RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/02/2016
SIMVASTATINE ROSEMONT 40 mg/5 ml, suspension buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de suspension contient 8 mg de simvastatine.
5 ml de suspension contiennent 40 mg de simvastatine.
Excipients à effet notoire : 1 ml de suspension contient 1,8 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 0,4 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle (E214), 0,16 mg de parahydroxybenzoate de propyle (E216).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Suspension blanche à blanc cassé arômatisée au citron.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante.
Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes, en complément du régime et d'autres traitements hypolipémiants (par exemple, aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés
Prévention cardiovasculaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Ce médicament ne doit pas être utilisé pour des doses de 20 mg ou moins. Pour des doses de 20 mg ou moins, utiliser la formulation de médicament concentré à 20 mg/5 ml.
Hypercholestérolémies
Le patient doit être mis sous régime hypocholestérolémiant standard et doit poursuivre ce régime pendant le traitement par simvastatine. La dose initiale usuelle est de 10 à 20 mg/jour (1,25 - 2,5 ml) administrée en une prise unique le soir. Pour les patients nécessitant une réduction importante du cholestérol-LDL (plus de 45 %), le traitement peut être initié à une posologie de 20-40 mg/jour (2,5-5 ml) administrés en une prise unique le soir. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Sur la base des résultats d'une étude clinique contrôlée, la posologie recommandée de simvastatine est de 40 mg/jour (5 ml) en une prise unique le soir. Simvastatine suspension orale doit être utilisée en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple, aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention cardiovasculaire
Chez les patients à risque élevé de maladie coronaire (avec ou sans hyperlipidémie), la posologie usuelle de Simvastatine suspension orale est de 20 à 40 mg/jour (2.5-5 ml), administrés en une prise unique le soir. Le traitement médicamenteux peut être initié en même temps que le régime et l'exercice physique. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués comme indiqué ci-dessus.
Traitements concomitants
Simvastatine suspension orale est efficace seule ou en association avec les chélateurs des acides biliaires. La prise doit avoir lieu soit plus de 2 heures avant soit plus de 4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire.
Chez des patients prenant Simvastatine suspension orale en concomitance avec des fibrates, autres que le gemfibrozil (voir rubrique 4.3) ou du fénofibrate, la dose de Simvastatine suspension orale ne doit pas dépasser 10 mg/jour (2,5 ml). Chez les patients prenant de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem en concomitance avec Simvastatine suspension orale, la dose de Simvastatine suspension orale ne doit pas dépasser 20 mg/jour. (Voir rubriques 4.4 et 4.5).
Posologie chez l’insuffisant rénale
Aucune modification posologique n'est à prévoir chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), des posologies supérieures à 10 mg/jour (1,25 ml) doivent être envisagées avec précaution et le traitement doit être initié prudemment, s'il s'avère nécessaire.
Utilisation chez le sujet âgé
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Utilisation chez les enfants et adolescents (âgés de 10 ans à 17 ans)
Chez les enfants et les adolescents (garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an, âgés de 10 à 17 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle recommandée est de 10 mg (1,25 ml) en une prise par jour, à prendre le soir. Un régime hypocholestérolémiant standard doit être instauré chez les enfants et adolescents avant de commencer le traitement par simvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant toute la durée du traitement par simvastatine.
La posologie recommandée varie de 10 à 40 mg/jour (1,25 ml à 5 ml) ; la dose maximale recommandée est de 40 mg/jour (5 ml). Les doses doivent être adaptées en tenant compte de l'objectif thérapeutique préconisé dans les recommandations pour le traitement pédiatrique (voir rubriques 4.4 et 5.1). Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.
L’expérience de la simvastatine chez les enfants pré-pubères est limitée.
· hypersensibilité à la simvastatine ou à l’un quelconque des excipients ;
· affection hépatique évolutive ou élévation persistante inexpliquée du taux de transaminases sériques ;
· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6) ;
· administration concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple, nelfinavir), érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) (voir rubriques 4.4 et 4.5) ;
· administration concomitante de gemfibrozil, ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse
La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine kinase (CK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est accru par une augmentation de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase dans le plasma.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans la base de données d’une étude clinique lors de laquelle 41 413 patients ont été traités par simvastatine, 24 747 (environ 60 %) desquels étaient inclus dans les études avec un suivi médian d’au moins 4 ans, l’incidence des atteintes musculaires était approximativement de 0,03 %, 0,08 % et 0,61 % à 20, 40 et 80 mg/jour respectivement. Dans ces études, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments présentant une interaction ont été exclus.
