RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SRIVASSO 18 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tiotropium……………………………………………………………………………………18 microgrammes

Sous forme de bromure de tiotropium monohydraté…………………………………...22,5 microgrammes

Pour une gélule

La dose délivrée à l'embout buccal du dispositif HandiHaler, est de 10 microgrammes de tiotropium.

Excipient à effet notoire : chaque gélule contient 5.5 milligrammes de lactose (lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule.

Gélules vert clair contenant la poudre à inhaler, avec l’impression du code TI 01 du produit et du logo de la firme sur les gélules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le tiotropium est indiqué en traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie inhalée exclusivement.

Ne pas avaler les gélules.

La poudre de bromure d'ipratropium contenu dans la gélule sera inhalée à l'aide du dispositif HandiHaler uniquement.

Posologie:

La posologie recommandée est de 1 gélule 1 fois par jour à inhaler à heure fixe dans la journée.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Populations spécifiques

Sujets âgés :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Voir rubriques 4.4 et 5.2. pour ce qui concerne l'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min).

Insuffisance hépatique :

Le bromure de tiotropium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique :

Il n'y a pas de justification à l'utilisation de SRIVASSO chez les enfants de moins de 18 ans dans l’indication BPCO.

Mucoviscidose : la sécurité et l’efficacité de SRIVASSO n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents atteints de mucoviscidose. Aucune étude n’est disponible.

Mode d’administration

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel de santé devra s'assurer du bon usage du dispositif par le patient.

Instructions pour la manipulation et l’utilisation :

Les instructions suivantes permettent d’expliciter au patient comment inhaler le contenu d’une gélule de SRIVASSO à l’aide du dispositif HandiHaler.

Les gélules de SRIVASSO ne contiennent qu’une petite quantité de poudre et elles ne sont donc que partiellement remplies.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’excipient mentionné dans la rubrique 6.1, ou à l'atropine et à ses dérivés (par exemple: ipratropium ou oxitropium).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d’action en une prise par jour. Il ne doit pas être utilisé comme un médicament de première intention pour soulager les symptômes survenant au cours des épisodes aigus de bronchospasme.

Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent apparaître après l'administration de bromure de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.

En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie (voir rubrique 4.8).

D’une façon générale, l’administration de médicaments par voie inhalée peut déclencher un bronchospasme paradoxal.

Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d’altération de la fonction rénale ; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Il conviendra d’avertir les patients du risque de déclenchement ou d’aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un œdème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire de la poudre. Si un ou plusieurs de ces symptômes oculaires apparaissent, les patients doivent interrompre immédiatement l’utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un médecin.

La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.

La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser 1 prise par jour (voir rubrique 4.9).

SRIVASSO gélule contient 5,5 microgrammes de lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il n’a pas été effectué d’étude spécifique d’interaction avec le bromure de tiotropium en poudre par voie inhalée ; néanmoins, il n’a pas été rapporté de manifestation clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l’administration concomitante d’autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment : bronchodilatateurs sympathomimétiques, méthylxanthines, corticostéroïdes oraux et inhalés.

L'administration concomitante de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments anticholinergiques n'a pas été étudiée et n’est, par conséquent, pas recommandée.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique documentée n’est disponible concernant l'exposition au bromure de tiotropium au cours de la grossesse.

Les études conduites chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction associée à une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. SRIVASSO ne doit par conséquent être administré au cours de la grossesse que si son indication est clairement justifiée.

Allaitement

L'excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel n'est pas connue. Bien que les études effectuées chez les rongeurs n'aient retrouvé une excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel qu'en faibles quantités, l'utilisation de SRIVASSO n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé de longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par SRIVASSO doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par SRIVASSO chez la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique sur la fertilité humaine n'est disponible avec le tiotropium. Une étude animale réalisée avec du tiotropium n'a pas montré d'effets indésirables sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La survenue d’étourdissements, d'une vision trouble ou de céphalées peut retentir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du tiotropium.

Tableau résumé des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brutes des effets indésirables observés chez les patients traités par tiotropium (9 647 patients) (c’est-à-dire les événements imputables au tiotropium) à partir du regroupement de 28 études cliniques contrôlées contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 4 semaines et 4 ans.

La fréquence est définie selon la classification conventionnelle :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; non déterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données cliniques disponibles).

Description de certains effets indésirables :

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 4% des patients.

Dans 28 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l’origine de 18 arrêts de traitement parmi les 9647 patients traités par le tiotropium (soit 0,2 % des patients traités).

