Résumé des Caractéristiques du Produit

Zolmitriptan............................................................................................................................ 2,5 mg

Comprimé pelliculé, jaune, rond, biconvexe, de diamètre 7,5 ± 0,3 mm et portant l'inscription « 2,5 » sur une face.

La dose recommandée est de 2,5 mg de zolmitriptan. Il est conseillé de prendre le comprimé de ZOLMITRIPTAN SANOFI le plus tôt possible dès l'apparition de la céphalée migraineuse. Cependant, il est aussi efficace lorsqu'il est administré plus tard.

Si les symptômes de la migraine réapparaissent dans les 24 heures suivant la réponse initiale, une deuxième dose peut être prise. Si une seconde dose est nécessaire, celle-ci ne doit pas être prise dans les 2 heures suivant la prise de la première dose. Si un patient n'est pas soulagé après la première dose, il est peu probable qu'une deuxième dose apporte un bénéfice pour la même crise.

Si un patient n'est pas soulagé de façon satisfaisante avec des doses de 2,5 mg, des doses de 5 mg de ZOLMITRIPTAN SANOFI pourront être envisagées pour les crises suivantes.

La dose maximale ne doit pas dépasser 10 mg par 24 heures. Ne pas prendre plus de 2 doses de ZOLMITRIPTAN SANOFI au cours d'une période de 24 heures.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de ZOLMITRIPTAN SANOFI chez les personnes âgées de plus de 65 ans n'ont pas été établies. L’utilisation de ZOLMITRIPTAN SANOFI chez les personnes âgées n’est donc pas recommandée.

Le métabolisme du zolmitriptan est réduit en cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave, la dose maximale de 5 mg en 24 heures est recommandée. Toutefois, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de dose n'est nécessaire.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 15 ml/mn (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée chez les patients prenant un inhibiteur de la MAO-A ou de la cimétidine ou des inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2 comme la fluvoxamine et les quinolones (par exemple, la ciprofloxacine).

La sécurité d'emploi et l'efficacité des comprimés de zolmitriptan n'ont pas été évaluées chez les enfants. Par conséquent, l'utilisation de ZOLMITRIPTAN SANOFI n'est pas recommandée chez les enfants.

L'efficacité des comprimés de zolmitriptan n'a pas été démontrée dans un essai clinique contrôlé contre placebo réalisé chez des patients âgés de 12 à 17 ans. Par conséquent, l'utilisation de ZOLMITRIPTAN SANOFI n'est pas recommandée chez les adolescents.

Les comprimés de ZOLMITRIPTAN SANOFI doivent être avalés entiers et administrés avec un verre d'eau.

· Antécédent d'infarctus du myocarde ou une pathologie cardiaque ischémique,

· Patients présentant des signes ou symptômes évoquant une maladie cardiaque ischémique.

· Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT),

· Association d'ergotamine, de dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide) ou autres agonistes du récepteur de la 5HT1B/1D (par exemple sumatriptan, naratriptan),

· Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 15 ml/mn.

Le zolmitriptan ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un syndrome de Wolff-Parkinson-White symptomatique ou des troubles du rythme associés liés à une voie de conduction cardiaque accessoire.

Dans de très rares cas, comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, des cas de vasospasme coronarien, angine de poitrine et infarctus du myocarde ont été rapportés. ZOLMITRIPTAN SANOFI ne doit pas être administré aux patients ayant des facteurs de risque de maladie cardiaque ischémique (par exemple, tabagisme, hypertension, hyperlipidémie, diabète, antécédents familiaux), sans un bilan cardio-vasculaire préalable (voir rubrique 4.3). Une attention particulière doit être portée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans présentant ces facteurs de risque. Cependant, ce bilan peut ne pas identifier tous les patients qui ont une maladie cardiovasculaire et, dans de très rares cas, des événements cardiaques graves sont survenus chez des patients sans maladie cardio-vasculaire sous-jacente.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, des sensations de lourdeur, pression ou oppression dans la région thoracique (voir rubrique 4.8) ont été rapportés après administration de zolmitriptan. En cas de douleurs thoraciques ou de symptômes évoquant une ischémie cardiaque, il ne faut pas prendre des doses supplémentaires de zolmitriptan jusqu'à ce qu'une évaluation médicale appropriée soit réalisée.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D des cas d’augmentation transitoire de la pression artérielle ont été rapportés chez des patients avec ou sans antécédents d’hypertension ; très rarement ces augmentations de la pression artérielle étaient associées à des événements cliniques significatifs. Ne pas dépasser la dose recommandée pour le zolmitriptan.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D des rares cas d'anaphylaxie et réactions anaphylactiques ont été rapportés chez les patients traités par zolmitriptan.

