2 ml	-	-
0,5 mg	4 ml	2 ml	-
0,75 mg	6 ml	-	-
1 mg	-	4 ml	2 ml
1,5 mg	-	6 ml	-
2 mg	-	-	4 ml

Si l'adaptation posologique ne peut être réalisée avec ces présentations, d'autres spécialités sont disponibles.

Le relais d'une corticothérapie orale par Buparid ne doit être envisagé que chez un patient dont l'asthme est stabilisé. Après initiation de la corticothérapie inhalée, la corticothérapie orale sera diminuée progressivement par palier jusqu'à la dose la plus faible possible (par exemple diminution de 2,5 mg de prednisolone, ou équivalent par palier de un mois). Voir rubrique 4.4 pour le sevrage de la corticothérapie orale.

Nourrissons et enfants : la dose habituelle est de 2 mg administrée en une prise unique ou en 2 prises de 1 mg à 30 minutes d’intervalle. L'administration sera répétée toutes les 12 heures pendant une durée maximum de 36 heures ou jusqu'à amélioration de l'état clinique.

Exacerbations aiguës de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) dans les situations où l'administration de budésonide par nébulisation est adaptée

Dose quotidienne préconisée : 1 à 2 mg administré en 2 doses à 12 heures d’intervalle, jusqu’à l’amélioration clinique.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de budésonide inhalé chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. Le budésonide étant principalement métabolisé par voie hépatique, une exposition systémique élevée est attendue après une administration orale chez les patients présentant une cirrhose hépatique sévère.

La suspension pour inhalation sera administrée à l'aide d'un nébuliseur à air comprimé (exemple : PARI LC PLUS et compresseur PARI BoySX) équipé d’un embout buccal ou d’un masque facial adapté (masque PARI Baby avec coude PARI Baby) et en utilisant un débit d'air de 6 à 8 l/min. Le volume de remplissage adapté pour la cuve du nébuliseur est compris entre 2 et 6 ml.

La durée de la nébulisation et la dose administrée dépendent du rythme respiratoire du patient et du volume de remplissage de la cuve du nébuliseur.

Il n'y a pas de données disponibles concernant la déposition pulmonaire avec les systèmes de nébulisation qui n'ont pas été utilisés dans le développement de Buparid. L'utilisation d'autres appareils de nébulisation peut modifier l'efficacité et la sécurité du médicament et une adaptation posologique peut être nécessaire.

Détacher l'ampoule du film thermosoudé, agiter vigoureusement pendant 30 secondes et ouvrir en tordant l’onglet à ailettes. Presser délicatement l'ampoule pour en verser le contenu dans la cuve du nébuliseur. Jeter l'ampoule vide et refermer la cuve du nébuliseur.

Le patient devra avoir reçu les instructions adaptées pour une utilisation correcte de Buparid avec l'appareil de nébulisation. L'administration de Buparid chez les enfants devra être supervisée par un adulte.

· qu’il doit lire attentivement le mode d’emploi du système de nébulisation qui est fourni par le fabricant avec chaque nébuliseur,

· que les nébuliseurs ultrasoniques ne sont pas adaptés pour l’administration de Buparid et ne doivent donc pas être utilisés,

· qu’il doit se rincer la bouche avec de l’eau après l’inhalation afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée,

· qu'en cas d'utilisation d'un masque facial, il doit se rincer le visage après la séance de nébulisation pour éviter une irritation de la peau au niveau du masque,

· qu’il doit bien nettoyer et conserver le nébuliseur en se conformant aux instructions du fabricant.

La prudence est requise en cas de tuberculose pulmonaire active ou latente, d'infections respiratoires fongiques ou virales.

L'effet thérapeutique est généralement atteint en 10 jours. Chez les patients présentant une bronchorrhée excessive, l'ajout d'une corticothérapie orale de courte durée (environ 2 semaines) peut être envisagé en début de traitement. Le traitement par Buparid seul est ensuite normalement suffisant.