Les effets indésirables graves attribués aux effets anticholinergiques incluent : glaucome, constipation et occlusion intestinale incluant iléus paralytique, ainsi que rétention urinaire.

Autres populations particulières :

L’incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l’âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.

Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu’à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis la sécheresse buccale, n'a été observé après 7 jours d'administration de doses de bromure de tiopropium allant jusqu'à 170 microgrammes chez des volontaires sains. Aucun effet indésirable significatif n'a par ailleurs été observé lors d’une étude de 4 semaines réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 43 microgrammes de bromure de tiotropium.

En cas d'ingestion accidentelle de gélules de bromure de tiotropium, l'intoxication aiguë est peu probable compte tenu de la faible biodisponibilité orale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes par inhalation, anticholinergiques.

Code ATC : R03B B04

Mécanisme d'action :

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques de longue durée d'action, souvent désigné sous le terme "anticholinergique". En se fixant aux récepteurs muscariniques des muscles lisses des bronches, le bromure de tiotropium inhibe les effets cholinergiques (bronchoconstriction) de l'acétylcholine, libérée à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₁ à M₅. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium inhibe de façon réversible et compétitive les récepteurs M₃, ce qui se traduit par une relaxation du muscle lisse bronchique. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M₃, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l’ipratropium.

Le bromure de tiotropium est un anticholinergique N-quaternaire qui exerce un effet sélectif direct au niveau des bronches lorsqu'il est administré par inhalation. Sa marge thérapeutique avant l’apparition d’effets anticholinergiques systémiques est considérée comme acceptable.

Effets pharmacodynamiques :

La bronchodilatation est principalement due à un effet local directement sur les voies aériennes, plutôt qu'à un effet systémique. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃ par rapport à M₂. La fixation importante et prolongée aux récepteurs entraine une bronchodilatation cliniquement significative et de longue durée chez les patients atteints de BPCO.

Electrophysiologie cardiaque :

Lors d’une étude spécifique sur l’intervalle QT conduite chez 53 volontaires sains, SRIVASSO administré à la dose de 18 mcg et 54 mcg (soit trois fois la dose thérapeutique) pendant 12 jours n’a pas augmenté de façon significative l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme.

Données d’efficacité cliniques :

Le programme de développement clinique comprend quatre études d’un an et deux études de 6 mois, toutes randomisées et en double aveugle, portant sur un total de 2663 patients parmi lesquels 1308 ont reçu le bromure de tiotropium. Les études menées sur un an étaient contrôlées, deux contre placebo et deux contre comparateur actif (ipratropium). Les deux études de 6 mois étaient contrôlées contre placebo et contre salmétérol. Ces études ont inclus des mesures de la fonction pulmonaire et des critères cliniques tels que dyspnée, exacerbations et qualité de vie. Dans ces études, l'administration de bromure de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une augmentation significative de la fonction pulmonaire [volume expiré maximum lors de la première seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)] dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, l’effet bronchodilatateur maximal étant observé dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré une amélioration significative du DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir avec le bromure de tiotropium. L’activité bronchodilatatrice du bromure de tiotropium s’est maintenue au cours de l'année pendant laquelle le produit était administré, sans épuisement de l'effet.

Une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 105 patients présentant une BPCO, a révélé un effet bronchodilatateur par rapport au placebo se maintenant pendant la totalité de l'intervalle de 24 heures entre deux prises, quel que soit le moment de l'administration, le matin ou le soir.

Les études à long terme (6 mois et un an) ont montré une amélioration significative de la dyspnée (mesurée d'après l'indice de dyspnée transitionnel de Mahler) dans les groupes traités par le bromure de tiotropium, cette amélioration s'est maintenue sur toute la période de traitement.

Le retentissement de l’amélioration de la dyspnée sur la tolérance à l’exercice a été étudié dans deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo incluant un total de 433 patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère. Lors de ces essais, une augmentation significative de 19,7% a été observée sur le temps d’endurance au cours d’un exercice standardisé sur cycloergomètre à 75% de la puissance maximale avec 6 semaines de traitement avec SRIVASSO (essai A : 640 secondes avec SRIVASSO contre 535 secondes avec le placebo, en comparaison à un temps à l’inclusion avant traitement de 492 secondes) et de 28,3% (essai B : 741 secondes avec SRIVASSO contre 577 secondes pour le placebo, en comparaison à un temps à l’inclusion avant traitement de 537 secondes).

Dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo incluant un total de 1829 patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, une réduction statistiquement significative de la proportion de patients présentant des exacerbations de BPCO (de 32,2% à 27,8%) ainsi qu'une diminution de 19% du nombre d’exacerbations (de 1,05 à 0,85 exacerbations par patient par an) ont été observées dans le groupe de patients traités par bromure de tiotropium. De plus, 7,0% des patients du groupe bromure de tiotropium contre 9,5% des patients du groupe placebo ont été hospitalisés pour une exacerbation de BPCO (p = 0,056). Le nombre d’hospitalisations dû à la BPCO a été réduit de 30% (de 0,25 à 0,18 par patient par an).

Lors d’un essai clinique randomisé, en double aveugle et contre placebo de 9 mois incluant un total de 492 patients, une amélioration de la qualité de vie, déterminée par le score total du questionnaire respiratoire du Saint George’s Hospital (SGRQ), a été observée dans le groupe de patients traités par SRIVASSO. La proportion des patients traités par SRIVASSO chez lesquels le score total de ce questionnaire s’est cliniquement amélioré de plus de 4 unités, était de 10,9% plus élevée que dans le groupe placebo (59,1% dans le groupe SRIVASSO contre 48,2% dans le groupe placebo (p=0,029)). La différence moyenne entre les groupes était de 4,19 unités (p=0,001 ; intervalle de confiance : 1,69 – 6,68). Les améliorations du score SGRQ étaient de 8,19 unités pour le domaine relatif aux « symptômes », de 3,91 unités pour le domaine « activité » et de 3,61 unités pour le domaine « impact sur la vie quotidienne ». Les améliorations de ces domaines distincts étaient statistiquement significatives.

Dans un essai clinique de 4 ans, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo chez 5993 patients randomisés (3006 dans le groupe placebo et 2987 dans le groupe SRIVASSO), l’amélioration du VEMS par rapport au placebo est restée constante tout au long de la période d’étude de 4 ans.

Une plus grande proportion de patients ont pris au moins 45 mois de traitement dans le groupe SRIVASSO par rapport au groupe placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Le taux annuel de déclin du VEMS était similaire entre SRIVASSO et le placebo. Pendant la période de traitement une réduction du risque de mortalité de l’ordre de 16% a été retrouvée. L’incidence de la mortalité a été de 4,79 pour 100 patients-années dans le groupe placebo contre 4,10 pour 100 patients-années dans le groupe tiotropium (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, intervalle de confiance à 95% : 0,73 – 0,97). Avec le traitement par tiotropium, la survenue de cas d’insuffisances respiratoires (déclarés en tant qu’événements indésirables) a été plus faible par rapport au groupe placebo de 19% (2,09 contre 1,68 cas pour 100 patients-années, risque relatif (tiotropium/placebo) =0,81, intervalle de confiance à 95% : 0,65 – 0,999).

Un essai de 1 an, randomisé, en double aveugle, double placebo, en groupe parallèle, a comparé l’effet d’un traitement avec SRIVASSO 18 microgrammes une fois par jour à celui de salmétérol 50 microgrammes en inhalateur doseur pressurisé deux fois par jour sur la survenue d’exacerbations modérées et sévères chez un total de 7 376 patients présentant une BPCO et ayant des antécédents d’exacerbations durant l’année précédant l'inclusion dans l'étude (cf tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Résumé de l’analyse des exacerbations

^† Le délai (en jours) se réfère au 1er quartile des patients. Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme co-variables le centre et le traitement (Le risque relatif se réfère au rapport de risques : " Hazard ratio").

§ Le délai a été analysé en utilisant un modèle de Cox avec comme covariables le centre et le traitement. Le délai (en jours) pour le 1er quartile de patients ne peut pas être calculé du fait d’un nombre trop faible de patients présentant une exacerbation sévère.

* Le nombre de patients présentant un événement a été analysé par un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié sur le centre (Le risque relatif se réfère au rapport de risques « Hazard ratio).

Le délai moyen de survenue de la première exacerbation était supérieur dans le groupe SRIVASSO comparé au groupe de traitement par salmétérol (187 jours contre 145 jours), avec une réduction du risque de survenue de 17% (Hazard ratio=0,83 ; Intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,77 à 0,90 ; p<0,001). Le délai moyen de survenue de la première exacerbation sévère (nécessitant une hospitalisation) était également supérieur dans le groupe SRIVASSO (Hazard ratio =0,72 ; IC 95% : 0,61 à 0,85 ; p<0,001).