L'utilisation prolongée d'un traitement antalgique pour traiter les céphalées peut entraîner une aggravation de celles-ci. Dans ces cas ou en cas de suspicion, un avis médical est nécessaire et le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalée par abus médicamenteux (CAM) doit être suspecté chez les patients présentant des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause) de l'utilisation régulière d'un traitement antimigraineux.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés en cas d'association avec des triptans, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la norépinéphrine (IRN). Le syndrome sérotoninergique, pouvant engager le pronostic vital du patient, peut comprendre les signes et symptômes suivants: modification de l'état mental (par exemple, agitation, hallucinations, coma), instabilité du système nerveux autonome (par exemple, tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), troubles neuromusculaires (par exemple, hyperréflexie, incoordination) et/ou symptômes gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée). En cas d'association du zolmitriptan avec un ISRS ou un IRN, surveiller étroitement le patient en particulier en début de traitement et lors de l'augmentation de doses (voir rubrique 4.5).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lors de la prise concomitante de triptans et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

La prévention des crises migraineuses, lorsque le zolmitriptan est administré au moment de l'aura, n'a pas été démontrée. ZOLMITRIPTAN SANOFI doit donc être pris au cours de la céphalée migraineuse.

Des études d'interaction ont été réalisées avec la caféine, l'ergotamine, la dihydroergotamine, le paracétamol, le métoclopramide, le pizotifène, la fluoxétine, la rifampicine et le propranolol et aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du zolmitriptan ou de son métabolite actif n'a été observée.

Des données chez le sujet sain suggèrent qu'il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques ou cliniques significatives entre le zolmitriptan et l'ergotamine. Toutefois, le risque accru de vasospasme coronarien représente une possibilité théorique et l'administration concomitante est contre-indiquée. Il est conseillé d'attendre au moins 24 heures suite à l'utilisation de préparations à base d'ergotamine avant l'administration de zolmitriptan. Inversement, il est conseillé d'attendre au moins six heures suite à l'utilisation de zolmitriptan avant l'administration d'un produit à base d'ergotamine (voir rubrique 4.3).

Suite à l'administration de moclobémide, un inhibiteur spécifique de la MAO-A, une légère augmentation (26 %) de l'ASC pour le zolmitriptan et une augmentation 3 fois supérieure de l'ASC du métabolite actif ont été observées. C'est pourquoi, une prise maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée chez les patients prenant un inhibiteur de la MAO-A. Les médicaments ne doivent pas être utilisés en association si des doses de moclobémide supérieures à 150 mg deux fois par jour sont administrées.

Suite à l'administration de cimétidine, un inhibiteur du P450 général, la demi-vie du zolmitriptan a été augmentée de 44 % et l'ASC a augmenté de 48 %. De plus, la demi-vie et l'ASC du métabolite actif N-desméthylé (183C91) ont doublé. Une dose maximale de 5 mg de zolmitriptan en 24 heures est recommandée pour les patients prenant de la cimétidine. En fonction du profil général d'interaction, une interaction avec des inhibiteurs spécifiques du CYP 1A2 ne peut être exclue. La même réduction de posologie est donc recommandée avec des composés de ce type, comme la fluvoxamine et les quinolones (par exemple, la ciprofloxacine).

La sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B) et la fluoxétine (un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ISRS) n'ont pas entraîné d'interaction pharmacocinétique avec le zolmitriptan. Toutefois, des cas isolés décrivant des patients présentant des symptômes compatibles avec un syndrome sérotoninergique (altération de l'état mental, dysautonomie et anomalies neuromusculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine (IRN) et des triptans (voir rubrique 4.4).

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, le zolmitriptan peut retarder l'absorption d'autres médicaments.

L'administration concomitante d'un autre agoniste des récepteurs de la 5HT1B/1D doit être évitée dans les 24 heures suivant un traitement par zolmitriptan. De la même manière, l’administration de zolmitriptan doit être évitée dans les 24 heures suivant un traitement par un autre agoniste des récepteurs de la 5HT1B/1D.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, l’interaction potentielle avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation des effets indésirables.

L'innocuité de ce médicament dans l'utilisation au cours de la grossesse chez l'homme n'a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène direct.

Toutefois, certains résultats d'études d'embryotoxicité ont suggéré une viabilité altérée de l'embryon. L'administration de zolmitriptan ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés pour la mère sont supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.