Le relais de la corticothérapie orale par la corticothérapie inhalée ne sera envisagé que lorsque l'asthme est stabilisé. A l'initiation de la corticothérapie inhalée, la dose de corticoïde oraux sera progressivement réduite (par exemple diminution de 2,5 mg de prednisolone, ou équivalent, chaque mois) jusqu’à la dose la plus faible possible. Voir rubrique 4.4 pour le sevrage de la corticothérapie orale.

Lors du relais d’une corticothérapie orale par Buparid, l'effet corticostéroïde systémique diminue, ce qui peut faire réapparaître des symptômes allergiques tels que rhinite ou eczéma, ou des symptômes rhumatismaux avec myalgies et arthralgies, pouvant nécessiter un traitement spécifique. L'apparition d'une fatigue, de céphalées, de nausées et vomissements doivent faire suspecter une insuffisance corticosurrénale (rares cas). Une ré-augmentation de la dose de corticoïdes oraux peut alors être nécessaire.

Comme avec d’autres traitements par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal se manifestant par une augmentation des sifflements bronchiques peut survenir immédiatement après l'administration du produit. Dans ce cas, le traitement par Buparid devra être immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique sera réévaluée afin d'envisager les alternatives thérapeutiques si besoin.

Une insuffisance surrénale aiguë peut également apparaître chez les patients ayant reçu une corticothérapie d'urgence à haute dose ou une corticothérapie inhalée prolongée à forte dose. Des symptômes d'insuffisance surrénale aiguë peuvent se manifester chez ces patients notamment en situation de stress important. Une supplémentation corticoïde par voie systémique doit alors être envisagée pendant la période de stress ou en cas de chirurgie programmée.

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés en particulier lors de traitement au long cours avec des doses élevées. Le risque de retentissement systémique reste néanmoins beaucoup plus faible avec les corticoïdes inhalés qu’avec la corticothérapie orale. Les effets systémiques possibles sont : syndrome de Cushing ou syndrome cushingoïde, insuffisance surrénale, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte, glaucome, et plus rarement, troubles psychologiques et du comportement comprenant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant). Il convient donc de toujours rechercher la posologie minimale efficace permettant de maintenir le contrôle de l’asthme (voir rubrique 4.8).

La taille des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés doit être régulièrement contrôlée. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué dans le but de réduire, si possible, la corticothérapie inhalée à la dose la plus faible permettant de maintenir un contrôle efficace de l’asthme. De plus, l'avis d'un pneumo-pédiatre est recommandé.

Buparid n’est pas destiné au traitement des épisodes aigus d'asthme, lesquels relèvent d'un traitement bronchodilatateur à action rapide par voie inhalée. Si l'effet obtenu avec le traitement par bronchodilatateur à action rapide est jugé insuffisant, et/ou si des doses supérieures à celles utilisées habituellement sont nécessaires pour obtenir un soulagement, un avis médical est requis. Il peut être nécessaire d’augmenter le traitement régulier, par exemple en augmentant la dose de budésonide inhalé, ou en ajoutant un traitement bêta2-mimétique inhalé à action prolongée, ou une corticothérapie orale.

Une altération de la fonction hépatique diminue l’élimination des corticostéroïdes et il en résulte une augmentation de l’exposition systémique pouvant elle-même augmenter le risque de survenue d'effets indésirables systémiques. La clairance plasmatique mesurée après administration d'une dose intraveineuse de budésonide a cependant été retrouvée similaire chez des patients atteints de cirrhose hépatique et chez des sujets sains. Après ingestion orale, l’altération de la fonction hépatique a entraîné une augmentation de la biodisponibilité systémique du budésonide par diminution du métabolisme de premier passage. En l'absence de donnée avec le budésonide par voie inhalée, la pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Néanmoins, une augmentation des taux plasmatiques et, en conséquence, du risque d'effets indésirables systémiques sont attendus.