Dans une étude clinique durant laquelle des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ont été traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen 6,7 ans), l’incidence des atteintes musculaires était d'environ 1,0 % par rapport au 0,02 % des patients ayant reçu 20 mg/jour. Environ la moitié de ces atteintes musculaires a été observée pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %. (Voir rubriques 4.8 et 5.1)
Le risque d'atteintes musculaires est supérieur chez les patients sous 80 mg de simvastatine par rapport à d'autres thérapies à base de statines avec une efficacité comparable surl'abaissement de cholestérol-LDL. Par conséquent, la dose de 80 mg (20 ml) de simvastatine doit être réservée aux patients atteints d'une grave hypercholestérolémie et à risque élevé de complications cardiovasculaires n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel. Chez les patients sous 80 mg (20 ml) de simvastatine chez lesquels un agent présentant un potentiel d’interaction médicamenteuse est nécessaire, une plus faible dose de simvastatine ou un traitement alternatif à base de statines doit être utilisé (voir plus bas Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoqué par une interaction médicamenteuse et rubriques 4.2, 4.3 et 4.5)
Dosage de la créatine kinase
La créatine kinase (CK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de tout autre cause possible d'élévation de CK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si les taux de CK à l’inclusion sont significativement élevés (>5 x LSN), ils doivent être contrôlés à nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.
Avant le traitement
Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et invités à signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.
Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d’établir une valeur basale de référence, le taux de CK doit être mesuré avant d’initier un traitement dans les situations suivantes :
· patients âgés (âge ≥65 ans) ;
· sexe féminin ;
· insuffisance rénale ;
· hypothyroïdie non contrôlée ;
· antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ;
· antécédent de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;
· abus d’alcool.
Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe sera initié avec prudence. Si la valeur basale de CK est significativement élevée (>5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié.
Pendant le traitement
La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CK. Si, en l'absence d'effort intense, ces taux sont significativement élevés (>5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont graves et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CK est <5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.
Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.
Une fréquence plus élevée d'atteintes musculaires a été observée chez les patients recevant 80 mg/jours (voir rubrique 5.1). Des analyses régulières des CK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Toutefois, il n’est pas certain que de tels suivis puissent prévenir une atteinte musculaire.
Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.
Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple, le nelfinavir), la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.2). L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également augmenté par l'utilisation concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de diltiazem ou de diltiazem avec certaines doses de simvastatine (voir les rubriques 4.2 et 4.5). Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante d'acide fusidique avec les statines (voir rubrique 4.5).
Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple, le nelfinavir), d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement De plus, l'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 comme la ciclosporine, le vérapamil ou le diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée.
L'utilisation de la simvastatine avec le gemfibrozil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En raison du risque accru d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients prenant la simvastatine avec d'autres fibrates, excepté le fénofibrate. (Voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas de prescription de fénofibrate avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.
L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies supérieures à 20 mg/jour avec de l'amiodarone, du vérapamil ou du diltiazem doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les patients prenant d'autres médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en concomitance avec la simvastatine, notamment de fortes doses de simvastatine, peuvent avoir un risque accru d'atteinte musculaire.
De rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été associés à l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et de doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique), l’un comme l’autre pouvant provoquer une atteinte musculaire lorsqu’ils sont administrés individuellement.
Les médecins faisant usage d’association de simvastatine et de doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) ou d’autres produits contenant de la niacine, doivent attentivement évaluer les bénéfices et risques potentiels et doivent suivre avec attention les patients pour identifier tout signe ou symptôme de douleur musculaire, sensibilité douloureuse ou faiblesse, en particulier pendant les premiers mois de la thérapie et lorsque la dose d’un des médicaments est augmentée.
Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de pharmacovigilance a identifié une incidence plus élevée que prévu d'atteinte musculaire chez les patients chinois prenant 40 mg de simvastatine et 2 000 mg/40 mg d'acide nicotinique/laropiprant. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors du traitement de patients chinois avec la simvastatine (en particulier les doses de 40 mg ou plus) administrée en concomitance avec des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) ou de produits contenant de la niacine. Comme le risque d'atteinte musculaire dû aux statines est dépendant de la dose, l’utilisation de simvastatine à 80 mg en concomitance avec des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) de niacine (acide nicotinique) ou de tout produit contenant de la niacine n’est pas recommandée chez les patients chinois. Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru d'atteinte musculaire chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine.