Des études ont montré que le zolmitriptan passe dans le lait des animaux allaitant. Il n'existe aucune donnée chez l'homme sur le passage de zolmitriptan dans le lait. Il faut donc faire preuve de prudence lors de l'administration de zolmitriptan chez les femmes allaitantes. L'exposition du nouveau-né doit être minimisée en évitant l'allaitement dans les 24 heures suivant le traitement.

Aucune altération significative de la performance lors des tests psychomoteurs avec des doses allant jusqu'à 20 mg de zolmitriptan n'a été mise en évidence dans un petit groupe de volontaires sains. La prudence est recommandée chez les patients effectuant des tâches nécessitant une certaine habileté (par exemple conduite de véhicule ou utilisation de machines), car une somnolence ou d'autres symptômes peuvent survenir lors d'une crise de migraine.

Les effets indésirables éventuels sont habituellement transitoires, ont tendance à apparaître dans les quatre heures suivant l'administration, ne sont pas plus fréquents suite à une administration répétée et disparaissent spontanément sans traitement.

Les définitions suivantes s'appliquent à l'incidence des effets indésirables:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); très rare (< 1/10000), inconnu (ne pouvant pas être estimé sur la base des données disponibles).

Système d’organes	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Rare	réactions d'hypersensibilité, comprenant urticaire, angio-œdème et réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux	Fréquent	anomalies ou troubles de la sensibilité; vertiges; céphalées; hyperesthésie; paresthésie; somnolence; sensation de chaleur.
Affections cardiaques	Fréquent	palpitations.
	Peu fréquent	tachycardie
	Très rare	infarctus du myocarde; angine de poitrine; vasospasme coronarien.
Affections vasculaires	Peu fréquent	Augmentations légères de la pression artérielle ; Augmentations transitoires de la pression artérielle systémique.
Affections gastro-intestinales	Fréquent	douleurs abdominales; nausées; vomissements; sécheresse de la bouche ; dysphagie.
Affections gastro-intestinales	Très rare	Infarctus ou nécrose gastro-intestinal. Ischémie gastro-intestinale qui peut se manifester sous forme de diarrhées sanglantes ou douleurs abdominales. colite ischémique infarctus splénique
Affections musculosquelettiques et systémiques	Fréquent	faiblesse musculaire; myalgie
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	polyurie; miction fréquente.
Affections du rein et des voies urinaires	Très rare	miction impérieuse.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent	asthénie; lourdeur; oppression, douleur ou pression au niveau de la gorge, du cou, des membres ou de la poitrine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Les volontaires sains recevant des doses orales uniques de 50 mg présentent fréquemment une sédation.

La demi-vie d'élimination des comprimés de zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures, (voir rubrique 5.2) et en cas de surdosage avec ZOLMITRIPTAN SANOFI, la surveillance des patients devra être poursuivie au moins 15 heures ou tant que les symptômes ou signes persistent.

Il n'existe pas d'antidote spécifique du zolmitriptan. En cas d'intoxication grave, une surveillance en soins intensifs est recommandée, celle-ci inclut le maintien de la perméabilité des voies respiratoires, une ventilation et une oxygénation adéquate, contrôle et maintien des fonctions cardio-vasculaires.

L'effet d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale sur les concentrations sériques du zolmitriptan est inconnu.

Lors des études pré-cliniques il a été démontré que le zolmitriptan est un agoniste sélectif des récepteurs de la 5-HT1B/1D qui induisent la contraction vasculaire. Le zolmitriptan présente une forte affinité pour les récepteurs recombinant humains de la 5-HT1B et la 5-HT1D et une faible affinité pour les récepteurs de la 5-HT1A. Le zolmitriptan ne présente aucune affinité ou activité pharmacologique significative avec les autres sous-types de récepteurs de la 5-HT (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) ou récepteurs adrénergiques, histaminiques, muscariniques ou dopaminergiques.

Chez l'animal, l'administration de zolmitriptan induit une vasoconstriction de la circulation artérielle carotidienne. En outre, des données expérimentales chez l'animal suggèrent que le zolmitriptan inhibe l'activité périphérique et centrale du nerf trijumeau en inhibant la libération de neuropeptides (peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), peptide intestinal vasoactif (VIP) et substance P).

Dans les études cliniques, le début de l'efficacité est apparent au bout d'une heure, avec une efficacité accrue entre 2 et 4 heures sur les céphalées et autres symptômes de la migraine, comme les nausées, la photophobie et la phonophobie.