Des études in vivo ont montré que l’administration orale de kétoconazole et d’itraconazole (inhibiteurs connus de l’activité du CYP3A4 hépatique et intestinal) induit une augmentation de l’exposition systémique du budésonide. L'administration concomitante de kétoconazole et d’itraconazole, d'inhibiteurs de la protéase du VIH, ainsi que des autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, doit être évitée. Si ces traitements sont indispensables, leurs administrations devront être les plus espacés possible. Une réduction de la dose de budésonide doit également être envisagée (voir rubrique 4.5).

Une candidose buccale peut survenir pendant le traitement par des corticostéroïdes inhalés. Un traitement antifongique approprié peut être nécessaire avec, dans certains cas, l’interruption du traitement par les corticostéroïdes inhalés (voir également rubrique 4.8).

Des données limitées ont mis en évidence une importante augmentation de l'exposition systémique du budésonide, d'un facteur 4 en moyenne, lors de l'administration concomitante d'un traitement par itraconazole à la dose de 200 mg en une prise par jour, et d'une forte dose de budésonide inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Une élévation des concentrations plasmatiques de budésonide ainsi qu’une augmentation des effets corticostéroïdes ont été observées chez les femmes recevant un traitement concomitant par des œstrogènes et des stéroïdes contraceptifs, mais aucun effet n’a été observé avec des contraceptifs oraux combinés faiblement dosés.

En raison de la possible inhibition de la fonction surrénalienne par le budésonide, les résultats d'un test de stimulation à l’ACTH réalisé pour le diagnostic d'une insuffisance hypophysaire peuvent être faussés (faible réponse).

Les résultats issus d’une large étude épidémiologique prospective ainsi que l’expérience acquise depuis la commercialisation n'ont pas révélé d'effets indésirables pour le fœtus/nouveau-né liés à l'inhalation de budésonide pendant la grossesse.

L’administration de budésonide pendant la grossesse doit tenir compte du bénéfice attendu pour la mère au regard des risques potentiels pour le fœtus.

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, à la dose thérapeutique de budésonide, il n'est pas attendu d'effets chez l’enfant allaité. Le budésonide peut être utilisé pendant l’allaitement.

Chez les femmes asthmatiques qui allaitent, le traitement d’entretien par du budésonide inhalé (200 ou 400 microgrammes deux fois par jour) entraîne une exposition systémique au budésonide négligeable chez des nourrissons allaités.

Dans une étude de pharmacocinétique, la dose quotidienne de budésonide reçue par les nourrissons a été estimée à 0,3 % de celle de la dose maternelle quotidienne pour toutes les posologies testées. Les concentrations plasmatiques moyennes chez les nourrissons allaités ont été estimées à 1/600^e des concentrations observées dans le plasma maternel, en supposant que la biodisponibilité orale est totale chez le nourrisson. Les concentrations de budésonide mesurées dans les échantillons de plasma des nourrissons étaient toutes inférieures à la limite de quantification.

Au vu des données disponibles avec le budésonide inhalé et compte tenu de la linéarité de la cinétique du budésonide dans l’intervalle de doses thérapeutiques après administration nasale, inhalée, orale et rectale, une faible exposition systémique de l’enfant allaité est attendue avec la dose thérapeutique de budésonide.

Dans le tableau 3, les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence de survenue, les effets les plus fréquents étant indiqués en premier. L’incidence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent (³1/1 000, <1/100) ; rare (³1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La probabilité de survenue des événements indésirables peut être liée à l’âge, à la fonction rénale et à l’état clinique du patient.