Si l'association s'avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique 4.5). Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu.
Effets hépatiques
Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (>3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement.
Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis par la suite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. Notez que l'ALAT peut émaner d'un muscle, donc l'ALAT s'élevant avec CK peut indiquer une atteinte musculaire (voir ci-dessus Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse)
Le médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool.
Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (<3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces variations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique.
Diabète
Certains indices suggèrent que les statines provoquent une augmentation de la glycémie Chez certains patients présentant un risque accru de développer un diabète, cet effet peut conduire à un degré d’hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique approprié. Ce risque, cependant, est compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour l'arrêt du traitement avec statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m², taux élevés de triglycérides, hypertension) doivent être surveillés aussi bien cliniquement que biochimiquement selon les directives nationales
Pneumopathie interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.
Utilisation chez les enfants et adolescents (âgés de 10 ans à 17 ans)
La sécurité et l’efficacité de la simvastatine chez les patients âgés de 10 ans à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie congénitale hétérozygote ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé chez des garçons au stade II de Tanner et plus et sur des jeunes filles réglées depuis au moins un an. Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont été généralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à 40 mg n’ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée, aucun effet sur la croissance ou sur la maturation sexuelle n'a été observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Des méthodes contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentes traitées par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée de traitement supérieure à 48 semaines et les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sont inconnus. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 10 ans, ni chez les enfants pré-pubères, ni chez les filles avant l'apparition des premières règles.
Excipients
Ce produit contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate d'éthyle (E214) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216) et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées iniquement chez l’adulte.
Interactions pharmacodynamiques
Interactions avec des médicaments hypolipémiants pouvant provoquer des atteintes musculaires lorsqu'ils sont administrés seuls.
Le risque d'atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru en cas d'administration concomitante avec des fibrates. De plus, il existe une interaction pharmacocinétique avec le gemfibrozil entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.2 et 4.4). Lorsque la simvastatine et le fénofibrate sont administrés de façon concomitante, il n'y a aucune preuve que le risque d'atteinte musculaire excède la somme des risques propres à chaque médicament. Les données adéquates de pharmacovigilance et de pharmacocinétique ne sont pas disponibles pour les autres fibrates. En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).
Interactions pharmacocinétiques
Les recommandations de prescription en cas d'interaction avec d'autres médicaments sont résumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont données ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
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Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse |
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Médicaments |
Recommandations de prescription |
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Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de protéases du VIH Néfazodone Ciclosporine Danazol Gemfibrozil |
Contre-indication avec la simvastatine |
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Autres fibrates (excepté le fénofibrate) |
Ne pas dépasser une dose journalière de 10 mg de simvastatine |
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Amiodarone Amlodipine Vérapamil Diltazem
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Ne pas dépasser une dose journalière de 20 mg de simvastatine |
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Acide fusidique |
Surveiller étroitement les patients. Le traitement par simvastatine pourra être temporairement interrompu. |
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Jus de pamplemousse |
Éviter le jus de pamplemousse durant le traitement par la simvastatine. |
Effets d’autres médicaments sur la simvastatine
Interactions impliquant les inhibiteurs du CYP3A4
La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice de l'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. Ces inhibiteurs comprennent l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple, le nelfinavir), et la néfazodone. L’administration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de 10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actif bêta- hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition à la simvastatine acide.
L'administration concomitante avec l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par exemple, le nelfinavir), l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine et le néfazodone est contre-indiquée, ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L’association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 comme ciclosporine, vérapamil ou diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Fluconazole
De rares cas de rhabdomyolyse associés à l'administration concomitante de fluconazole et de simvastatine ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Ciclosporine
Le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de ciclosporine en particulier avec des doses élevées de simvastatine ;en conséquence, d’une part, l'utilisation avec la ciclosporine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4) et d’autre part, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant également de la ciclosporine. Bien que le mécanisme d'action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l'ASC des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. L'augmentation de l'ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, à l'inhibition du CYP3A4.