Population pédiatrique

L’agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisée avec SRIVASSO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la BPCO et de la mucoviscidose (voir rubrique 4.2 sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

a) Généralités

Le bromure de tiotropium est un ammonium quaternaire non chiral, peu soluble dans l'eau. Il est administré par voie inhalée sous forme de poudre sèche. Après inhalation, la majorité de la dose délivrée se dépose au niveau du tractus digestif et, dans une plus faible mesure, au niveau de l'organe cible, le poumon. De nombreux résultats pharmacocinétiques décrits dans les paragraphes suivants ont été obtenus avec des doses plus élevées que celles recommandées en clinique.

b) Caractéristiques pharmacocinétiques générales de la substance active après l’administration de la spécialité

Absorption: après inhalation de poudre sèche chez de jeunes volontaires sains, la biodisponibilité absolue est de 19,5 %, ce qui suggère que la fraction atteignant le poumon présente une biodisponibilité élevée. En raison de la structure chimique du produit (ammonium quaternaire) et compte tenu des résultats des expérimentations in vitro, l’absorption digestive attendue du bromure de tiotropium (10 – 15 %) est faible. La biodisponibilité absolue des solutions orales de bromure de tiotropium est de 2 à 3 %. Les concentrations plasmatiques maximales de bromure de tiotropium ont été atteintes 5 minutes après l'inhalation. La prise d'aliments ne semble pas influencer l'absorption de cet ammonium quaternaire.

Distribution: la liaison du bromure de tiotropium aux protéines plasmatiques est de 72 % et son volume de distribution est de 32 l/kg. Chez les patients présentant une BPCO, les concentrations plasmatiques maximales de bromure de tiotropium atteintes à l'équilibre sont de l’ordre de 17 – 19 pg/ml 5 minutes après l'inhalation d'une dose de 18 microgrammes de poudre, puis les concentrations plasmatiques diminuent rapidement selon un schéma à plusieurs compartiments. Les concentrations plasmatiques minimales atteintes à l'équilibre sont de 3-4 pg/ml. Les concentrations pulmonaires locales ne sont pas connues, mais elles sont très probablement beaucoup plus élevées lors de l'administration par voie inhalée. Les études chez le rat ont montré que le bromure de tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

Métabolisme: le métabolisme du bromure de tiotropium est faible. Chez de jeunes volontaires sains, l'excrétion urinaire de la substance non métabolisée atteint 74 % de la dose après une administration intraveineuse. L'ester du bromure de tiotropium est clivé, indépendamment d’un mécanisme enzymatique, en un dérivé alcool (N-méthylscopine) et un dérivé acide (acide dithiénylglycolique), tous deux inactifs sur les récepteurs muscariniques. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques et des hépatocytes d'origine humaine montrent qu'une petite partie supplémentaire (< 20 % de la dose administrée par voie intraveineuse) est métabolisée par une réaction d'oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) puis par conjugaison avec le glutathion, aboutissant à la formation d'une série de métabolites de phase II.

Les études in vitro effectuées sur des microsomes hépatiques suggèrent une inhibition du métabolisme par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Les iso-enzymes CYP 2D6 et 3A4 sont donc impliquées pour une part dans le métabolisme. Il n’a pas été mis en évidence d’effet inhibiteur, même avec des concentrations élevées, sur les iso-enzymes CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A sur microsomes hépatiques humains.

Elimination: la demi-vie d'élimination terminale du bromure de tiotropium est comprise entre 5 et 6 jours après inhalation. La clairance totale a été de 880 ml/min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains, avec une variabilité interindividuelle de 22 %. Le bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse est essentiellement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée (74 %). Après inhalation de la poudre, 14 % de la dose est excrétée par voie urinaire, le reste étant éliminé sous forme inchangée dans les fèces. La clairance rénale du bromure de tiotropium est plus élevée que la clairance de la créatinine, ce qui reflète une sécrétion urinaire. Après inhalation répétée quotidiennement d'une prise par jour chez des patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint en 2-3 semaines, sans accumulation.