Classe de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Infections et infestations	Fréquent	Candidose oropharyngée
Troubles du système immunitaire	Peu fréquent	Réactions d’hypersensibilité immédiates et retardées*, notamment éruption cutanée, dermatite de contact, urticaire, œdème de Quincke
Troubles du système immunitaire	Très rare	Réaction anaphylactique
Troubles endocriniens	Rare	Retentissement systémique, notamment inhibition surrénalienne et retard de croissance**
Trouble neurologiques	Rare	Hyperactivité psychomotrice Troubles du sommeil Anxiété Dépression Agressivité Troubles du comportement (principalement chez les enfants) Agitation Nervosité
Troubles oculaires	Fréquence indéterminée	Glaucome Cataracte
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Fréquent	Toux Raucité de la voix*** Irritation de la gorge
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Rare	Bronchospasme Dysphonie
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané	Rare	Ecchymoses

* voir la description des effets indésirables sélectionnés, soit l’irritation du visage, ci-dessous

L’apparition d'une candidose au niveau de l'oropharynx est liée à la déposition du budésonide sur les muqueuses. Il convient de recommander au patient de bien se rincer la bouche avec de l’eau après chaque inhalation pour diminuer ce risque.

Comme avec d’autres traitements par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas (voir rubrique 4.4).

Des réactions d'hypersensibilité à type d'irritation du visage ont été rapportées dans certains cas avec l'utilisation de masques faciaux pour la nébulisation. Pour limiter le risque d'irritation de la peau, le visage devra être rincé avec de l’eau après chaque séance de nébulisation réalisée avec un masque facial.

Il existe un risque accru de pneumonie chez les patients chez qui le diagnostic de BPCO est récent et qui débutent un traitement par des corticostéroïdes inhalés. Cependant, l'analyse groupée des données issues de 8 essais cliniques ayant inclus un total de 4 643 patients atteints de BPCO traités par du budésonide et 3 643 patients randomisés recevant des traitements sans corticostéroïdes inhalés (CSI) n’a pas mis en évidence de risque accru de pneumonie. Les résultats issus des 7 premiers de ces 8 essais ont été publiés sous forme de méta-analyse.

En raison du risque de retard de croissance dans la population pédiatrique, la croissance doit être surveillée. Voir rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Un surdosage aigu de budésonide, même à doses excessives, ne devrait pas avoir de répercussions cliniques. Il n'est pas connu de toxicité aiguë avec le budésonide. En cas de surdosage à court terme, une inhibition de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est possible. En cas de surdosage à long terme, une atrophie du cortex surrénalien est possible. Des signes reflétant les effets des glucocorticoïdes peuvent être observés. L’adaptation au stress peut être altérée.

Aucun traitement d’urgence spécifique n’est nécessaire en cas de surdosage à long terme. Si le traitement par inhalation par Buparid est poursuivi à la dose recommandée, la fonction normale de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien devrait être rétablie en quelques jours.

Dans des situations de stress, une supplémentation en corticostéroïdes, comme par exemple l’administration d’une dose élevée d’hydrocortisone, peut s’avérer nécessaire.

En cas d’atrophie du cortex surrénalien, le patient doit être considéré comme corticodépendant et il doit être traité par une dose d'entretien de corticoïde par voie systémique.

Buparid contient 0,1 mg/ml d’édétate disodique, qui aux concentrations supérieures à 1,2 mg/ml peut induire un bronchospasme.

Le budésonide est un glucocorticoïde exerçant un effet corticosteroide local. Il exerce une activité antiinflammatoire, anti-allergique, anti-exsudative et anti-œdémateuse. Les effets indésirables sont de fréquence et de gravité plus faible qu'avec les corticoïdes par voie orale.

· Inhibition de la formation, rétention et libération de médiateurs à partir des mastocytes, des basophiles et des macrophages ;

· Réduction de l’hyperréactivité bronchique en réponse aux stimuli exogènes ;

· Réduction de l'activité cholinergique, entraînant ainsi une diminution de la sécrétion bronchique ;

· Diminution de la perméabilité des membranes épithéliales et endothéliales ;

· Réduction des symptômes inflammatoires (œdème, infiltration cellulaire) ;

· Augmentation de l’efficacité des bêta-2-sympathomimétiques (effet permissif).