Danazol
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de danazol avec des doses élevées de simvastatine ; par conséquent, l'utilisation avec le danazol est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Gemfibrozil
Le gemfibrozil augmente l'ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois, peut-être en raison d'une inhibition de la voie de la glucuroconjugaison (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée.
Amiodarone
L'administration concomitante de doses élevées de simvastatine et d'amiodarone augmente le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans une étude clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg de simvastatine et de l'amiodarone. Par conséquent, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour chez les patients traités de façon concomitante par amiodarone et simvastatine.
Bloqueurs des canaux calciques
· Vérapamil
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de vérapamil et de 40 mg ou 80 mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinétique, l'administration concomitante de vérapamil a multiplié par 2,3 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, en partie, à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du vérapamil, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.
· Diltiazem
Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru lors de l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voir rubrique 4.4). Chez les patients prenant de la simvastatine 40 mg, le risque d'atteinte musculaire n'a pas été augmenté par l'administration concomitante de diltiazem (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante de diltiazem a multiplié par 2,7 l'exposition à la simvastatine acide ; ceci est sans doute dû en partie à l'inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitement comporte du diltiazem, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour.
· Amlodipine
Les patients traités de façon concomitante par amlodipine et simvastatine 80 mg présentent un risque accru de myopathie. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'amlodipine a multiplié par 1,6 l'exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez les patients traités par l'amlodipine et la simvastatine, la posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 20mg/jour.
Inhibiteurs modérés du CYP3A4
Les patients qui prennent d'autres médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4 en association avec la simvastatine, en particulier avec les doses élevées de simvastatine, ont un risque accru d'atteinte musculaire.
Niacine (acide nicotinique)
En cas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire ont été observés. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a légèrement augmenté l'ASC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi que de la Cmax de la simvastatine acide plasmatique.
Acide fusidique
Le risque d'atteinte musculaire peut être accru par l'administration concomitante d'acide fusidique et d'une statine dont la simvastatine. Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la simvastatine. Un arrêt temporaire du traitement peut être envisagé. Si cela s'avère nécessaire, les patients traités par acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (voir rubrique 4.4).
Jus de pamplemousse
Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitante d'importantes quantités de jus de pamplemousse (plus d'l litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l'exposition à la simvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l'exposition à la simvastatine acide. En cas de traitement par la simvastatine, la prise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.
Colchicine
Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés après l'administration concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patients présentant une insuffisance rénale. Une surveillance clinique étroite des patients qui prennent cette association est recommandée.
Rifampicine
La rifampicine étant un puissant inducteur du CYP3A4, les patients recevant une thérapie à long terme de rifampicine (par exemple, traitement de la tuberculose) peuvent présenter une perte d'efficacité de la simvastatine. Lors d’une étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains, l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques de simvastatine acide se réduisait de 93 % en cas d’administration concomitante de rifampicine.
Effets de la simvastatine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments.
La simvastatine n’a pas d’effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, il n’est pas présumé que la simvastatine modifie les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4.
Anticoagulants oraux
Dans deux études cliniques, l'une chez des volontaires sains et l'autre chez des patients hypercholestérolémiques, la simvastatine 20-40 mg/jour a potentialisé modérément l'effet des antivitamines K (coumarines) : le temps de prothrombine, exprimé en INR, est passé d'une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez les volontaires sains et de 2,6 à 3,4 chez les patients hypercholestérolémiques. De très rares cas d'élévations de l'INR ont été rapportés. Chez les patients prenant des antivitamines K, le temps de prothrombine doit être déterminé avant l'introduction de la simvastatine et assez fréquemment au début du traitement pour vérifier l'absence de modification significative. Une fois la stabilité du temps de prothrombine documentée, les contrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous antivitamines K. Si la posologie de simvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par la simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.
Simvastatine suspension orale est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective, exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l’incidence de base.
Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant de la simvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Simvastatine suspension orale ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte, qui envisage de l’être ou qui pense l’être. Le traitement par Simvastatine suspension buvable doit être suspendu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant Simvastatine solution orale ne doivent pas allaiter (voir rubrique 4.3).
Fécondité
Aux doses maximales tolérées, ni chez le rat, ni chez le lapin, la simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4 444 patients) (voir rubrique 5.1) . Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et la CK. Pour l’étude 4S, l’ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Dans ces études, si l’incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s’il y avait des événements analogues spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares ».