Le zolmitriptan est efficace dans la migraine avec ou sans aura et dans la migraine associée aux menstruations.

Un essai clinique contrôlé mené chez 696 adolescents migraineux n'a pas démontré la supériorité des comprimés de zolmitriptan à des doses de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg par rapport au placebo. L'efficacité n'a pas été démontrée.

Chez les volontaires sains, après administration d'une dose unique, le zolmitriptan et son métabolite actif, le N-desméthyl, ont une ASC et une Cmax proportionnelle à la dose dans la fourchette de dose de 2,5 à 50 mg. L'absorption de zolmitriptan est rapide. Chez les volontaires sains, 75 % de la Cmax est atteinte en 1 heure, puis la concentration plasmatique du zolmitriptan se maintient approximativement à ce niveau jusqu'à 4 à 5 heures après l'administration. L'absorption de zolmitriptan n'est pas modifiée par la nourriture. La répétition des prises de zolmitriptan n'entraîne pas d'accumulation du produit.

La concentration sérique de zolmitriptan et de ses métabolites est plus basse au cours des 4 premières heures après l'administration du médicament lors d'une crise de migraine comparativement à une période sans migraine, ce qui suggère une absorption retardée compatible avec une vitesse réduite de la vidange gastrique observée lors d'une crise de migraine.

Le zolmitriptan est largement éliminé par biotransformation hépatique suivie d'une excrétion urinaire des métabolites. Les trois métabolites principaux sont: l'acide acétique indole (principal métabolite plasmatique et urinaire), les analogues N-oxyde et N-desméthyl. Le métabolite N-desméthylé (183C91) est actif contrairement aux autres. Les concentrations plasmatiques du métabolite N-desméthylé représentent environ la moitié de celles de la molécule mère, ce qui permet de penser qu'il contribue à l'action thérapeutique du zolmitriptan. Plus de 60 % d'une dose orale unique est éliminée dans l'urine (principalement sous forme de métabolite indole acétique) et environ 30 % dans les selles principalement sous forme de molécule mère inchangée.

Une étude afin d'évaluer l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du zolmitriptan a montré que l'ASC et la Cmax sont respectivement augmentées de 94 % et de 50 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée; elles sont respectivement augmentées de 226 % et 47 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère comparé à des volontaires sains. L'exposition aux métabolites, y compris le métabolite actif était diminuée.

Pour le métabolite 183C91, l'ASC et la Cmax ont été réduits de 33 % et de 44 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et elles ont été réduites de 82 % et 90 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

La demi-vie plasmatique (t1/2) du zolmitriptan était de 4,7 heures chez les volontaires sains, 7,3 heures chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et de 12 heures chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Pour le métabolite 183C91, les valeurs de t1/2 correspondantes sont respectivement de 5,7 heures, 7,5 heures et 7,8 heures.

Suite à une administration intraveineuse, la clairance plasmatique totale moyenne est d'environ 10 ml/min/kg, dont un quart est une clairance rénale. La clairance rénale est supérieure au taux de filtration glomérulaire, ce qui suggère une sécrétion tubulaire rénale. Le volume de distribution suite à l'administration intraveineuse est de 2,4 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques du zolmitriptan et du métabolite N-desméthyl est faible (approximativement 25 %). La demi-vie d'élimination moyenne du zolmitriptan est de 2,5 à 3 heures. Les demi-vies de ses métabolites sont similaires, ce qui suggère que leur élimination est limitée par la vitesse de formation.

La clairance rénale du zolmitriptan et de tous ses métabolites est réduite (7 à 8 fois) chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère comparativement aux sujets sains, même si l'ASC de la molécule mère et du métabolite actif est légèrement plus élevée (respectivement de 16 et 35 %) avec une augmentation d'une heure de la demi-vie de 3 à 3,5 heures. Ces paramètres restent dans la gamme des valeurs observées chez les volontaires sains.

La pharmacocinétique du zolmitriptan chez le sujet âgé sain est similaire à celle du volontaire sain jeune.

Les résultats des études toxicologies in vitro et in vivo démontrent que les effets génotoxiques du zolmitriptan ne sont pas attendus dans des conditions d'utilisation clinique normale.

Aucune tumeur suite à une utilisation clinique normale n'a été trouvée chez la souris et le rat dans des études de cancérogénicité.

Comme avec d'autres agonistes des récepteurs de la 5HT1B/1D, le zolmitriptan se lie à la mélanine.

Mannitol (E421), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, macrogol 8000, oxyde de fer jaune (E 172).

· 34009 278 118 3 8 : 2 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).