L’induction de protéines spécifiques, telle que la macrocortine, a été évoqué comme un mécanisme d’action spécifique du budésonide. La biosynthèse de ces protéines nécessite un certain temps, ce qui pourrait être à l'origine d'une apparition retardée de l’efficacité maximale du budésonide. La macrocortine agit sur le métabolisme de l’acide arachidonique en inhibant la phospholipase A2 et bloque la synthèse de médiateurs de l'inflammation tels que les leucotriènes.

En général, même pour une utilisation à long terme, compte tenu du métabolisme hépatique rapide du budésonide, il n'est pas attendu d'effet adverse systémique significatif avec le budésonide qui serait involontairement ingéré ou aspiré.

Des études effectuées chez des volontaires sains avec le budésonide ont mis en évidence un effet dose-dépendant sur le cortisol plasmatique et urinaire. Les tests à l’ACTH ont montré qu’aux doses recommandées, le budésonide a un effet significativement plus faible sur la fonction surrénalienne que 10 mg de prednisone.

Le mécanisme d’action exact des glucocorticoïdes dans le traitement de l’asthme n’est pas totalement élucidé. Les effets anti-inflammatoires, tels que l’inhibition de la libération de médiateurs inflammatoires et l’inhibition de la réponse immunitaire induite par les cytokines, sont probablement importants.

Une étude clinique a comparé, chez des patients asthmatiques, le budésonide par voie inhalée et par voie orale administrés à des doses déterminées par calcul pour obtenir une biodisponibilité systémique similaire. Dans cette étude, l'efficacité du budésonide administré par voie inhalée était statistiquement significative par rapport au placebo, mais celle du budésonide administré par voie orale ne l'était pas. L’effet thérapeutique de doses préconisées de budésonide inhalé pourrait principalement s’expliquer par son action directe au niveau des voies respiratoires.

Dans une étude avec test de provocation bronchique, un traitement préalable par du budésonide pendant quatre semaines a entraîné une diminution de la bronchoconstriction induite immédiate et retardée chez des sujets asthmatiques.

Après l'administration d'une dose unique de budésonide par voie inhalée à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche, une amélioration de la fonction pulmonaire a été obtenue en quelques heures. Après une utilisation thérapeutique de budésonide inhalé à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche, une amélioration de la fonction pulmonaire est obtenue dans les 2 jours suivant l'initiation du traitement bien que le bénéfice maximal puisse ne pas être perçu avant 4 semaines.

Il a également été montré que le budésonide diminue l'hyperréactivité bronchique en réponse à l’histamine et à la méthacholine.

Le budésonide inhalé en traitement chronique a montré une efficacité dans la prévention de l’asthme induit par l’effort. Le budésonide réduit l'hyperréactivité bronchique en réponse à l’histamine et à la méthacholine.

Les données limitées issues d’études au long cours suggèrent que la plupart des enfants et adolescents traités par du budésonide inhalé atteignent in fine leur taille adulte attendue. Cependant, un léger retard de croissance transitoire (environ 1 cm) a été observé en début de traitement, en général, au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.4).

Des études effectuées chez des volontaires sains utilisant un inhalateur de poudre sèche de budésonide ont mis en évidence un effet dose-dépendant sur le cortisol plasmatique et urinaire. Les tests à l’ACTH ont montré qu’aux doses recommandées, le budésonide a un effet significativement plus faible sur la fonction surrénalienne que 10 mg de prednisone.

L’efficacité du budésonide a été évaluée dans un grand nombre d’études, et il a été montré que le budésonide est efficace chez les adultes et les enfants en une ou deux prises par jour en traitement de l'asthme persistant.

Un certain nombre d’études effectuées chez les enfants atteints de pseudo-croup ont comparé le budésonide au placebo. Des exemples d’études représentatives évaluant l’utilisation de budésonide dans le traitement d’enfants atteints de pseudo-croup sont donnés ci-dessous.

Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, ayant inclus 87 enfants (âgés de 7 mois à 9 ans) admis à l’hôpital avec un diagnostic clinique de pseudo-croup, a été mené afin de déterminer si le budésonide améliore les scores symptomatiques du pseudo-croup ou raccourcit la durée du séjour hospitalier. Une dose initiale de budésonide (2 mg) ou de placebo a été administrée et suivie soit d’1 mg de budésonide soit du placebo toutes les 12 heures. Le budésonide a permis une amélioration statistiquement significative du score clinique de pseudo-croup à 12 et 24 heures et à 2 heures chez les patients présentant un score clinique de pseudo-croup supérieur à 3. Une réduction de 33 % du séjour hospitalier a aussi été constatée.

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a comparé l’efficacité du budésonide et celle du placebo dans le traitement du pseudo-croup chez 83 nourrissons et enfants (âgés de 6 mois à 8 ans) admis à l’hôpital pour un pseudo-croup. Les patients ont reçu soit 2 mg de budésonide soit le placebo toutes les 12 heures pour une durée maximale de 36 h ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Le score symptomatique total du pseudo-croup a été évalué à 0, 2, 6, 12, 24, 36 et 48 heures après l’administration de la dose initiale. À 2 heures, les groupes budésonide et placebo ont tous deux montré une amélioration similaire du score symptomatique du pseudo-croup, sans aucune différence statistiquement significative entre les groupes. Après 6 heures, l’amélioration du score symptomatique du pseudo-croup était statistiquement significativement plus importante dans le groupe budésonide que dans le groupe placebo, et cette différence par rapport au placebo persistait à 12 et 24 heures.

Tableau 4 Caractéristiques de l’aérosol délivré par Buparid nébulisé avec PARI LC Plus¹

Paramètre de performance	Buparid 0,25 mg/2 ml			Buparid 0,5 mg/2 ml		Buparid 1 mg/2 ml
Paramètre de performance	nouveau-né	nourrisson	enfant	nourrisson	enfant	adulte
Quantité totale de médicament administré [µg ± ET]	13,4 ± 0,2	19,4 ± 0,2	48,7 ± 0,2	44,2 ± 0,3	81,0 ± 0,5	267,8 ± 2,5
Vitesse d’administration du médicament [µg/min ± ET]	1,5 ± 0,1	2,8 ± 0,1	6,5 ± 0,1	6,5 ± 0,1	12,0 ± 0,1	39,8 ± 0,3
Masse des particules fines <5 µm [µg ± ET]¹	42,7 ± 1,6			83,0 ± 0,6		166,7 ± 0,4

Chez les adultes, la disponibilité systémique du budésonide après nébulisation d’une suspension pour inhalation à l’aide d’un nébuliseur à air comprimé est environ 15 % de la dose nominale et correspond à 40 % à 70 % de la dose administrée aux patients. Une faible proportion est liée au passage systémique du produit dégluti. Après administration d’une dose unique de 2 mg, la concentration plasmatique maximale a été d’environ 4 nmol/L et a été atteinte dans les 10 à 30 minutes après le début de la nébulisation.

Le budésonide a un volume de distribution d’environ 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 85 à 90 %.

Le budésonide subit un important effet de premier passage hépatique (≈90 %) le transformant en métabolites de faible activité glucocorticostéroïde. Les principaux métabolites, le 6β-hydroxybudésonide et le 16α-hydroxyprednisolone, ont une activité glucocorticostéroïde inférieure à 1 % comparativement à celle du budésonide. Le budésonide est principalement métabolisé par le CYP3A4, isoenzyme du cytochrome P450.

Les métabolites du budésonide sont excrétés sous forme inchangée ou sous forme conjuguée, principalement par voie rénale. Le budésonide sous sa forme inchangée n’a pas été détecté dans l’urine. La clairance systémique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) chez les adultes sains et la demi-vie d’élimination terminale du budésonide après des administrations intraveineuse est en moyenne de 2 à 3 h, ce qui explique les faibles effets indésirables systémiques.