Dans l'étude HPS (voir rubrique 5.1) incluant 20 536 patients traités par 40 mg/jour de simvastatine (n=10 269) ou le placebo (n=10 267), les profils de sécurité ont été comparables entre les patients traités par simvastatine et ceux traités avec le placebo sur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d’arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients sous simvastatine comparé à 5,1 % des patients recevant le placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été <0,1 % chez les patients traités avec 40 mg de simvastatine. Une élévation des transaminases (>3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n=21) des patients traités par simvastatine comparée à 0,09 % (n=9) des patients recevant le placebo.
Les fréquences des effets indésirables ont été classées selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Rare : anémie
Affections psychiatriques :
Très rare : insomnie
Fréquence indéterminée : dépression
Affections du système nerveux :
Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique
Très rare : atteinte de la mémoire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Fréquence indéterminée : pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)
Affections gastro-intestinales :
Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Rare : hépatite/ictère
Très rare : insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : rash, prurit, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Rare : myopathie* (y compris myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), myalgie, crampes musculaires
* Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparues plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de simvastatine, par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement). (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Fréquence indéterminée : tendinopathie, parfois compliquée par une rupture.
Affections des organes de reproduction et du sein :
Fréquence indéterminée : dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Rare : asthénie
Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants: angio-œdème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.
Investigations :
Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, γ-glutamyl transpeptidase) (voir rubrique 4.4 Effets hépatiques), élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CK (voir rubrique 4.4).
Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :
· troubles du sommeil, incluant des cauchemars ;
· amnésie ;
· troubles sexuels ;
· diabète : La fréquence dépendra de la présence ou l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m2, augmentation des triglycérides, antécédents d'hypertension).
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude de 48 semaines réalisée chez des enfants et des adolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n=175), le profil de sécurité d'emploi et de tolérabilité du groupe traité par simvastatine a généralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sur la maturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement après un an de traitement sont insuffisantes. (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelles. Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage. Dans ce cas, les mesures symptomatiques et de soutien doivent être adoptées.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l'HMG-CoA réductase
Code ATC : C10A A01
Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissante activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy – 3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG-CoA en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol.
La simvastatine abaisse les concentrations du cholestérol-LDL qu’elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel la simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol-VLDL et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production et une augmentation du catabolisme du cholestérol-LDL. L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par simvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément le cholestérol-HDL et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/cholestérol-HDL et cholestérol-LDL/cholestérol-HDL.
Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante
Dans la Heart Protection Study (HPS), les effets du traitement avec simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. À l'inclusion, 6 793 patients (33 %) avaient un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l, 5 063 patients (25 %) avaient un taux compris entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8 680 patients (42 %) avaient un taux supérieur à 1,35 g/l.
Le traitement par simvastatine 40 mg par jour par rapport au placebo a réduit significativement le risque de mortalité toutes causes confondues (1 328 [12,9 %] simvastatine chez les patients traités par simvastatine 1 507 [14,7 %] chez les patients recevant le placebo, p=0,0003), en raison d'une réduction de 18% du taux de mortalité coronarienne (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %], p=0,0005 ; réduction du risque absolu de 1,2 %). La réduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquement significative. La simvastatine a également réduit le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès par coronaropathie) de 27 % (p<0,0001). La simvastatine a réduit de 30 % (p<0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages coronariens et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p=0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres procédures de revascularisation non coronariennes. La simvastatine a réduit de 25 % (p<0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p<0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, la simvastatine a réduit de 21 % (p=0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères des jambes. La réduction proportionnelle du taux d'événements a été similaire dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris les patients non coronariens, mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion.
Dans l’étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l’effet du traitement par simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4 444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités avec un régime, les traitements usuels, et soit la simvastatine 20-40 mg par jour (n=2 221) ou placebo (n=2 223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. La simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduite de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). La simvastatine a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs (décès par coronaropathie plus IDM silencieux non fatal vérifié lors de l'hospitalisation). De plus, la simvastatine a significativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes.