Linéarité/non-linéarité: la pharmacocinétique du bromure de tiotropium administré par voie intraveineuse et par inhalation sous forme de poudre, est linéaire aux doses thérapeutiques.

c) Caractéristiques pharmacocinétiques dans des populations spécifiques

Sujets âgés: comme pour les médicaments excrétés majoritairement par voie rénale, la clairance rénale du bromure de tiotropium diminue avec l'âge (326 ml/min chez des patients de moins de 58 ans présentant une BPCO contre 163 ml/min chez des patients de plus de 70 ans présentant une BPCO). Ces résultats peuvent s’expliquer par l’altération de la fonction rénale. Après inhalation, l'excrétion urinaire de bromure de tiotropium diminue de 14 % (jeunes volontaires sains) à environ 7 % chez des patients présentant une BPCO. Toutefois, les concentrations plasmatiques ne varient pas significativement en fonction de l'âge chez des patients présentant une BPCO, si on compare les variations inter- et intra-individuelles (augmentation de 43 % de l’ASC_0-4h après inhalation sous forme de poudre).

Insuffisance rénale: comme avec tous les autres médicaments principalement excrétés par voie rénale, l'insuffisance rénale s'accompagne d'une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament et d'une diminution de sa clairance rénale, aussi bien après perfusion intraveineuse qu'après inhalation sous forme de poudre. L’existence d'une insuffisance rénale légère (CL_CR 50-80 ml/min), souvent observée chez le sujet âgé, n'augmente que légèrement les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium (augmentation de 39% de l’ASC_0-4h après perfusion intraveineuse). Après l'administration intraveineuse du médicament, les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium ont été doublées (augmentation de 82 % de l’ASC_0-4h) chez les patients présentant une BPCO et une insuffisance rénale modérée à sévère (CL_CR <50 ml/min). Cette augmentation des concentrations plasmatiques a été confirmée après inhalation sous forme de poudre.

Insuffisance hépatique: il n’est pas attendu de modification significative de la pharmacocinétique du bromure de tiotropium en cas d’insuffisance hépatique, dans la mesure où le produit est essentiellement éliminé par voie urinaire (74 % chez le jeune volontaire sain) et métabolisé par simple clivage non enzymatique des liaisons esters en produits pharmacologiquement inactifs.

Pédiatrie: voir rubrique 4.2.

d) Relation entre paramètres pharmacocinétiques et paramètres pharmacodynamiques

Il n'y a pas de relation directe entre les paramètres pharmacocinétiques et la pharmacodynamie du produit.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de toxicité des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.

Chez l'animal, ont ainsi été observées une diminution de la consommation de nourriture, une réduction de la prise de poids, une sécheresse buccale et nasale, une réduction de la sécrétion de larmes et de salive, une mydriase et une augmentation du rythme cardiaque. D'autres effets notables ont été observés lors des études de toxicité en administration répétée : légère irritation du tractus respiratoire chez le rat et la souris se manifestant par une rhinite et des altérations de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx, et prostatite avec dépôts de substances de type protéinique et lithiases vésicales chez le rat.

Des effets délétères sur la gestation, le développement embryo-foetal, la parturition ou le développement post-natal n’ont été observés qu'à des doses toxiques pour les mères.

Le bromure de tiotropium n'a pas induit d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. Dans une étude de la reproduction et de la fertilité conduite chez le rat, aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité ou l'accouplement chez les parents et leur descendance aux doses administrées.

Les effets sur l'appareil respiratoire (irritation) et uro-génital (prostatite), ainsi que des effets délétères sur les fonctions de reproduction ont été observés après administration locale ou systémique de doses cinq fois supérieures à la dose thérapeutique. Les études de génotoxicité et de carcinogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture, à utiliser dans les 9 jours.

Jeter le dispositif HandiHaler 12 mois après la première utilisation.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette thermoformée en Aluminium/PVC/Aluminium contenant 10 gélules.

HandiHaler est un dispositif unidose pour inhalation en plastique (ABS) et en acier inoxydable.

· Boîte de 30 gélules (3 plaquettes thermoformées)

· Boîte de 60 gélules (6 plaquettes thermoformées)

· Boîte de 90 gélules (9 plaquettes thermoformées)

· Boîte de 10 gélules (1 plaquette thermoformée) + le dispositif HandiHaler

· Boîte de 30 gélules (3 plaquettes thermoformées) + le dispositif HandiHaler

· Conditionnement hospitalier: 5 boîtes de 30 gélules + le dispositif HandiHaler

· Conditionnement hospitalier: 5 boîtes de 60 gélules

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir rubrique 4.2.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

BINGER STRASSE 173

D-55216 INGELHEIM AM RHEIN

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 412 8 4 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 152 3 9 : 90 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 300 412 9 1 : 30 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium) + dispositif Handihaler.

· 34009 300 413 0 7 : 10 gélules sous plaquettes (Aluminium/PVC/Aluminium) + dispositif Handihaler.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.