Aux posologies préconisées en thérapeutique, la cinétique du budésonide est proportionnelle à la dose.

Au cours d’une étude, 100 mg de kétoconazole pris deux fois par jour ont augmenté de 7,8 fois en moyenne les taux plasmatiques du budésonide oral administré de manière concomitante (dose unique de 10 mg). Il n'y a pas de donnée concernant cette interaction avec le budésonide inhalé, mais des augmentations significatives des taux plasmatiques sont attendues.

Le budésonide a une clairance systémique d’environ 0,5 l/min chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans. Chez les enfants, la clairance par kg de poids corporel est environ 50 % plus importante que celle des adultes. La demi-vie d’élimination terminale du budésonide après inhalation est d’environ 2,3 heures chez les enfants asthmatiques, ce qui est équivalent à celle des adultes sains. Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, la disponibilité systémique du budésonide après administration d’une suspension pour inhalation par nébuliseur Pulmicort à l’aide d'un nébuliseur à jet (PARI LC Jet Plus avec compresseur PARI Master) a été d'environ 6 % de la dose nominale et correspondait à 26 % de la dose administrée. La biodisponibilité systémique chez les enfants correspond à environ la moitié de celle observée chez les adultes sains.

Chez les enfants asthmatiques âgés de 4 à 6 ans, après l’administration d’une dose de 1 mg, la concentration plasmatique maximale est d’environ 2,4 nmol/l et est atteinte environ 20 minutes après le début de la nébulisation. L’exposition (Cmax et ASC) au budésonide après l’administration d’une dose unique de 1 mg par nébulisation à des enfants âgés de 4 à 6 ans est comparable à celle des adultes sains auxquels la même dose est administrée par le même système de nébuliseur.

Le budésonide a été administré par inhalation pendant 12 mois à des chiens et à des rats. Il n'a pas été observé de signe de toxicité locale au niveau des voies respiratoires avec les doses 10 à 40 fois supérieures à celles utilisées en thérapeutique humaine.

L’augmentation de l’incidence des gliomes cérébraux observée chez les rats mâles au cours d’une étude de cancérogénèse n’a pas pu être confirmée lorsque l’étude a été répétée, l’incidence des gliomes n’ayant pas varié entre les groupes sous traitement actif (budésonide, prednisolone, acétonide de triamcinolone) et les groupes témoins.

Les modifications hépatiques (principalement des néoplasies hépatocellulaires) observées chez les rats mâles au cours de la première étude de cancérogénèse ont été à nouveau constatées dans l’étude suivante avec le budésonide, ainsi qu’avec les glucocorticostéroïdes utilisés en référence à des doses similaires. Ces effets sont très probablement liés aux récepteurs et correspondent ainsi un effet de classe.

Au cours d’études de reproduction effectuées chez l’animal, des malformations (telles que fente palatine et malformations squelettiques) ont été observées avec les corticostéroïdes. La pertinence clinique de ces résultats n’a pas encore été clarifiée. Chez les rongeurs, le budésonide a montré des effets déjà connus pour d’autres glucocorticoïdes. Cependant, par rapport aux autres corticostéroïdes locaux, ces effets étaient souvent moins prononcés pour le budésonide.

Après dilution du médicament : le mélange doit être utilisé dans les 30 minutes.

Film thermosoudé de 5 ampoules conditionnées en sachet protecteur scellé (PET/Aluminium/PE). Une boîte contient 4 sachets.

· Conditionnement multiple de 60 ampoules (3 boîtes de 20) avec nébuliseur PARI LC PLUS.

BUPARID peut être mélangé avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et avec des solutions pour nébulisation de terbutaline, de salbutamol ou de bromure d’ipratropium.

Pour la durée de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 34009 300 089 3 5 : 2 mL en ampoule (PEBD). Boîte de 20 (4x5) avec nébuliseur PARI LC PLUS.