L’étude sur l’efficacité de réductions additionnelles du cholestérol et de l’homocystéine (SEARCH) a évalué les effets du traitement par simvastatine 80 mg versus 20 mg (suivi médian 6,7 ans) sur les évènements vasculaires majeurs (EVM, définis comme décès d'origine coronaire, IDM non-fatal, procédure de revascularisation coronaire, accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal, ou procédure de revascularisation périphérique) chez 12 064 patients avec antécédents d’IDM. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des EVM entre les 2 groupes ; simvastatine 20 mg (n=1 553 ; 25,7 %) versus simvastatine 80 mg (n=1477 ; 24,5 %) ; RR 0,94, IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de C-LDL entre les deux groupes de traitement au cours de l'étude était de 0,35±0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement sauf pour l'incidence des myopathies qui était d'environ 1,0 % pour les patients sous 80 mg de simvastatine comparé à 0,02 % pour les patients sous 20 mg. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie mixte
Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du C-LDL ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et les réductions moyennes du C-HDL ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %).
Études cliniques chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
Dans une étude contrôlée par placebo, en double aveugle, 175 patients (99 garçons au stade II et plus de Tanner et 76 filles mentruées depuis au moins un an) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont été randomisés pour la simvastatine ou le placebo pendant 24 semaines (étude de référence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basal de C-LDL compris entre 160 et 400 mg/dL et au moins un parent avec une concentration de C-LDL >189 mg/dL. La posologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les huit premières semaines, de 20 mg pendant les huit semaines suivantes, et de 40 mg par la suite. Lors d’une extension de 24 semaines, 144 patients ont été sélectionnés pour continuer la thérapie et ont reçu 40 mg de simvastatine ou le placebo.
La simvastatine a diminué significativement les concentrations plasmatiques de C-LDL, de TG et d'ApoB. Les résultats de l'extension à 48 semaines étaient comparables à ceux observés dans l'étude de référence. Après 24 semaines de traitement, le taux moyen de C-LDL était de 124,9 mg/dL (gamme : 64,0 -289,0 mg/dL) dans le groupe simvastatine 40 mg comparée à 207,8 mg/dL (gamme : 128,0 - 334,0 mg/dL) dans le groupe placebo.
Après 24 semaines de traitement par simvastatine (à posologies croissantes de 10, 20 et jusqu’à 40 mg par jour à 8 semaines d’intervalles), la simvastatine a diminué le taux moyen de C-LDL de 36,8 % (placebo : augmenté de 1,1 % par rapport à la valeur à l'inclusion), d'Apo-B de 32,4 % (placebo : 0,5 %), et le taux médian des TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) augmenté le taux moyen du C-HDL de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme de la simvastatine sur les évènements cardiovasculaires chez les enfants atteints d'HFHe ne sont pas connus.
La sécurité d'emploi et l’efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n’ont pas été étudiées chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L’efficacité à long terme de la thérapie par simvastatine lors de l’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L’hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; la vitesse d’hydrolyse dans le plasma humain est très lente.
Les propriétés pharmacocinétiques n’ont pas été évaluées chez l’adulte. Les données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents ne sont pas disponibles.
Absorption
Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d’aliments ne modifie pas l’absorption.
Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament après administrations répétées.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est >95 %.
Élimination
La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heures. En moyenne, 0,3 % seulement de la dose IV a été éliminé dans les urines sous forme d’inhibiteurs.
5.3. Données de sécurité préclinique
Parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate d’éthyle (E214), parahydroxybenzoate de propyle (E216), propylène-glycol (E1520), silicate d'aluminium et de magnésium, carmellose sodique (E466), émulsion de siméticone, acide citrique monohydraté (E330), hydrogénophosphate disodique anhydre (E339), laurylsulfate de sodium (E470a), acésulfame de potassium (E950), butylhydroxyanisole (BAH), arôme citron (contient de l'isopropanol), eau purifiée.
2 ans.
Après première ouverture du flacon : à conserver 1 mois maximum.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25° C
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 150 ml en verre ambré (type III) fermé par un bouchon sécurité-enfant [en polyéthylène haute densité (PEHD) et polyéthylène expansé (PEE)] et une bague d’inviolabilité, avec cuillère-mesure graduée à 1,25 ml, 2,5 ml et 5 ml. Boîte de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Yorkdale industrial park
Braithwaite street
Leeds
Ls11 9xe
Royaume - uni
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 275 641 7 8 : 150 ml en flacon avec cuillère-mesure.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.